Способ получения антибиотических соединений

ОПИГРАНИ Союз Советсник Социалистических Республик(51) М. Кл.С 07 Н 3/0 б Государственный комитетСовета Министров СССРоо делам изобретенийи открытий(45) Дата опубликования описания 04,0 о,78 Иностранцы Джозеф Джон Хлавка и Панайота Бита(72) .Ав торы изобретения Иностранная Фирма Американ Цианамид Компани(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АНТИБИОТИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙн 1О н получения антий общей Формулы и н х Трп Н= Н вн - ( Си)з - юн - (сну) -1С=-юн - Сн О замещен ещенный ил, ганизший ий алкил лкил; Ва щенный н низший щенный Ф ший аный ни низший низший фенил,замешен- нный монолкил; или алкенил монозам ный низ замещен лкил енил Изобретение относится к способу получения новых антибиотических соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами.Цель изобретения - получение новых полезных соединений, обладающих лучшими свойствами, чем известные структурные аналоги подобного действия, достигается синтезом указанных соединений основанного на известной реакции восстановительного алкилирования аминов 111 .Описывается способбиотических соединени лкил, гало или фенилз низший а зший алкил иклоалкил,нил, фенил или замеще м низший аПодходящими низшими алкильными и галоидзамещенными низшими алкильнымигруппами являются группы, имеющиевплоть до шести углеродных атомов, вкоторых в качестве галоида используютхлор, бром, иод, такие как метильная,16 6анборгидрида натрия и реакционнуюсмесь перемешивают при комнатной температуре в .течение 3,5 часов. В течение этого времени рН реакционной смеси поддерживали при 7,0 с помощью метанола, насыщенного газообразным хлористым водородом. Реакционную смеськонцентрируют примерно до объема 5 млразбавляют 2 мл метанола и отфильтровывают. Фильтрат выливают в 100 млацетона и выделившийся тверцый продукт отфильтровывают и сушат. Выход233 мг.П р и м е р 5. Получение 1-метилнонил-ВМ 123 У,100 мг цианборгидрида натрия добавляют к 200 мг раствора ВМ 123 У и1 мл 2-деканона в 40 мл метанола. Величину рН раствора доводят до 7,0 иподдерживаю. при 7,00,2 путем добавления по необходимости 0,1 н,раствора метанольного хлористого водорода.Через 19,5 часов реакционную смесьотфильтровывают и фильтрат концентрируют в вакууме при 30 С. Остаток суспендируют в 5 мл метанола и отфильтровывают. К фильтрату добавляют 50 млацетона. ВЫпадающий в осадок твердыйпродукт отфильтровывают, промываютацетоном и сушат в вакууме. Выход неочищенного 1-метилнонил-ВМ 123 Ч составляет 16 1 мг.П р и м е р б. Получение 1,3-диме".тилбутил-ВМ 123 Ч.К раствору 210 мл ВИ 123 Ч в 50 млметанола добавляют 5 мл метилизобутилкетона. К этому раствору добавляют166 мг цианборгидрица натрия и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение пяти часов.В течение этого времени рН реакционной среды поддерживают при 7,0 с помощью метанола, насыщенного газообразным хлористым водородом. Реакционную смесь упаривают досуха в вакууме.Остаток растирают в порошок с 2 млметанола и отФильтровывают. Фильтратразбавляют 100 мл ацетона и выделяющийся твердый продукт отфильтровываюти сушат. Выход 210 мг,П р и м е р 7. Получение 2-:норборНил-ВМ 123 Ч.200 мг цианборгидрида натрия добавляют к раствору 200 мг ВМ 123 Ч и400 мг 2-норборнанона в 40 мл метанола. Величину рН раствора доводят до7,0 с помощью 0,1 нметанольногораствора хлористого водорода и поддерживают при 7,0 + 0,2 путем добавления 0,1 н. раствора хлористого водо,рода. 5 6256 сФ структурными изомерами Формулы Я, где И - фрагмент формул р и Я соответственно.П р и м е р 1. Общая методика восстановительного алкилирования антибиотика ВМ 123 У.К перемешиваемому раствору 100 мг антибиотика ВМ 123 У в 20 мл метанола 5 добавляют 5 мл (или 5 г) подходящего кетона и 100 мг цианборгидрида натрия. Величину рН образующегося раствора поддерживают примерно 7,0 с помощью 0,1 н,метанольного раствора хлористо го водорода в течение от 3 до 24 часов. Реакцию контролируют с помощью тонкослойной хроматографии по исчезновению ВМ 123 У. Реакционную смесь затем отфильтровывают и Фильтрат упаривают досуха. Остаток растирают в порошок в 3 мл метанола и отфильтровывают. Фильтрат разбавляют 50 мл ацетона и образовавшийся осадок отфильтровывают и сушат. Иетанольный раствор может быть заменен 20 мл воды, если исходный альдегид или кетон являются водорастворимыми.П р и м е р 2. получение изопропкл- ВИ 123 Ч.К раствору 200 мг ВИ 123 М ф в 30 мл метанола добавляют 5 мл ацетона, К этому раствору добавляют 139 мг цианборгидрида натрия и реакционную смесь перемешивают при комнатной тем" пературе в течение 30 минут. В течение этого времени рН реакционной смеси поддерживают между 7,4 и 7,8 путем добавления 0,1 н.метанольного раствора хлористого водорода. Небольшое количество образовавшегося осадка удаляют путем Фильтрации и фильтрат уиаривают досуха в вакууме. Остаток растирают в порошок с 0,2 мл метанола и отфильтровывают. Фильтрат разбавляют 100 мл ацетона и твердый 4 продукт, выпадавший в осадок отфильтровывают и сушат. Выход 184 мг.И р и м е р 3. Получение 1,3,3- .-триметилбутил- ВМ 123 Ч.К раствору 200 мг хлористоводородной соли ВМ 123 У в 50 мл метанола добавляют 3 мл 4,4-диметил-пеитанона и 106 мг цианборгидрида натрия. Величину рН реакционного раствора поддерживают около 7 путем добавления но каплям метанольного раствора хлористого водорода. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов и сФФильтровывают. Фильтрат упаривают досуха в вакууме. Остаток растворяют в 3 мл метанола, разбавляют 50 мл ацетона и отфильтровывают. Выход 125 мг. П р и м е р 4. Получение 1-метилФенилэтил- ВМ 123 Ч.К раствору 200 мг ВМ 123 У в 50 мл метанола добавляют 5 мл фенилацетона К этому раствору добавляют 170 мг ци Через 21,5 часа реакционную смесь отфильтровывают и Фильтрат концентрируют в вакууме при 35 С. Остаток суспендируют в 5 мл метанола и отфильтровывают. К Фильтрату добавляют 50 мл ацетона. Выпадающий в осадок твердый продукт отфильтровывают, промывают20 80 50 65 ацетоном и сушат з вакууме. Выход неочищенного 2-норборнил-ВМ 13 Ч составляет 175 мг.П р и м е р 8. Получение изопропил в123 ЧСмесь 50 мг ВМ 13 Ч, 5 мл ацетона и 60 мг цианборгидрида натрия з35 мл метанола геремешизают при комнатной температуре з течение 40 минут.Величину рН раствора поддерживают окало 7 путем добавления по каплям метанольного раствора хлористого водорода, Смесь упаривают досуха в вакууме. Остаток растирают в порошок с5 мл метанола и образующийся растворразбавляют 50 мл ацетона. Здесь и нижеследующих примерах обрабатывают какв примере 7, Выход 49 мг,П р и м е р 9. Получение изопропил - ВМ 123 ЧСмесь 41 мг ВМ 123 Ч 5 мл ацетона и 50 мг цианборгидрида натрия з35 мл метанола перемешивают при комнатной температуре в течение 40 мин,Величину рН раствора поддерживаютоколо 7 путем добавления по каплямметанольного раствора хлористого водорода, Смесь отфильтровывают и упаривают досуха з вакууме. Остаток растирают в порошок с 5 мл метанола иобразующийся раствор разбавляют50 мл ацетона. Выход составляет 46 мг,П р и м е р 10. Получение 1-метил-фенил-этил-ВМ 123 Ч.Смесь 200 мг ВМ 123 l, 5 мл Фенилацетона и 170 мг цианборгидрида натрия в 50 мл метанола перемешиваютпри комнатной температуре з течение3 час и 45 мин. В течение этого времени величину рН реакционной смеси поддерживают около 7 путем добавления покаплям метанольного раствора хлористого водорода. СмесЬ Упаривают досуха в вакууме,Остаток растирают в порошок с 5 млметанола и образующийся метанольныйраствор разбавляют приблизит-.: ь: о50 мл ацетона, Выход 233 мг,П р и м е р 11, Получение 2-зтялциклопентил-ВМ 123 Ч Раствор 00 мг ВМ 123 Ч, 3 мл 2 - -этилциклопентанона и 101 мг :.анборгидрида натрия з 50 мл метилового спирта выдерживают при комнатной температуре в течение 18 час, В течение этого времени величину рЬ раствора подцерживают около 7 путем добавления насыщенного раствора хлористого водорода в метаноле, Реакционную смесь упаривают досуха. Остаток растирают в порошок с 3 мл метанола, отфильг вывают и фильтрат разбавляют 40 мл ацетона. Выход 157 мг.П р и м е р 12. Получение 3,5-диметилциклогексил-ВМ 123 Ч.Раствор 200 мг ВМ 123 Ч, 5 мл 3,5- -диметилциклогексанона и 200 мг цианборгидрида натрия з О мл метанолавыдерживают при комнатнои температуре в течение часа, Б течение этоговремени величину рН раствора поддерживают около 7 путем дс базления насыщенного раствора хлористого водородав метаноле, Продукт реэ.кци;: суспендируют з 3 мл метанола, отильтровызают и Фильтрат разбавляют 40 мл ацетона. Выход 200 мг.П р и м е р 3. Получение 2,4-диметилциклопентил-ВМ 123 Ч,Раствор 206 мг ВМ 123 Ч, 3 мл 2,4-диметилциклопентанона и 104 мг цианборгидрида натрия з 50 мл метанола выдерживают при комнатной температурев течение б час. В течение этого времени величину рН раствора под-ерживают около 7 путем добавления насыщенного раствора хлористого водорода вметаноле. Продукт реакции суспендируют з 3 мл метанола, отфильтровываюти фильтрат разбавляют 40 мл ацетона.Выход 101 мг,П р и м е р 14, Получение 2-этилциклогексил-ВМ 123 Ч,Раствор 200 мг ВМ 123/ 5 мл 2-этилциклогексанона и 213 г ц;анборгидрида натрия в 50 мл метанола выдерживают при комнатной температурев течение 3 час. В течение этого времени величину рН раствора поддерживают около 7 путем добавления насыщенного раствора хлористого водорода зметаноле. Продукт реакции суспендируют в 3 мл метанола, отфильтровываюти фильтрат разбавляют 40 мл ацетона.Выход 200 мг.П р и м е р 15. Получение 3-метилциклогексил-ВМ 123 КРаствор 200 мг ВМ 123 Ч, 1,5 мл3-метилциклогексанона и 200 мг цианборгидрида натрия в 50 мл метанолавыдерживают при комнатной температу. -ре в течение 2 час. В течение этоговремени величину рН раствора поддерживают около 7 путем добавления насыщенного раствора хлористого водородав метаноле, Продукт реакции суспендируют в 3 мл метанола, отфильтровывают и фильтрат разбавляют 40 млацетона. Выход 200 мг,П р и м е р 16. Получение 2,4,4-триметилциклопентил-ВМ 123 Ч.Раствор 200 мг ВМ 123 Ч, 5 мл 2,4,4-триметилциклопентанона и 179 мг цианборгидрида натрия в 50 мл метанолавыдерживают при комнатной температуре з течение 24 час. В течение этоговремени величину рН раствора подцержизают около 7 путем добавления насыщенного рдстзора хлорис 1 ого водородаз метаноле. Продукт реакции суспендируют з 3 мл метанола, отФильтровываюти Фильтрат разбавляют 40 мл ацетона.Выход 176 мг.П р и м е р 17. Получение 2-пропилциклогексил-ВМ 123 Ч.