Способ получения замещенных нитротриптаминов или их гидрохлоридов

ОП ИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ Сфез СоветсиикСоцивлистмчесникресдубдиивф делам забретеиий и фткрытий(72) Авторы изобретен й Л,Х.Виногр Н.Н,Сув Всесоюзн ена Трудового Красного Знаокий химико-фармацевтическиим. С.Орджоникидзе 71) Заявите сследовательс 5 Й 1 СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ НИТРОТРИПТАМИНОВ ИЛИ ИХ ГИДРОХЛОРИДОВН 2 - СН 2 ИН 1Изобретение относится к новому способу получения новых замещен.- ных триптаминов, которые могут най. ти применение как потенциальные био.1 логически активные вещества.Известны различные замещенные триптаминов, например 5-нитротриптамин, который является аналогом новых замещенных.Получение 5-нитротриптамина ведут диазотированием 4-нитроанилина с последующей обработкой этиловым эфиром Ы;ацетил-)-фталимидовалериановой кислоты при рН 5 и 3-5 оС. Далее полученный продукт циклизуется в сре де полифосфорной кислоты при 70- 120 оС и затем омыляется едким натром в водноспиртовой среде, охлаждается и подкисляется соляной кислотой. Полученную кислоту в присутствии 10 ее медной соли кипятят в диметилформамиде. После выливания на лед и дефталилирования под действием гидраэингидрата в метанольвом творе пр и кипячений полу чают цеой продукт формулы; Однако выход целевого продуктане превышает 33, а жесткие условияциклизации (70-120 С и полифосфорная кислота) и разрушение продуктапри декарбоксилировании и омылении сложно-эфирной группы, приводящее к разрушению фталимидного цикла,в значительной мере осложняют проведение процесса, .Цель изобретения - получение ноговых замещенных нитротриптаминов новым способом, обеспечивающим болеепростые условия.Поставленная цель достигаетсяновым способом получения новых эа,83,3 992513 мещенных нитротриптаминов общей формулы 1ф где В" - водород, нитрогруппа;К 2 " водород, хлор, нитрометоксигруппа;К - нитро"ипи метоксигрупп5или их гидрохлоридов взаимодейс ем соответствующего нитрофенипг зина с альдегйдом или ацеталем щей формулы 11,О где А " группа формулы 25тощ -бННз),в присутствии минеральной кислоты всреде низшего спирта при кипенииреакционной смеси с последующей циклизацией полученного гидразона вприсутствии смеси сульфосалициловой и уксуской кислот, взятых в мольном соотношении, равном 10,142-14,2):(52-525 ): 1, при кипячении с дальнейшей обработкой полученного замещенйого нитро-Й-фталилтриптамина гидразингидратом в среде низшего спирта при кипячении и выделением целевого продукта в виде основания илипревращение его в соответствующийгидрохлорид,юОснования представляют собой желтовато"зеленоватые кристаллы, нерастворимые в воде, растворимые в хлороформе, диметилформамиде, при нагревании в уксусной кислоте,Соли оснований - гидрохлориды,представляют собой желтовато-коричневые кристаллы, легко растворимыев воде, горячем спирте, горячей уксусной кислоте,4Промежуточно образующиеся эамещенные нитрофенилгидраэоны р- фталимидомасляного альдегида также являют ся новыми соединениями. Они представляют собой коричневые или красные кристаллы, легко растворимые в хлороформе или ацетоне.В сравнении с известным предлага" емый способ проводят в три стадии против пяти, проведение, циклизации осуществляют в других по сравнениюс аналогичными циклизациями условиях. Так, проведение процесса только в среде уксусной кислоты при кипячении согласно известному способуне приводит даже к следам целевого циклизованного продукта. Проведениепроцесса в присутствии сульфосалициловой кислоты также не обеспечивает протекание циклизации.Проведение циклизации при предолагаемом соотношении кислот и гидразона обеспечивает гомогенность среды,постоянство температуры, благодарячему достигается удовлетворительноекачество и высокий выход производного -фталимидотриптамина.П р и ы е р 1. а. Смесь 36,7 г(0,2 моль) 2-метокси-нитрофенилгилразина и 44,4 г (0,205 моль) фталимидомасляного альдегида в среде 300 мл абсолютного спирта, 50 млбензола и 23 мл 80-ной фосфорнойкислоты кипятят 3 ч, затем оставляют при 15-20 С на 48 ч, Полученныйосадок отфильтровывают и промываютспиртом.Получают 62,6 г (821) 2-метокси-нитрофенипгидраэона у-фталимидомасляного альдегида в виде оранжевых кристаллов с т,пл. 144-145 оСНайдено, Ф: С Я 291 Н 4М 14,60,СЩ 405Вычислено,Ф: С 59,67; Н 4,741й 14,65.В аналогичных условиях получаютдругие замещенные нитрофенилгидразоны у-фталимидомасляного альдегида, Физико- химические константыкоторых представлены в таблице.-лавИ 1 Ч 4 Ч Ч1 Ы Щ Х й Е 1 3 0 ЪСО лл лЧ 1 л10 2513 26 2 30 3 9 99б. В кипящий раствор 38,2 г сульфосалициповой кислоты. в 382 мл уксусной кислоты вносят при размешиваниипорциями за 1 Омин 38,2 г (0,1 моль) 2-метокси-нитрофенилгидраэона -фталимидомасляного альдегида, смесь кипятят 10 мин и затем оставляют при 15-20 С на 12 ч,оВыпавший осадок отфильтровывают промывают уксусной кислотой и водой,Получают 26,9 г 4-нитро-метокси-М-фталиптриптамина в виде желтовато-зеленоватых кристаллов, Из маточника после упаривания выделяют еще 3,9 г продукта. Общий выход составляет 29,9 г (82) т,пл. 237- Найдено, 4: С 62,16 ф, Н 4,06 М 1 р 32СЧНБМЗОБВычислено, 4: С 62, 46 ф, Н 4, 1 3; М 1 50.Аналогично получают другие соответствующие замещенные М-фталилтриптамины, физико-химические константы которых представлены в таблице.в. Суспензию 6 г (0,0165 моль) 4-нитро-метокси-М-фталилтриптамина и 2,68 г (0,0535 моль) гидразингидрата в 200 мл абсолютного спирта кипятят с обратным холодильником при перемешивании 2 ч, отгоняют спирт, добавляют 3 г соды и 40 мл воды, нагревают 1 ч при 70-80 С, ото гоняют в вакууме 20 мл воды, охлаждают до 5-10 оС, осадок отфильтровывают и промывают (3 раза по 10 мл) ледяной водой и высушивают. В аналогичных условиях получают другие замещенные триптамина, фиэико химические константы которых приведены в табли цП р и м е р 2, 0,382 г (О;1 ммоль)2-мет окси-нитрофенилгидразона фталимидомасляного альдегида, 0,038 г(0,142 ммоль) сульфосалициловой ки-.слоты(804-ной) и 3 мл (3,15 г, ф 52 ммоль) уксусной кислоты кипятят30 мин и далее обрабатывают, какпоказано в примере 1 б, с получением0,09 г (25,3) 4-нитро-метокси-М-фталилтриптамина. Если кипячениеведут 2 ч, то получают 0,28 г (7816)целевого продукта с т.пл. 237-239 С. П р и м е р 3. 0 38 г (О 1 ммоль), 2-метокси-нитрофенилгидразона э- Фталимидомасляного альдегида, 3,8 г (14,2 ммоль) сульфосалициловой ки" сложны и 30 мл (31,5 г, 525 ммоль) уксусной кислоты кипятят 30 мин, затем упаривают в вакууме до не-: большого объема (5 мл), разбавляют водой (.1 О мл), осадок отфильтровывают, промывают водой до нейтральной реакции и получают 0,286 г (80,М) 4-нитро-метокси-М-Фталилтриптамина с т.пл. 237-239 С.П р и м е р 4 (сравнительный)0,38 г:(0,1 ммоль) 2-метокси-нитрофенилгидраэона у-фталимидомасляного альдегида и 3 мл уксусной кислоты кипятят 2 ч,после чего разбавляют водой, экстрагируют хлороформом и вы. деляют исходный продукт, не содержащий даже следов (по ТСХ) 4-нитро- -7-метокси-М-фталитриптамина.Получают 3,8 г 4-нитро-метокситриптамина в виде желтых кристаллов с т.пл. 174-176 С.оЭтот продукт, растворенныи в уксусной кислоте, превращают в гидрохлорид обработкой спиртовым раствором хлористого водорода до рН 4. Далее реакционную смесь охлаждают до 10-12 С и через 2 ч-осадок отфильтровывают, промывают уксусной кислотой и высушивают едким кали.ЯПолучают 3,72 г (83) гидрохлори-. ла 4-нитро-метокситриптамина в виде светло-серых кристаллов с т.раэл, 250 С,Найдено, Ф,: С 48,39 Н 503М 15,36; С 1 12,911 З 3 3Вычйслено, 3: С 48,621 Н 5,19; М 15 46; С 1 13,05 П р и м е р 5 (сравнительный).Аналогично примеру 4 ведут процесс с использованием 0,382 г (1,42 ммоль) сульфосалициповой кислоты в 4 мл спирта, после кипячении разбавляют водой (20 мл),выделившийся осадок промывают водой и спиртом до нейтральной реакции, высушивают, Получают 0,365 г исходного 2-метокси-нитрофенилгидраэона -Фталимидомасляного альдегида, не содержащего по данным ТСХ следов циклизованного продукта. Таким образом, только определенное соотношение сульфосалициловой и уксусной кислот по отношению к исходному гидраэону обеспечивает его циклизацию.НгбН 22%Нг и и а ву 1 аат ацеСост ав ител ь Г. Анд ион Редактор Т.Портная Техред Л.Пекарь Корректор Г.ОгаЗак 363/28 Тираж 116 ВНИИПИ Государственного по делам изобретений 113035, Москва, Ж, РсноеР филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная,формула изобретенияСпособ пюлучения замещенных таминов общей формулы 13 где к " - водород, нитрогруппаВ 2 - водород, хлор, нитрометоксигруппа;К - нитро- или метоксигру или их гидрохлоридов, о т л и ю щ и й с я тем, что соответс ющий нитрофенилгидразин подвер взаимодействию с альдегидом ил талем общей формулы О 99251 312- бнтрип где А - группа формулы в присутствии минеральной кислоты в среде низшего спирта при кипении реакционной смеси с последующей циклизацией полученного гидразона э присутствии смеси сульфосалициповой и уксусной кислот, взятых в мольном соотношении, равном (0,142 -1 ч,2): .(52"525):1, при кипячении с дальней-. шей обработкой полученного замещенного нитро-М-фталитриптамина гидра-зингидратом в среде низшего спирта " при кипячении и выделением целевогопродукта в виде основания или превращением его в соответствующий гидрохлорид.