453844

45 З 844 ОП ИСАН ИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ Союз Советских Социалистических Республик(61) Зависимый от патента 151) М. Кл. С 07 с 1 63/(33) Великобритания Государственный комите Совета Министров ССС па делам изобретенийи открытий убликовано 15.12.74. Бюллетень46ата опубликования описания 24.06.7 172) Авторы изобретсни Ино арсель Дескатранцымп и Норбепу ия)иная фирмаабазанцня) 1 ност Заявитель 54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ВЕНЗО-Щ-ТИО относится к способу получения ных бензо-тиофена или их ш,их биологической активно. е чего они могут найти прнвте. цевтической промышленности, 5 соб получения производных на, например 2-этил-пни - тиофена, взаимодействием -тиофена и анизоилхлорида в орного олова в растворе ди ледующим разложением полуксного соединения соляной кисо-, ди-и- а, пиррооазепино. в том,ей форОН аемому способу были ионе описанные производа, обладающие высокой остью.кения соответствуют обедлаг ранее иофе актив соеди где й,Х,Х,де соли щело О модействию лы 111меют указанные значения, в ного металла подвергают в дибромалканом общей фо иаи(ф,1 со н-(сн,),1 Вг - С 1, - (СН 2 л оде 1 с - водород или алкил с пр ветвленной цепью, содержащей 1дных атомов,ои Ил 4 угл Изобретение новых производ солей, обладаю стью, вследстви нение в фарма Известен спо бензо- р -тиофе зоил - бензо - р 2-этилбензо-Р присутствии хл хлорэтана с пос ченного компле лотой. Однако по пр лучены новые,ные бензо-р-т биологической Полученные тцей формуле 1К, - водород или метил,Х и Х, - хлор, бром или йод, Атп - диметнламнно., диэтилами пропиламино-, ди-н-бутиламиногруп лидино-, пиперидино- или пергид группа ии -- целое число 1 - 5.Предлагаемый способ заключает что производное бензо-тиофена о мулы 11 где К, и и имеют указанные значения, и образующийся при этом замещенный бромалко ксибензоилбензо-р-тиофен общей формулы 170 СН (,СН 2) и ВХ Б подвергают взаимодействию с амином, выбранным из следующей группы: диметиламин, диэтиламин, ди-н-пропиламин, ди-н-бутиламин, пирролидин, пиперидин или пергидроазепин.П р и м е р 1. 2-этил-З-(3,5-дибром-у-ди-нпропиламипопропоксибензоил) бензо-р-тиофегидрохлорид.а. Получение 2-этил-анизоилбензо- р -тиофена,В однолитровой колбе, снабженной механической мешалкой и капельной воронкой, растворяют 53,6 г (0,33 моля) 2-этилбензо- и - тиофена и 59 г (0,346 моля) анизоплхлорида в 200 мл дихлорэтана. После охлаждения раствора до 5 С с помощью ледяной бани в него вводят при перемешивании из капельной воронки 86 г (0,33 моля) хлорного олова, причем температуру реакционной смеси поддерживают 5 - 10 С. Затем охлаждающую башо убирают и при комнатной температуре реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч. Полученный комплекс разлагают с помощью 250 мл 5 н, соляной кислоты. Органический слой отделяют, промывают водным раствором каустической соды и затем водой до нейтральной реакции. Далее органическую фракцию подвергают сушке и растворитель упаривают в вакууме. В результате получают 80 г 2-этил-анизоил-бензо-р-тиофена с т. пл. 71 С после перекристаллизации из петролейного эфира при 100 - 120 С. Выход продукта 81%.По этой же методике получают из соответствующих исходных веществ следующие продукты: Т. пл С Соединение 3-анизоил - бензо - р -тиофен 2-метил - 3 - анизоилбензор -тиофен 2-н - пропил-анизоилбензо- р-тиофен 2-изопропил - 3 - анизоилбензо- Р -тиофен 2-и-бутил-анизоилбензор -тиофен122 225 - 230/0,2 м мрт. ст.89 Легкоплавкое ма.сло, перекристаллизация не удается,б. Получение 2-этил- (4-оксибензоил) -бензо- р -тиофена.В однолитровую колбу, снабженную обратным холодильником, механической мешалкой и термометром, загружают 80 г (0,27 моля) 2-этил-анизоилбензо-р-тиофена и 400 г гидрохлорида пиридина. Полученную смесь нагревают до расплавления и расплав нагрева 95 81 в. Получение 2-этил - 3- (3,5-дибром-оксибензоил) -бензо- -тиофена.71,7 г (0,254 моля) 2-этил- (4-оксибензоил)- бензо-Р-тиофена и 72 г тригидратированного ацетата натрия прибавляют к 200 мл метанола и полученную смесь нагревают до полного растворения, Полученный раствор охлаждают до комнатной температуры и к нему при перемешивании прибавляют по каплям раствор 84 г (0,525 моля) брома в 34 мл уксусной кислоты. Перемешивание реакционной смеси продолжают в течение 90 мин, после чего к ней прибавляют 150 мл воды. Выпавшее в осадок бромированное производное отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром до полно го растворения и полученный раствор промывают в делительной воронке водой. После упаривания растворителя получают 88,4 г 2-этил-(3,5- дибром-оксибензоил) - бензо - -тпофена, который после перекристаллизации из изопропанола имеет т, пл. 142 С. Выход продукта 78,8%,По описанной методике при использовании соответствующих исходных продуктов, были получены следующие соединения. 30 35 40 45 50 Т. пл.,С Соединение3-(3,5-дибром-оксибензоил)- бен. зо- р -тиофен2.метил -3 - (3,5 - дибром.оксибензоил) -бензо- Я -тиофен 1812-н-пропил-(3,5-дибром - 4 - оксибензоил)-бензо-Я.тиофен 1042-изопропил-З-(3,5-дибром - 4- оксибензоил)- бензо- Р -тиофен 1712-н-бутил-(3,5-дибром.оксибензоил)-бензо-и -тиофен 1132-этил - 3 в (3,5-дийодо-оксибензоил) -бензо- Р -тиофен 210 55 б 0 б 5 132 5 10 15 20 25ют до 220 С в течение 1 час, а затем вь 1 ли. вают на слабоподкисленный лед. Органиче. скую фракцию экстрагируют диэтиловым эфиром, эфирный раствор промывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия и затем упаривают досуха в вакууме, В остатке после упаривания получают 71,7 г 2-этил-(4- оксибензоил)-бензо-Р-тиофена в виде вязкого масла, которое медленно кристаллизуется при стоянии. Т. пл. кристаллического продукта 110 С Выход 94 О/По описанной методике с использованием соответствующих исходных веществ, получают следующие соединения.Соединение Т. пл., С 3- (4 - оксибензоил) -бензоР -тиофен2-метил- (4-оксибензоил) - 166бензо- р-тиофен2-и-пропил - 3 -(4-оксибен- (масло, не крпзоил) - бензо -И )-тио- сталлизуется) фен2-н-бутил - 3- (4-оксибензоил) -бензо-Щ-тиофен186 173 105 149 132 163 152 123 152 120 149 171 158 120 185 167 166 129 132 Т. плС 179 149 172 177 133 2-метил-З-(3,5 - дийодо - 4 - оксибензоил) -бензо- р-тиофен2-н-пропил-(3,5-дийодо - 4 - оксибензоил)-бензо-Р-тиофен2-н-бутил- (3,5-дийодо-оксибензоил)-бензо-р-тиофен2-изопропил - 3 -(3,5-дийодо-оксцбензоил)-бецзо-р-тиофец 1482-этил - 3 - (3,5-дихлор-оксибензоил) -бензо- р -тиофец 130г, Получецие 2-этил-З-(3,5-дибром-у-ди-нпропил-аминопропоксибензоил)-бензо-р-тиофен гцдрохлорида.В колбу емкостью 0,5 г, снабженную обратным холодильником и механической мешалкой, загружают 8,8 г (0,02 моля) 2-этил-(3,5- дибром-оксибензоил) -бензо - р 1 - тиофена и 4,2 г (0,03 моля) безводного карбоната калия, псслс чего туда добавляют 50 мл диметилформамида. После нагревания смеси в течение 1 ч ца водяной бане к ней при перемешцвании добавляют 101 г (0,5 моля) 1,3-дибромпропана. Реакционную смесь нагревают в течение 90 мин на водяной бане и упарцвают досуха в вакууме, Остаток после упаривания растворяют в диэтиловом эфире, эфирный раствоо промывают в делительной воронке водой, затем сушат цад безводным карбонатом калия и упаривают в вакууме досуха. После удаления растворителя получают 11,2 г 2-этил- 3,5- дибром-(3-бромпропокси) - бензоил - бензор-тиофена в виде очень вязкого масла, Это масло растворяют в 50 мл бензола и к полу- ценному раствору прибавляют 5,06 г (0.05 моля) ди-н-пропиламцца и 5 мл диметилформамида.Полученную таким образом смесь нагревают до кипения и кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч, после чего охлаждают до комнатной температуры, промывают водой, сушат и упаривают в вакууме досуха.В остатке после удаления растворителей получают вещество, которое растворяют в серном эфире, и к полученному эфирному раствору прибавляют раствор сухого хлористого водопода в лиэтиловом эфире. При этом выпадает осадок гидрохлорида, который отфильтровывают, промывают эфиром и после высушцвация до постоянного веса получают 3,9 г 2-этил- (3,5-дибром-у-ди-н-пропиламинопропоксибензоил) -бензо- р -тиофен гидрохлорида в виде кристаллического вешества с т; пл. 152 С, Выход продукта 39%, При использовании соответствующих исходных продуктов по описанной методике были синтезцрованы следующие соединения. Соединение3-(3,5-дибром-у-ди-н - пропиламинопропоксибензоил)- бензо - р - тиофен гидрохлорид2-метил-З-(3,5-дибром-у-диметиламинопропоксибензоил) - бензо - р - тиофен гидрохлорид2-метил-З-(З,Г - дцбром-у-пиперидинопропоксибензоил)-бензо-И -тцофен гидрохлорид2-метил-З-(3,5-дибром-у-дц-н-пропиламинопропоксибензоцл) - бензо - И-тиофен гидрохлорид2-этил-З-(3,5-дибром - 4 - у - диэтцламинопропоксибензоил) - бецзо - Р- тцофец гидрохлорид2-этил-З-(3,5 - дибром-7-пирролидцнопропоксибецзоил) - бензо - р- тиофен оксалат2-этцл-З-(3,5-дибром - 4 - у-пццерцдцнопропоксибензоил) - бензо - р - тцофен гидрохлорид2-этил-(3,5 - дибром - 4 - у - пергидроазепинопропоксибензоил) - бецзо-Р-тиофен гидрохлорцд2-н-пропил - 3 - (-3,5 - дибром-;- дцэтила миноцропоксибензоил) - бензо- р -тиофец оксалат2-и-пропил - 3 - (3,5-дцбром-у-дни-проциламинопропоксибензоил)-бецзо- р -тиофен оксалат2-этцл- (3,5-дибром-у-дц - н - бутилампцопропоксцбензоил) - бензор 1-тиофен гцдрохлорид2-н-бутил- (3,5-дцбром - 4 - у - дцэтиламнопропоксцбензоил) - бензор-тиофен оксалат2-этил-З-(3,5 - дибром - 4- р - ди-нпропиламиноэтоксибензоил) - бензор 1-тиофен гцдрохлорцд2-этил- (3,5-дибром-- диэтиламиноэтоксибензоил) - бецзо- р -тиофен оксалат2-н-пропил -3 - (3,5-дибром-р-диэтиламиноэтоксибензоил) - бензо-Р - тиофен оксалат2-этил- (3,5 - дцбром - 4 - р-диметиламиноэтоксибензоил) - бензо-И- тцофен оксалат2-н-бутил- (3,5- дибром-р-дц-нпропцламцноэтоксцбензоил) - бснзор 1-тиофен оксалат2-цзопропил - 3 - (3,5-дибром - 4-рдцэтцламцноэтоксцбецзоил) - бецзор 1-тиофец оксалат2-этил - 3 - (3,5-дибром-р-дц-нпропцламцнометпленоксцбецзоил)- бензо-р-тиофен оксалат2-этил - 3-(3,5 - дибром-у-диметиламинопропоксцбецзопл) -бензор 1-тиофен гцдрохлорцд2-н-пропил-З-(3,5-дибром-у-дцметцламцнопропоксибецзоцл)-бецзор 1-тцофец оксалат2-и-бутцл-(3,5- дцбром - 4-у-диметнламццопропоксцбензоцл) - б е н з ор 1-тцофен оксалат2-изопропцл - 3 -(3,5-дибром-у-дцметиламинопропоксцбензоил) - бецзо- Я -тиофен оксалат кислый2-н-бутил - 3 - (3,5-дибром-у-ди-нпропиламинопропоксибензопл) - бен;о-Р-тцофец гцдрохлорид 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65143 147 112 122 133 18010 147 198 122 178 15 181 76 180 139 2-изопропил-(3,5-дибром - 4-у-диэтиламинопропоксибензоил) - бензо- Р-тиофен оксалат2-изопропил-(3,5-дибром- у-ди-ипропиламинопропоксибензоил) - бензо- р -тиофен оксалат2-метил- (3,5-дийодо-у-дн-и-пропиламинопропоксибензоил) - бензо- Я -тиофен гидрохлорид2-этил-(3,5-дийодо - 4-у-ди-и-пропиламинопропоксибензоил) - бензор-тиофен гидрохлорид2-этил-З-(3,5-дийододиэтиламннопропоксибензоил) - бепзо-р-тиофен гидрохлорид2-этил-З-(3,5-дийодо-у-пиперидинопропоксибензоил) - бензо-Я -тиофен гидрохлорид2-и - пропил - 3 - (3,5-дийодо-,-диэтиламинопропоксибензоил) - бензо- Р-тиофен оксалат2-н-пропил-З-(3,5-дийодо-т-ди-нпропиламинопропоксибспзоил) - бензо-(ф-тиофен оксалят2-изопропил- (3,5-дийоцо-; - диэтиламинопропокгибензопл) - бензо- Р -тиофен оксялят2-и-бутил - 3 - (3,5 - дийодо - 4-у-диэтиламинопропоксибензоил) - бензор -тиофен оксалат2-и-бутил- (3,5 - дийодо - 4-у-ди-ипропиламинопропоксибензопл) - бензор-тиофен оксалат2-изопропил-З-(3,5-дийодо - 4-у-дии - пропиламинопропоксибен 3 о и л)- бензо- Р -тиофен гидрохлорид2-этил- (3,5-дийодо - 4 - у-диметиламинопропоксибензоил) - бензо-р- тиофен гидрохлорид2-и-пропил - 3- (3,5-дийодо-у-диметиламинопропоксибензоил) - бензо- Р -тиофен оксалат2-изопропил - 3 -(3,5-дийодо-у-диметиламинопропоксибензоил) - бензо- Р-тиофен оксалат2-этил-З-(3,5-дийодо - 4 - р - диэтиламиноэтоксибензоил) - бензо - р- тиофен оксалат2-и-пропил - 3 - (3,5-дийодо-р-диэтиламиноэтоксибензоил)- бензо-р- тиофен оксалат2-н-бутил-З-(3,5-дийодо+диэтиламиноэтоксибензоил) - бензо - р- тиофен гидрохлорид2-изопропил - 3 -(3,5-дийодо+ли. этиламиноэтоксибензоил)- бензо-Р- тиофен оксалат2-этил-З-(3,5-дихлоро-7-ди-н-пропиламинопропоксибензоил) - бензо- Р-тиофен гидрохлорид2-этил - 3 - (3,5-дихлоро-у-диэтиламинопропоксибензоил) - бензо -Р- тио(р е и гидр охлор ид2-этил - 3-(3,5 - дихлоро - 4-7- пи 201559325130164 303519518440170165 4550121149551756013165 перидинопропоксибензоил) - бензор -тиофен гидрохлорид2-и-бутил - 3-(3,5-дихлоро-у-ди-нпропиламинопропоксибензонл) - бензо-тиофен оксалат2-н-бутил-З-(3,5-дибром- у - ди-ипропиламипопропокспбензоил) - бензо-ГЙ-тиофен гидрохлорид2-изопропил-З-(3,5-диором-, в диэтиламинопропоксибепзоил) - бснзо)-тнофен оксалат2-изопропил-З-(3,5-днбром - 4-у-дни . пропплямппопропокснбснзоил)- бспзо-тиофен оксалат П р и м е р 2. Синтез 2-мстил-З-(3,5-дибром-о-пиперидинобутоксибепзопл)-бензо-Д-тиофеп гидрохпориЧ6 Л 9 г (0,0155 моля) 2-мстил-З-(3,5-дибром-оксибснзоил) -бенз - -тпофен растворяют и 40 мл дпмстп,с.)ормя.опля, годер.-,ащего 3,1 г (0,0225 моля) безводного кярбоната калия. К полученной смсси прп перечешивании ппибявлянт 16,2 г (0,075 мо."ч) 14-чибромбутяпя н реакционную смесь и; гревяют пя водяной бане в течение 1 ч. Пос,"- охлаждения соли отфпльтровьвяют, я ряствопите,.и упяривяют досуха. Остаток после упаривяния пастворяют в диэтиловом эфире, эфирный раствор промывают в делительной воронке водой и затем сушат над безводным сульфатом натрия. Далее эфир упяривяют н избыток.4-дибромбутяна удаляют перегонкой в вакууме. В остатке получают 3,8 г 2-метил-З-(3,5-дибпом-о-бромбутоксибензоил) -бензо- р -тиофеня (после перекристаллизации из петролейного эфира) с т. кип. 100 - 120 С.Раствор, содержащий 1 г (0.0018 моля) 2-метил - 3- (3,5-дибром-б-бромбутоксцбензоил)-бензо-тиофена и 0,51 г (0,0053 моля) пипсридина в 15 мл бензола остявля.от г-,оять на 72 ч при комнатной температуре. Образовавшиеся г результате реакции со, и отфильтровывают, а бензольный раствор упаривают в вакууме прц комнатной температуре. Остаток после упаривания обрабатывают диэтиловым эфиром; нерастворившуюся фракцию отфильтровывают и полученное основяние ппе.вращают в его солянокислую соль обработко эфирным раствором хлорис сго водо;.ода. Получают 5 мл гидрохлорида 2-метил-З-(3,5-дибром-б-пиперидинобутоксибензоил)- бензо-ртиофена, который после перекристаллизации нз ацетона имел температуру плавления 180 С.Прим е р 3. Получение 2-этил - 3 -(3,5-дибром-а-диэтиламинопентоксибензоп ) -бензор -тиофен оксалата.8,8 г (0,02 моля) 2-этил-З-(3,5-дибром-оксибензоил)- бензо - р - тиофена растворяют в 100 мл диметилформа мида, содержагцего "14 г (0.03 моля) безводного карбоната калия. При перемешивании к этой смеси добавляют 92 г (0,4 моля) 1,5-дибромпентаня и реакцпонную смесь нагрева.от на водяной бане в течение 1 ч. После охлаждения образовав 453844шиеся в результате реакции соли отфильтровывают, а растворитель упаривают в вакууме, Остаток после упаривания обрабатывают диэтиловым эфиром, эфирный раствор промывают в делительной воронке водой и затем сушат над безводным сульфатом натрия. Далее эфир упаривают, а избыток 1,5-дибромпентана отгоняют в вакууме. После отгонки и промывки метанолом получают 8,1 г 2-этил-(3,5- дибром - 4 - н - бромпентоксцбензоил) - бензо- Я-тиофена в виде вязкого масла.Раствор, содержащий 4,5 г (0,0075 моля) 2-этил- (3,5-дибром - 4 - в-брогтпетттоксибензоил) -бензо- р -тиофена и 2,36 мл (0,0225 моля) диэтиламина в 35 мл диметилформа;ида перемешивают в течение 48 ч при комнатной температуре. Полученный сырой продукт выливают в воду и экстрагируют диэтиловым эфиром. Эфирный экстракт упаривают досуха и полученное таким образом свободное основание превращают в его шавелевокислую соль обработкой в диэтиловом эфире спиртовым раствором щавелевой кислоты. Получают 0,8 г целевого 2-этил- (3,5-дибром-о-диэтиламинопентоксибензоил) -бензо- р -тиофен оксалата, т. пл. которого после перекристаллизации из ацетона 125 С. Выход продукта 16% .По этой методике на основе соответствующих исходных продуктов были получены 2-этил- (3,5-дибром - 4-тт-диметиламинопентоксибензоил) -бензо- р -тиофен оксалата с т, пл.154 С.П р и м е р 4. Получение 2-этил- (3,5-дибром-о-диметиламиногексоксибензоил) - бензо- Щ -тиобен оксалата.2,2 г (0,005 моля) 2-этил-(3,5-дибром-оксибензоил) -бензо- р 1-тиофетта растворяют в 25 мл диметилформамида, содержацтего 1,05 г (0,0076 моля) безводного карбоцата калия. При перемешивании к реакционной смеси прибавляют 24,4 г (0,1 моля) 1,6-дибромгексана, после чего реакционную смесь нагревают на водяной бане в течение 1 ч, После охлаждеттия выпавшие в осадок соли отфильтровывают, а фильтрат упаривают в вакууме для удаления растворителя. Полученный после упаривания остаток обрабатывают диэтиловым эфиром, эфирный раствор ппомывают в делительной воронке водой, затем сушат над безводньтгт сульфатом натрия и упаривают для удаления растворителя и избытка 1,6-дибромгексана (последний отгоняют в вакууме). В остатке получают 2,1 г 2-этил-(3,5-дибром-н-бромгексоксибензоил) -бензо -тиофена в виде вязкого масла, которое не кристаллизуется.Раствор, содержащий 2,1 г (0,0035 моля) 2-этил-(3,5-дибром - 4- о-бромгексот:сибензоил) -бензо-Щ-тиофена и 3 мл (0,046 моля) диметиламина в 20 мл диметилфоргта.тцда п 00 мл диэтилового эЖира помеп ают в холодильник и выдерживают там в течение 8 днец, Сырой продукт вьтливатот в воду и экстрагируют диэтиловым эфиром. Органический слой промывают водой и сушат над безводным карбонатом калия. Затегл растворит.-.ь парива ют в вакууме и остаток обрабатывают безводным диэтиловым эфиром, Прц добавлении к эфирному раствору спиртового раствора п,авелевой кислоты получают оксалат 2-этцл- 5 (3,5-диброхт-сп - диметиламиногексоксцбензоил)-бензо-р-тцофена, т. пл. которого постс перекристаллизации из смеси ацетона с метанолом 118 С. Выход продукта 40%. 1 О Предмет изобретения где К - водород или алт разветвленной цепью, соде 25 родных атомов; Кт - водород или метил; Х,Х, - хлор, бром или йод; Лпт - диметцламино-, диэтиламино-,пропиламино-, дц-н-бутиламиногруппа, п 30 лидино-, пцперцдцно- цлц пергцдроазе группа и а в цел число 1 - 5, или их с отличающийся тем, что производное зо- р -тцофена общей формулы 11Х,Х имеют указанные значения, в вищелочного металла подвергают взаицю с дибромалканом общей формугде К де соли модейст лы 111 тт 21 п В К, и и имеют указанные значения, и обвшийся прц этом замещенный бромалензоилбензо - р - тиофен общей формуразов кокси 5 лы 1 Ч Г -- -т- С 0 О-СН-т,т".Н ) - .ВГг Г.Х У подвергают взаимодействию с а ветствующим значению Лпт. указ ном, соот ому выше 1. Способ получения производных бензо-р- тиофена общей формулы 115Заказ 1574/14 Изд.2025 Тираж 529 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5Типография, пр. Сапунова, 2 11с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли известным способом.2. Способ по п. 1, о т л и ч а ю щ и й с я тем,что реакцию между бромалкоксибензоил+ тиофеном общей формулы И и амином проводят в среде инертного растворителя, например в диметилформамиде,