Противоязвенное средство

(5 ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕвЕдомство сссР(57) Изобретение относ частности к фармаколо логии, Для лечения. язве лагается применение к средство 4-фенил, 2, хинолинов с общей фор ится к медицине, в ии и гастроэнтеронной болезни предк противоязвенное 3, 4-тетрагидроизомулой: логен,ппы; Хабл,обрет енно и ост и же ение представля е средство, примрой и хроническ лудка и двенадц депрессивной язвы, актическое средство ях, вызывающих обр ои леое при енной рстной е и как ех соие язЫ карств лечени болезн кишки профилстоянивы. няемйяз типе такж во в зован НХ(54) ПРОТИВОЯЗВЕННОЕ СРЕДСТВО Цель изобретения - создать противо- язвенное лекарственное средство с высокой активностью при лечении язвы желудка и двенадцатиперстной кишки и особенно депрессивной язвы. Новый препарат должен отличаться малой токсично- стью и слабо выраженным побочным влиянием при его длительном систематическом применении. На основе настоящего изобретения создано противоязвенное средство с активным компонентом 4-.фенил, 2, 3, 4-тетрагидроизохинолины с общей формулой 1; К где: 81 - водород или галоген; В 2 - г амина- или этоксикарбониламиногр - галоген или НООССН-СНСООН. 7 К где: Й 1 - водород или галоген; И 2 - галоген, амина- или этоксикарбониламиногруппы; Х - хлор или НООССН-СНСООН или их оптически активные изомеры,В результате тщательных фармакологических исследований на базе экспериментальных моделей язв, вызванных стрессом, Индометацином (Ьбоаеас 1 п) и . Резерпином (йезегр 1 п), язв по Шею было установлено; что соединения с.общей формулой 1 обладают поразительно высокой противо- язвенной активностью, которая особенно сильно выражается у следующих соединений: 2-метил-/-хлорфенил/-8-этоксикарбониламино, 2, 3, 4-тетрагидроизохинолина (1 а), 1836951его правовращающего изомера (1 б) и 2-метил-/4-хлорфенил/-8-амина, 2, 3, 4-тетрагидроизохинолина (1 г).Соединения с общей формулой 1 можноиспользовать для лечения острой, хронической и депрессивной язвы желудка и двенадцатиперстной кишки. Форма выпускалекарственного аппарата - в таблетках, капсулах, драже, содержащих активный компонент в смеси с обычными вспомогательнымифармацевтическими веществами,Готовые лекарственные формы созда, ются на базе применения уже известныхтехнологических методов,Противоязвенное средства с общейформулой 1, согласно изобретению, характеризуется намного сильнее выраженнымпротивоязвенным эффектом при леченииязвы по Шею и язвы, вызванной стрессом,Индометацином (1 пбове 1 ас 1 п) и Резерпином(Везегри), чем все известные до сих порблокаторы Н 2-рецепторов гистамина,Противоязвенный эффект, кроме того,проявляется при введении препарата в не-.значительных дозах, Соединения с общейформулой 1 малотоксичны, что обуславливает их минимальное побочное действие приприменении.Соединения 1 а и 2-метил-фенилэтоксикарбониламино, 2, 3, 4-тетрагидроизохинолин (1 д), (81= Н, 82 = МНОСОС 2 Н 5) ввиде рацематов представлены как антидепрессивные средства, Рацемический 2-метил-/4-хлорфенил/-8-амина, 2, 3,4-тетрагидроизохинолин (1 г), (81 = С 1, 82 ==МН 2) также обладает антидепрессивнымисвойствами. Это обсуждается . Оптическиактивные изомеры соединений 1 а, 1 г, 1 д,также как и рацемический 2-метил-фенил 8-хлор, 2, 3, 4-тетрагидроизохинолин (1 к),(81= Н, 82 - С 1), и его оптически активныеизомеры - новые, еще не перечисленные вдоступной литературе соединения. Соединения 1 а, 1 г, и 1 д были получены по описанному методу, причем ихфизико-химические характеристики соответствуют ойубликованным в литературе,Оптически активный /-/2-метил-/4 хлорфенил/-8-амина, 2, 3, 4-тетрагидроизохинолин (1 и) получают иэ рацемического1 г путем использования диспергирующегоагента /-/-/28, 38/-О,О-ди-/р-толуил/-винная кислота в растворе иэопропанрла, Выделенная двукратной перекристаллизациейизопропанола диастереомерная соль преобразуется. в свободную базу после обработки .в водном растворе аммиака,Праеовращающая 3 иастереомерная соль,содержащаяся в маточном растворе. послерасщепления выделяется в свободное состояние, из которого посредством обработки ненатуральной /+/-/25,35/-О,О-ди/р-толуил/- винной кислотой образуется чистый правовращающий изомер 1 к в виде свобод ной базы.Оптически активные этоксикарбониламино-производные(+) 1 б и(-) 1 в(81= СР, 82= = МНОСОС 2 Н 5) получают из оптически ак тивных (-)1 и и (+)1 к посредством обработки этилхлорформиатом при температуре кипения в бензольной среде. Аналогичным спо- . собом получают оптически активные /+/-2-метил-фен ил-это ксикарбонил а ми" но, 2, 3, 4-тетрагидроизохинолин (1 е) и его левовращающий изомер /-/(1 ж) посредством. обработки этилхлорформиатом оптически активн ых форм 2-метил-фенил-амина, 2, 3, 4-тетрагидроиэохинолина, полученных по 20 описанному методу.Рацемический 2-метил-фенил-хлор, 2. 3, 4-тетрагидроизохинолин (1 з) получают методом циклизации й-/2-хлорбензил/-1-фенил-метиламино-этанола концентрированной серной кислотой. Продукт выделяется в виде кислого малеата. Исходный алкоголь получен путем обработки 2-хлор-бензилметиламина бромистым фенацилом с последующей редукцией образованного кетона борогидратом натрия,СНЛНСНз СНК СРСОС 6 Н ссс%ссса СФ (с ссс 40Оптически активные формы 1 э получают посредством обоаботки рацемического 1 э /-/-/28. 38/-О,О-ди-/р-толуил/-винной кислотой в растворе .иэопропанола. В результате этого выделяется левовращающий изомер (-)1 л в виде соли хлористоводородной кислоты. Из маточного раствора путем обработки /+/-/25,35/-О,О-ди-/р-толуил/- винной кислотой получают (+) 1 м гидрохлорид, 1836951"5 40 45 50 55 Изобретение иллюстрируется следующими примерами:П р.и м е р 1, Определение противоязвенного эффекта соединений с формулой 1 на базе экспериментальной модели водноиммерсионной депрессивной язвы. Эксперименты проводились на 280 белых крысах (порода Вистар) весом от 150 до 200 г по модифицированному методу Та 1 ад (8). За восемнадцать часов до начала эксперимента животных оставляли беэ пищи, обеспечивая им свободный доступ к воде, Соединения с общей формулой 1 вводили орально, после чего крыс привязывали неподвижно спиной к подставке, изолированных друг от друга и погруженных в воду с постоянной температурой 17-18 С;. После пятичасового пребывания в таком состоянии животных убивали, удаляли желудки и подсчитывали микроскопическим методом деструктивные изменения.. Результаты фармакологических исследований соединений с общей формулой 1 на базе экспериментальной модели водно-иммерсионной депрессивной язвы представлены в табл,1.Табл.1 показывает, что наиболее высокой активностью обладает соединение 1 а,1 процента подавления язвенного индекса. Подобной активностью отличаются и его правовращающий изомер 1 б, и рацемический 1 г. Левоеращающий изомер 1 е в четыре раза менее активен (28,20 подавления язвенного индекса) по сравнению с /+/ 1 б. Замена хлорного атома водородным е фени- ловом заместителе в положении 4 приводит к понижению активности. Аналогичное сни.жение противояэвенного эффекта наблюдается и при введении хлорных атомов в положении 8 - соединение 1 з, Все соединения испытывали при введении в одинаковых дозах,Соединение 1 а является лучшим в группе, так как оно не только обладает самой высокой противоязвенной активностью, но и отличается своей малой токсичностью (табл.2).ЛД 5 о 1 а при оральном введенйи в мышей составляет 250 мг/кг.ЛДю 1 а при интраперитональном введении составляет 125 мг/кг.П р и м е р 2. Определение протиеоязвенного эффекта 1 а на базе экспериментальной модели водно-иммерсионной язвы, вызванной стрессом, у крыс. Метод испытания такой же, как в.примере 1,Результаты исследований представлены в табл,З,Результаты, представленные в табл.3, показывают, что соединение 1 а при оральном введении характеризуется высокой противоязвенной активностью даже в дозе 0,100 мг/кг, Язвенной индекс при этой дозе уменьшается(с 76,6 до 41,3 для контрольных животных), а процент подавления его составляет 46, Увеличение дозы ведет к закономерному повышению противоязвенной активности, причем максимальный процент подавления язвенного индекса наблюдается при достижении дозы 1 мг/кг. Сравнительные исследования 1 а и Ранитидина (ВапЩси) по тесту депрессивных язв показали, что 1 а обладает многократно более высоким противоязвенным эффектом, чем Ранитидин (ВапОби) (табл,4),При дозе 01 мг/кг 1 а процент подавления язвенного индекса составляет 46, пока при дозе Ранитидина (ВапЮйп) 0,5 мг/кг,т.е. в пять раэ более высокой дозе, этот процент достигает только 27, При введении 1 а и Ранитидина (Вапйби) в одинаковых дозах - 1 мг/кг, процент подавления для 1 асоставляет 85, а для Ранитидина (ВапИаи)- 39,27.Сопоставление результатов иэ табл. 3 и 4 показывает, что соединение 1 а обладает в 30 раэ более высокой активностью по сравнению с Ранитидином (ВапЮОи), так как максимальный процент подавления язвенного индекса для 1 а получается при введении в дозе 1 мг/кг, пока для Ранитидина(ВапЮби) необходима доза 30 мг/кг для достижения максимального процента подавлен ия.П р и м е р 3, Определение противоязвенного эффекта 1 а на базе экспериментальной модели язвы, порожденной Индаметацином (пбопзесаси), у крыс. Эксперимент проводили на 50 белых крысах(порода 8 истар) весом от 170 до 200 г, За восемнадцать часов до начала эксперимента животных. оставляли беэ пищи с доступом к воде, Индометацин (пбове 1 аси) вводили интраперитонально в дозе 35 мгlкг полчаса после орального введения соединения 1 з. Через 5 ч животных убивали, удаляли желудки и подсчитывали макроскопическим методом деструктивные изменения. Табл,5 показывает, что 1 а характеризуется высокой протиеоязвенной активностью, выявляемой еще при минимальной дозе 0,1 мг/кг. Язвенный индекс уменьшается (с 19,5 до 12,2 для контрольных животных); процент подавления составляет 37. Увеличение дозы приводит к закономерному нарастаний противоязвенного эффекта, причем этот эффект наиболее сильно выра 1836951жается при введении максимальной дозы 1мг/кг.П р и м е р ф 4.Определениепротивоязвенного эффекта 1 а на базеэкспериментальной модели язвы, вызванной Резерпином (Яеэегр 1 п),у крыс, Опыты производили на 180 белых крысах(порода Вистар) весом от 180 до 270 г. Животных оставляли без пищи в течение 48часов, обеспечивая им свободный доступ кводе, Язвы вызывали впрыскиванием 5 мгРезерпина (Яезегри), За полчаса до введе. ния Резерпина (Яеэегр 1 п) животные принимали различные дозы 1 а перорально, аконтрольные животные - воды, Через суткипосле введения Резерпина (Яезегр 1 п) животных убивали введением тиопентала, Деструктивные изменения желудковподсчитывали макроскопическим методом,Были осуществлены сравнительные исследования с Циметидином (С 1 ееОи) и Ранитидином (ЯапЮсНп) (табл.б),Табл,б показывает, что противоязвенный эффект 1 а по этому тесту многократнопревышает тот сравнительных препаратовЦиметидин (С 1 гпеОби) и Ренитидин(ЯепЮби), так как максимальный эффект 1 авыявляется при дозах 1,5 и 2. мг/кг, поканеобходимые дозы для достижения максимального эффекта Циметидина (С 1 веОО и) иРанитидина (ЯапЮбп) составляют соответственно 100 мг/кг и 30 мг/кг,П р и м е р 5, Определение противоязвенного эффекта 1 а на базе экспериментальной модели язвы по Шею.Эксперименты производили на белых крысах (порода Вистар) весом от 180 до 270 г.Животные в течение 48 часов не принималипищи, а только воды. Пять часов после лигатуры животныхубивали, удаляли желудки иподсчитывали макроскопическим методомдеструктивные изменения, 6 качестве сравнительных препаратов использовали Циметидин (С 1 йебйп) и Ранитидин (Яап 1 Ы 1 п)(табл,7).Результаты исследований показывают,что противоязвенный эффект 1 а в 30 до 100раз превышает эффект сравнительных препаратов Циметидин(С 1 ее 1 Ы 1 п) и Ранитидин(ЯапИЮп). так как максимальный эффект 1 авыявляется при дозе от 1 до 1,5 мг/кг, поканеобходимые для достижения максимального эффекта Циметидина (С 1 веОбп) и Ранитидина (ЯапЮ 1 п) дозы составляютсоответственно 100 мг/кг и 30 мг/кг.П р и м е р 6, Получение /-/-2-метил/4-хлорфенил /-8-амино, 2, 3, 4-тетрагидроизохинолина (1 и). Берут 2,00 г. 1 г и 3,13 г./-/-/2 Я, ЗЯ/-0,0-дь-/р-толуил/-винной .кислоты и растворяют их в растворе изопропанола 1000 мл. После выдержки в течение ночи при температуре 4-5 С выделяются кристаллы ди-/-р-толуил/-тартарата 1 г (17%) 0,90 г. с т.п. 189-190 С и = -53,43/с 5 0,2, хлороформа/. Вторую,перекристаллизацию производят в растворе изопропанола 240 мл, в результате чего получается тартарат 0,51 г. ст,п.193-194 С и /а /щд 110,24 (с = 0,17, метанола). Путем обработки получен ного таким образом тартарата аммиачнымраствором на воде и последующей экстракции хлороформом выделяется свободная база в виде масла, имеющая / а 1/ =-88,35 /с = 0,21, хлороформа/. (1 и).15 П р и м е р 7. Получение /+/-2-метил/4-хлорфенил/-8-амино, 2, 3, 4-тетрагидроизохинолина 1 к.Маточный раствор изопропанола после выделения кристаллов диастереомерной со 20 ли 1 и концентрируется, причем выделяется соль 0,75 г. с т.и. 186-188 С, которую отфильтровывают, а фильтр высушивают, причем получается 2.35 г. вещества. После обработки его аммиаком, экстракции хлороформом25 и сушки получается 0,39 г, неочищенной свободной базы 1 к в виде масла. Затем этосоединение обрабатывают грамм-моль-эквивалентом /+/-/25,35/-О,О-ди-/р-толуил/- винная кислота в растворе изопропанола,30 Полученный тартарат 1 к перекристаллизуется в изопропаноле 120 мл, при этом выделяется очищенный тартарат 0,66 г, с т.п,190-192 С и /а / д = +120,79 /с = 0,20,метанола/. Свободная баз /+/1 к получает 35 ся описанным в примере 6 способом и содержит / а/ д = +78,85/с = 0,21,хлороформа/,П р и м е р 8. Получение /+/-2-метилфенил-этоксикарбониламино, 2, 3, 4-тет 40 рагидроизохинолина (1 е).2,00 г. (0,0086 грамм-моль) свободнойбазы /+/-2-метил-фенил-амино2, 3,4-тетра гидроизохино и на с /ад"+70,75/с = 0,53, метанола/, полученной по45 описанному в (9) методу, растворяют в бензоле 18 мл и к нему добавляют раствор 1.25г. (0,0116 грамм-моль) этилхлорформиата в12 мл бензола, Реакционную смесь подвергают кипячению в течение 3 часов, послечего удаляют растворитель при пониженном давлении. Полученный осадок растворяют в воде 1 Я мл, алкализируют раствор 30%-ным едким натром на воде, затем его экстрагируют 3 раза в хлороформом 20 мл,Объединенные экстракты на хлороформе промывают водой до нейтральной реакции, после чего сушат сульфатом натрия. После удаления хлороформа в вакууме получается свободная база 1 е 2,54 г. (92%) с / а / д 1836951 10=+56,25 /с =. 0,56, метанола/, Соединение после его растворения горячим способом в ацетоне.6 мл. преобразуется в кислый малеат, к полученному раствору добавляют горячий раствор 0,95 г, (0.008 грамм-ммоль) малеиновой кислоты в ацетоне 3 мл, Затем разбавляют его ацетоном 40 мл, и преципитируют гексаном, в результате чего образуется кислый малеат 1 е 3,47 г. (99 о ) с т,п, 167-169 С и / а / д = +52,20 /с = 0,59, метанола/.Аналогичным способом получают: кислый малеат /-/-2- метил-фенил- этоксикарбониламино, 2, 3, 4-тетраги 2 дороизохинолина(1 ж) с т.п. 165-167 С и /а д= =-50,80, /с = 0,53, метанола/; кислый малеат /+/ -2-метил-/4-хлорфенил/-8-этоксикарбониламино, 2, 3, 4-тетрагидроизохинолина (1 б) с т.п. 145-147 С и /а /2 од = +41,50 /с = 0,53, метанола/, получаемый из исходного /+/ 1 к; кислый малеат /-/-2-метил/4- хлорфенил/-8-этоксикарбониламино. 2, 3, 4-тетрагидроизохинолина (1 в) с т.п. 145- 147 С и / а / д = -40,32, /с = 0,53, метанола/, получаемый из исходного /-/ 1 и.П р и м е р 9. Получение М2-хлорбензил/-й-метил-аминоацетофенона. К раствору 15,84 г, (0,102 грамм-моль) 2-хлорбензилметиламина в этаноле 320 мл. добавляют альфа-бромацетофенон 20,26 г. (0,102 грамм-моль) и кислый углекислый натрий 8.55 г. ( 0,102 грамм-моль), Реакционную смесь перемешивают и подвергают кипячению в течение восьми часов. Этанол подвергают вакуумной перегонке, а остаток растворяют в хлороформе, после чего полученный раствор промывают несколько раз водой, Экстракт хлороформа сушат сульфатом натрия и после вакуумной перегонки растворителя получают сырой продукт 26,30 г. (95 ), его очищают посредством преобразования в соль хлористоводородной кислоты с т.п. 134-138 С,Теоретический расчет: С 61,94; Н 5,52; й 4,52; С 16 Н 17 О 2 ИО опытно получено, о : С 61,47: Н 5,29, и 4,69. ИК. (хлороформ) у СО: 1660 смП р и м е р 10, Получение И-/2- хлорбенэил /-1-фен ил-метил-аминоэтанола.К раствору 26,30 г, (0,96 грамм-моль) полученного по примеру 9 кетона в абсолютном метаноле 530 мл. добавляют порциями после охлаждений под льдом борогидрат натрия 14,54 г. (0,38 грамм-моль). Реакционную смесь подвергают кипячению в течение 6 часов, Полученный раствор подкисляют 10%-ной соляной кислотой, затем алкализируют аммиаком, разбавляют два раза водой, после чего раствор экстрагируют хлороформом, Объединенные экстракты на хлороформе поомывают водой до нейтральной реакции; сушат сульфатом натрия, затем растворитель удаляют в вакууме. Таким образом иолучается сырой аминоалкоголь 25,60 г. (97 ь). который затем преобразуется в кислый малеат путем обработки малеиновой кислотой, Из полученного мелеата посредством обработки аммиачным раствором на воде выделяется свободная база с т.п. 102-104 С.Теоретический расчет,.",ь: С 61,30: Н 5,66; й 3,57; С 9.,05; СмНвСИО; опытно получено, %: С 61,30; Н 5,97; й 3,72; О 9,56; ИК (хлороформ) у ОН: 3660 см 2 г, полученной соли, диспергированной в воде, алкализируют аммиачным раствором на воде, Выделившееся при этом масло1836951 12 экстрагируют хлороформом, промывают водой и сушат сульфатом натрия. После полного удаления хлороформа в вакууме . получается свободная база 1 л 0,57 г, (73) с / а /д" -76,47 /с "0,52, хлороФорма). Эта 5 база после обработки эфиром, насыщенным хлористым водородом, преобразуется в .соль хлористоводоуодной кислоты с т,п.210-215 С и /а / д -28,46 /с = 0,51, воды/. 10П р и м е р 13. Получение /+/-2- метил-фенил-хлор, 2, 3, 4-тетрагидроизохинолина (1 м). Маточный (основной) раствор иэопропанола после первой перекристаллизации /-/ 1 л испаряют досуха. Получается 15 тартарат 6,67 г., из которого путем обработки аммиаком и экстракции хлороформом образуетря свободная база 1 м 2,60 г. (99) с /а д+34,36, /с 0,55, хлороформа). Ее обрабатывают /+/-/25,35/-0,0- 20 ди/р-толуил/-винной кислотой 332 г. на изопропаноле, ГЬсле трехкратной перекристаллизации полученной сырой диастереомерной соли в изопропаноле получается 3,20 г, (49 с тлт. 113-114 С и / а /од = 25 =+99,05, /с = 0,53, метанола/, Из 2 г, соли выделяется уже описанным в примере 12 способом 0,57 г, (74 свободной базы 1 м с /а /д -+63,58. /с = 0.53, хлороформа).Ее обрабатывают эфиром, насыщенным хлористым водородом, в результате чего образуется соль хлористоводородной кислоты 1 м с т.п. 210-215 С и / а / д -+27,89 /с - 0,55, воды/.Формула изобретения.Применение 4-фенил, 2, 3, 4-тетрагидроизохинолинов общей формулы где В- водород или галоген;82- галоген, амино- или этоксикарбониламиногруппы;Х - галоген или НООССН " СНСООН, в качестве противоязвенного средства. Таблица 1 Влияние 4-фенил-тетрагидроизохинолинов с общей формулой 1 на экспериментальную модель водно-иммерсионной депрессивной язвы при пероральном введении14 1836951 13 Таблица 2 Высокая токсичность соедийений с общей формулой 1 при подкожном введении в мышей.Табл ицаЗ Влияние 1 а на экспериментальную модель водно-иммерсионной язвы, вызванной стрессом, при оральном введении,4 аблица 4 Вли Та а на экспериментальную модель вызванной Индометацином 0 пбоеесаси) язв и ри пероральном введении. лияни анитидина (Вап 1 би) на экспериментальную моде вызванной.стрессом, у крыс при пероральн водно-иммерсионнои язвы,введении,1836951 16 ТаблицаВ Сравнительные исследования 1 а, Циметидина (Сеебди) и Ранитидина (йапЮбЬ) на базе экспериментальной модели язвы, вызванной Резерпином (йеэегрп).Составитель В.Ляли Техред М.Моргента Редактор С.Кулаков оррект ол каз 2849 Тираж ГЬдписное ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж, Раушская наб 4/5 Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужго Гагарина, 10 Та бл и ца 7.Сравнительные исследования 1 а, Циметидина (СтеббЬ) и Ранитидина (Яап 1 бп) на базе экспериментальной модели язвы по Шею.