Способ получения циклических амидинов или их эфиров, или их солей

О П И С А Н И Е ггг 1528867КЗОБРЕТЕНИЯ Сокгз Советских Социалкстическик Республик(31) Р 2235915.5 (33) ФРГОпубликовано 15,09.76. Бюллетень Ъ Государсгвенньгй комитет Совета Министров СССР(53) УДК 2.7,07 о делам изобретен и открмтий 088.8 Дата опубликования описания 11.11. Авторыизобретения Иностранцыендорф, Ирмгард Линднер,арцингер и Иозеф Кригер(Австрия)Иностранная фирмахише Штикштоффверке АГ(Австрия) ериер Об Эрнст Шв(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЦИКЛИЧЕСКИХ АМИДИНОВ ИЛИ ИХ ЭФИРОВ, ИЛИ ИХ СОЛЕИится к способу полученияамидинов, которые могутмедицинской промышм водород ти С, алкенг или алкокси кспл, бензи их солей з о,4,6-трий тмодействию ставляют собоп ато алкил с 1 - 4 атома мами С, оксиалкил атомами С, циклоге или их эфиров, или ся в том, что 3 амин рид подвергают вза общей формулы ие отн чески нение снос аим сутст ие изве миноолучить ющие т спосо ей фор 3-а ло п блада агаю в общ1 - Г 0011 в которои значения Й чем в случае, когда К па защищена ацети 3 моль хлорокиси фос хлорида, образующии ческого амидина об щей формулы и 7 указаны выше, при - оксиалкил, оксигруптьным остатком, и 1 - фора на 1 моль бензоплся хлорангпдрид циклиабатывают амином обг 1Рг пг- СООР,1 25 соторой т вленныи а;и С;вый остатогчны и пред- прямои или разве статок с 1 - 4 атома я связь или этилен динаковы или разл в которой значение 1 А 11 - низший алкил, К 1 - оксиалкил, окси г Й, указаны выше, а ричем в случае, когда уппа зашшцена ацекиленовыи Х - прост К и Кв Изо новых найти ленно Изв амиди нами Испол тельно позвол дины,Пре амидибретен цикли примести. естен нов вз в при ьзован получения циклических иствием лактамов с амихлорокиси фосфора 11. стного способа примени,6-трийодбензоилхлориду новые циклические амиценными свойствами.б получения циклических мулы а, радикалы тл с 2 - 4 атоалкил с 2 - 6 л пли фенил, аключающий- одбензоилхлос лактамомтильным остатком, и целевой продукт выдс ляют в виде кислоты, низшего сложного эфира или соли.Реакцию З-амино,4,6-трийодбензоилхлорида с лактамами целесообразно проводить в растворе. В качестве растворителей используют инертные к хлорокиси фосфора раствори- тели, например хлороформ, диоксан, эфир, этилацетат или толуол. Возможно также применение для этой цели и используемого в реакции лактама, который в этом случае должен находиться в избытке; возможно также использование в качестве растворителя и избыточного количества РОС 1,. Целесообразно ускорить реакцию за счет ее осуществления при повышенных температурах; предпочтительно реакцию осуществляют при температуре кипения растворителя. На этой стадии реакции имеет место образование хлористого водорода, поэтому гидроксильные группы в исходных соединениях должны быть защищены, предпочтительно ацетильными группами,За реакцией с лактамом следует образование амидокислотных групп, Для этой реакции целесообразно использовать или сырой гидрохлорид хлорангидрида кислоты или соответствующие очищенные основания. Реакция с аминами протекает экзотермично, она может быть завершена непродолжительным нагреванием.Лишь после окончания всех упомянутых выше стадий реакции производят отщепление защитных групп, причем это отщепление может сочетаться с омылением сложноэфирных групп боковой цепи молекулы (если таковые имеются, а сам сложный эфир не является конечным продуктом). Отщепление и омыление могут, впрочем, производиться и последовательно - в любой очередности.Свободные кислоты осаждают из водных растворов обычно достаточно чистыми, но в виде аморфных продуктов, которые отличаются нерезко выраженными и нетипичными точками плавления.Целевые продукты можно выделить в виде свободных кислот или их солей. Можно также изолировать соединения в виде солей амидинов, обработав для этого свободные основания сильными, например, неорганическими кислотами. Такими солями являются, в частности, соли натрия, лития, аммония, соли щелочноземельных металлов, например кальция; соли неядовитых органических оснований, например глюкозамина, метилглюкозамина, этаноламина, диэтаноламина, глюкамина, метилглюкамина. В качестве солей амидина, а также сложных эфиров применяются, например, хлоргидраты, сульфаты, ацетаты, фумараты, сукцинаты и тартраты.Если целевые продукты существуют в виде изомеров, то последние могут быть разделены.Следует особенно отметить вещества, в которых У обозначает метилен-, этилен-, а-метилэтилен- или а-этилэтиленовый остаток; 5 о 15 20 25 зо 35 40 4 г 50 55 со 65 Р-метил-, этил-, циклогексил-, -метоксиэтил-, у-метоксипропил-, р-оксиэтил- или фенильный остаток, а Я - метил-, этил-, пропил-, аллилили -метоксипропилостаток, Х означает простую связь.В первую очередь необходимо отметить К- (1 - р оксиэтилпирролидинилиден - 2- амино)-2,4,6 - трийодбензоил - Д - амино-ссметилпропионовую кислоту или ее соли, К- (1-у - метоксипропилпирролидинилиден - 2- амино)-2,4,6 - трийодбензоил - Х -- аминопропионовую кислоту, И-(1+метоксиэтилпирролидинилиден - 2 - амино) - 2,4,6 - трийодбензоил-р - аминопропионовую кислоту; И- (1- у метоксипропилпирролидинилиден- амико) - 2,4,6-трийодбензоил+амино - а - метилпропионовую кислоту; Х-З-(1- у - метоксипропилпирролидинилиден - 2-амино) - 2,4,6-трийодбензоил-Х-у - метоксипропил -- аминопропионовую кислоту и И - 3- (1 - 13 - оксиэтилпирролидинилиден - 2 - амино) . 2,4,6-трийодбензоил-И-аллил - р - аминопропионовую кислоту.П р и м е р 1. 106,6 г З-амино,4,6-трийодбензоилхлорида растворяют в хлороформе и добавляют 100 мл М-метилпирролидона 2. В течение 20 мин прибавляют по каплям 50 мл хлорокиси фосфора и кипятят в течение 2 ч. Выпавший кристаллический осадок отсасывают, промывают хлороформом, Суспендируют в эфире и взбалтывают с избытком холодного разбавленного едкого патра до растворения. Эфирный слой промывают водой, сушат сернокислым натрием и концентрируют до начала кристаллизации, Получают 102,7 г 3-(1- метилпирролидинилиден -2 - амино) - 2,4,6- трийодбензоилхлорида, т. пл. 111 - 112 С,30,7 г этого хлорангидрида растворяют в хлороформе, добавляют 14,4 г метилового эфира М-метил-р- амино - я - метилпропионовой кислоты и по окончании экзотермической реакции кипятят с обратным холодильником в течение 20 мин. После охлаждения хлороформенный раствор промывают водой и раствором КНСОз, сушат сернокислым натрием и упаривают. Остаток после упаривания омы. ляют нагреванием с 200 мл этанола и 25 мл 1 М едкого натра и упаривают. Остаток растворяют в воде и осаждают расчетным количеством уксусной кислоты. Получают 19,0 г Х-(1-метилпирролидинилиден - 2- амино)- 2,4,6-трийодбензоил-К в мет-р - амино аметилпропионовой кислоты, т. пл. 130 в 1 С,Найдено, ; С 29,1; Н 2,80; К 5,8; 1 54,7.Вычислено, 7 о. С 29,38; Н 2,90; Х 6,04;1 54,77.П р и м е р 2. 160 г З-амино,4,6-трийодбензоилхлорида растворяют в хлороформе, добавляют 77,0 г 1-(2-ацетоксиэтил)-пирролидонаи 137,0 г РОС 1, и кипятят в течение 5 ч. Кристаллический осадок отсасывают и промывают хлороформом. Получают 163,0 г гидрохлорида 3-1-(Д-ацетоксиэтил) - пирролидинилиден - 2 . амино - 2,4,6 - трийодбензоилхлорида, т, пл, 198 - 205 С, 52886728,5 г этого гидрохлорида суспендируют в хлороформе, после прибавления 30,0 г триэтиламина раствор становится гомогенным, добавляют 15,3 г этилового эфира р - аминопропионовой кислоты. По окончании экзотермической реакции реакционную смесь кипятят в течение 1 ч, Охлажденный раствор промывают водой и разбавленной уксусной кислотой, сушат сернокислым натрием и упаривают. Остаток омыляют нагреванием с метанолом с избытком 4 Х едкого натра. Остаток после упаривания растворяют в воде и подкисляют уксусной кислотой. Выпавший продукт имеет маслянистый характер, но после обработки водой он застывает.Очистку производят растворением его в расчетном количестве едкого натра и осаждением уксусной кислотой. Получают 12,8 г аморфной Х- (1-р - оксиэтилпирролидинилиден- амина) - 2,4,6 - трийодоензоил- р - аминопропионовой кислоты,Найдено, %: С 27,3; Н 2,60; Х 5,80; 1 54,5.Вычислено, %: С 27,57; Н 2,60; Х 6,03;1 54,62,П р и м е р 3. 28,5 г хлоргидрата хлорангидрида, описанного в примере 1, суспендируют в хлороформе, добавкой триэтиламина переводят в раствор и прибавляют 11,7 г этилового эфира р-амино-а-метилпропионовой кислоты. Смесь кипятят в течение 30 мин. После охлаждения хлороформенный раствор промывают водой и разбавленной уксусной кислотой, сушат сернокислым натрием и упаривают. Омыление сложноэфирных групп и отщепление ацетильных остатков производят нагреванием с метанолом и избыточным количеством 4 Х едкого натра. Остаток после упаривания растворяют в воде, фильтрчот и фильтрат подкисляют уксусной кислотой. Маслянистый осадок при обработке водой застывает. Его отфильтровывают и сушат в вакууме. Получают сначала 13,2 г, и после концентрирования маточного раствора еше 5,1 г Х- (1 - 13 - оксиэтилпирролидинилиден - 2 амино) - 2,4,6-трийодбензоил - р - амино - сс-метилпропионовой кислоты, т. пл. 1 О в 1 С.Найдено, %: С 28,5; Н 3,0; Х 5,5; 1 51,5.Вычислено, %: С 28,72; Н 2,83; Х 5,91;1 53,54.Пример 4. 53,3 г З-амино,4,6-трийодбензоилхлорича растворяют в хлороформе, добавляют 42,2 г 1-(6-метоксцэтил) - пирролцдонаи 45,0 г РОС и раствор кипятят в течение 6 ч. Выделившиеся кристаллы отсасывают, промывают хлороформом и высушивают. Выход составляет 62,0 г гидрохлорида 3 - (1 --метоксиэтилпирролидинилиден - 2- амино) - 2,4,6 . трийодбензоилхлорида, т. пл.125 - 140 С (с разложением),41,64 г гидрохлорида хлорангцдрида суспендируют в хлороформе и после добавки 18,0 г триэтиламина смешивают с 15,0 г этцлового эфира Р-аминопропионовой кислоты. По окончании реакции кипятят еще в течение 30 мин, затем реакционный раствор промы 5 1 О 15 20 25 Зо З 5 .1 О 45 50 55 00 вают водой, сушат в тсченце ночи и упарцвают. Омыленце осущес.вляют нагреванцсм с метанолом и избыточным количеством 4 Х ХаОН. По окончании омылецця растворцтель отгоняют и остаток растворяют в воде; полученный раствор фильтруют, подкцсляют ледяной уксусно 1 кислотой, Выдслцвшцйс 51 Осадок отсасывают ц сушат в вакууме. Получают 29,8 г аморфной Х-(-Д - метоксцэтцлпцрролидинилиден - 2- амнно) 2,4,6 - трцйодбензоил Р-аминопропионовой кислоты, т, пл.97 в 1 С.Найдено, %: С 28,9; Н 2,9; Х 5,6; 1 54,0.Вычислено, %. С 28,72; Н 2,83; Х 5,91;1 53,54,П р и м е р 5. 106,6 г З-амцно,4,б-трцйодбонзоцлхлорида растворяют в хлороформе, добавляют 44,0 г капролактама ц 90,0 г РОСз и полученную смесь кипятят в течение 15 ч.Выпавшие кристаллы отфцльтрсвывают, промывают хлороформом ц сушат. Выход составляет 59,1 г гцдрохлорцда 3-ццкло- азагептилиден-амипо - 2,4,6 - трцйодбецзоилхлорида, т. пл, с 200 С (с разложением).21,98 г гидрохлорида хлорангцдрцда суспендцруют в хлороформе, псрсводят в раствор путем дсбавкц т; цэтцламцна, смешивают с 14,3 г метцлового эфира Х-аллцл+амц- нопропцонОВОЙ кислоты ц кцпят 5 т в течение 30 мин. Затем промывают водой ц разбавленной уксусной кислотой, сунат сульфатом натрия ц упарцвают. Остаток после "парцванця растворяют в метаноле ц омыляют кипячением с избыточным количеством 4 Х ХаОН. После отгопкц растворителя остаток растворяют в воде, фильтруют и осаждают уксусной кислотой свободную кислоту, которую отсасывают, промывают водой и сушат в вакууме. Выход Х- (ццкло - 1 - азагептцлцден - 2- амцно) - 2,4,6 - трцйодбензоцл - Х аллцламинопропцоновой кислоты составляет 15,4 г, т. пл. 132 - 145=С.Найдено, %: С 32,8; Н 3,3; Х 5.6; 1 50,9.Вычислено, "/ С 31,65; Н 3,08; Х 5,83;1 52,79. П р и м е р 6. 6,5 г гидрохлорцда 3- (1-метилпирролидинцлиден - 2 - амино) - 2,4,6 трийодбензоилхлорида суспендируют в 50 мл СНСз, добавляют 4,0 г метилового эфира р-амино-х - метилпропцоновой кислоты ц нагревают в течение 30 мин с обратным холодильником. После охлаждения реакционной смеси хлороформовый раствор промывают водой и разбавленным ХаОН, сушат сульфатом натрия и упарцвают. Остаток после упаривания псрекристаллизовывают цз метанола, Получают 3,3 г метилового эфира Х-(-метилпирролцдцнцлиден- амцно) 2,4.6 - трцйодбензоцл- амцно - а - мстцлпропцоновой кислоты; т. пл. 11 - 119 С.Найдено, %: С 27,9; Н 2,7; Х 6,0; 1 56,0.Вычислено, %: С 28,22; Н 2,66; Х 6,17 1 55,90.) цт 15 20 25 30 35 40 45 50 Найдено, %. С 30,7; Н 3,4; Х 5,6; 1 51,2.Вычислено, %: С 30,87; Н 3,27; 1 т 5,68;1 51,51.Х- (1 - у . Метоксипропилпирролидинилиден-амино) -2,4,6 - трийодбснзоил+аминопропионовая кислота, т. пл. 85 в 1 С.Найдено, %: С 29,7; Н 3,1; Х 5,7; 1 51,70.Вычислено, /о: С 29,82; Н 3,06; М 5,79;1 52,50.К-( - у -Метоксипропилпирролидпнилиден-амино)-2,4,6 - трийодбензоил-М-аллилр-аминопропионовая кислота, т. пл. 70 - 80 С.Найдено, %: С 32,6; Н 3,4; Ы 5,3; 1 49,4, Вычислено, %: С 32,96; Н 3,42; Ы 5,49;1 49,76.М- (1 - 1 т - Метоксипропилпирролидинилиден-амино) -2,4,6 - трийодбензоил -р-аминопропионовая кислота, т. пл. 70 - 84 С.Найдено, о/о: С 33,2; Н 3,5; М 5,1; 1 47,7, Вычислено, /о. С 33,15; Н 3,79; К 5,27;1 47,76.М- ( . у - Метоксипропилпирролидинилиден-амино) -2,4,6 - трийодбензоил -Д-аминоа-метилпропионовая кислота, т, пл. 90 - 95 С.Найдено, о/о. С 30,9; Н 3,3; К 5,6; 1 50,8, Вычислено, /о. С 30,87; Н 3,27; К 5,68;1 51,51.,Х- (1 - Циклогексилпирролидинилиден-амино) -2,4,6-трийодбензоил - 1 о - амино аметилпропионовая кислота, т. пл. 136 в 1 С.Найдено, %: С 33,8; Н 3,4; М 5,3; 1 50,8.Вычислено, /о: С 33,67; Н 3,50; К 5,61;1 50,82.Х-(1 - Фенилпирролидинилиден- амино) -2,4,6 - трийодбензоилбрамино-а - метилпропионовая кислота, т. пл. 133 в 1 С.Найдено, %: С 34,1; Н 2,6; К 5,5; 1 51,0.Вычислено, %: С 33,94; Н 2,71; М 5,65;1 51,23.Кислоты обработкой водными растворами гидроокисей щелочных металлов или растворами органических аминов можно псревссти в соответствующие соли, которые после упаривания получаются в виде аморфной массы или могут кристаллизоваться из подходящих растворителей, например воды или спирта.Например, из абсолютного этанола можно получить кристаллическую Ка-соль Х- (1- фенилпирролидинилиден - 2 - амино) - 2,4,6- трийодбензоил-амино - а - мстилпропионовой кислоты с т. пл, 200 - 215 С. Натриевая соль М-(1 этилпирролидинилиден-амино) 2,4,6 - трийодбензоил-Р- амно-а-метилпропионовой кислоты кристаллизуется из воды и имеет т, пл. 190 в 2 С.П р и м е р 7. 10,7 г З-амино,4,6-трийодбензоилхлорида растворяют в 5 г М-метилпирролидонаи медленно добавляют 3 г РОС 1 з, происходит экзотермическая реакция. Через 30 мин растирают с 30 мл хлороформа и полученные при этом кристаллы отсасывают. Получают 9,5 г хлоргидрата 3-(1 - метилпирролидинилиден- амино)-2,4,6 - трийодбензоилхлорида.528867 10 р. 11 У - 000 д 1 Н 20 001 ДУ -С 1 П 1 Н 30 Составитель В. Ковтунедактор Л, Новожилова Техред 3. Тараненко Корректор Н. Аук ПодписноСССР Тираж 575омитета Совета Министроетений и открытий5, Раушская наб., д. 4/5 Изд.1703 Государственного по делам изоб 3035, Москва, )К аказ 2269/4ЦНИИП Типография, пр. Сапунова, 2 10,7 г З-амино,4,6 - трийодбензолхлорида суспендируют в 30 мл РОС 1 з, при этом происходит частичное растворение. При добавлении 3 г Х-метилпирролидонанаступает умеренное нагревание. После выдержки в течспие 24 ч при комнатной темпсратуре образовавшийся осадок отсасывают и промывают эфиром. Получают 10,2 г хлоргидрата 3-(1- метилпирролидинилиден-амино) - 2,4,6-трийодбензоилхлорида.10,7 г З-амино,4,6-трийодбензоилхлорида, 2 г Х-метилпирролидонаи 3 г РОС 1, растворяют в 50 мл диоксана и нагревают 3 ч на паровой бане, при этом осаждается темное масло, которое растирают с 20 мл хлороформа и фильтруют. Получают 10,0 г хлоргидрата 3- (1-метилпирролидпнилиден- амино) - 2,4, 6 . трийодбензоилхлорида.Аналогичную реакцию проводили при применении следующих растворителей - эфира, толуола и этилацетата. Формула изобретения Способ получения циклических амидиновобщей фопмулы в которой Ъ - прямой или разветвленный алкиленовый остаток с 1 - 4 атомами С;2 - простая связь или этиленовый остаток; К и К, - одинаковы или различны и представляют собой атом водорода, радикалы алкил с 1 - 4 атомами С, алкенил с 2 - 4 атомами С, оксиалкил или алкоксиалкил с 2 - 6 атомами С, циклогексил, бензил или фенил, или их эфиров, или их солей,о т л и ч а ю щ и й с я тем, что З-амино,4,6-трийодбензоилхлорид подвергают взаимодействию с лактамом общей формулы 10в которой значения К и Х указаны выше, причем в случае, когда К - оксиалкил, оксигруппа защищена ацетильным остатком, и 1 - 3 моль хлорокиси фосфора на 1 моль бензо илхлорида, образующийся хлорангидрид циклического амидина обрабатывают амином общей формулы в которой значение Ъ и К указаны выше, аА 11 с - низший алкил,25 причем в случае, когда К 1 - оксиалкил, оксигруппа защищена ацетильным остатком, ицелевой продукт выделяют в виде кислоты,низшего сложного эфира или соли.2. Способ по п. 1, отл ич а ющи й ся тем,что реакцию З-амино,4,6-трийодбензоилхлорида с лактамом и хлорокисью фосфора ведутв инертном к хлорокиси фосфора растворителе при температуре кипения этого растворителя.35 3. Способ по п. 1, отличающийся тем,что в качестве растворителя используют избыточное количество лактама.4. Способ по п. 1, отл ич а ющи й ся тем,что в качестве растворителя используют избы 40 точное количество хлорокиси фосфора.Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:1. Н, Вгедегес 1 с, К. Вгес 1 егес 1, С 11 еп 1. Вег.,1961 г., том 94, стр. 2278, ЬайгеатпЫ - Кеа 1 Жо 45 пеп. ХХИ 1, (прототип),