Способ получения (6)-аралкиладенозина

пц 469253 И Е ИЯ О Союз СоветскихСоциалистически О БР Е еспублик К ПАТЕН 1) М. Кл, С 070 51/5 32) ПриорЗЗ) ФРГ ет 05.12.70 (31) Р 9922.8 Государственный комитет Совета Министров СССР по делам изобретений 5 З) Ъ ДК 547 857 7 0(088.8) бликовано 30,04.75. Бюллете ткрыт Дата опубл 02.7 ания описания(72) Авторы изобретения Иностоанцы Вольфганг Кампе(ФРГ) Иностранная фирма Берингер Маннхайм, ГМб(71) Заявитель 4) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ Я(6)-АРАЛКИЛАДЕНОЗИН где К, - водогруппа;Й 2 - водсильная или5 Я, - гидноалкиламцнХ - алкразветвленно способу получеые могут найти кой промышленотносится к инений, кото фармацевтиче, галоген цлц дрокспльна ород, галоген, алк гцдроксцльная гру рокспльная, алко о- цли дцалкилам леновый радикал й цепью с 1 - 3 а об получения вторщийся в том, что т взаимодействиюащим реакцион р галоген или ме ичных амипервичный с соединеоспособную ркаптогрупО илц солей этих соединений.Описываемыц в цзобретенщния Х(6)-аралкцладенозцна 1том, что пурцнрцбозид общецХ способ получезаключается вформулы 11 способа привело ий, обладающих ми свойствами,вание известногою новых соединефармакологическмулы 1 Использк получениценнымиобщей фор 1 О-НС О ОН 5 где К, имеет вышеуказанные значения, а Х означает галоген цлц реакццонносп собную меркаптановую группу,Изобретениения новых соедприменение вности.Известен спонов, заключаюамин подвергаюнием, содержгруппу, напримпу.(61) Зависимый от патента(22) Заявлено 30.11.71 (21) 1723201/23 цльная, алкокппа;ксильная, амицногруппа;с прямой цли томамц углероС 0- 11 11 Р - Х 0 15 20 25 Зо 35 40 45 50 55 60 65 подвергают взаимодействию с амином общей формулы 111 где Х, К и К, имеют вышеуказанные значе. ния, с промежуточной защитой гидроксильных групп радикала сахара, после чего в случае необходимости соединение общей формулы 1, в котором К, означает алкоксильную группу, переводят известным способом в соединение, где Кз означает окси-, амино- или алкиламиногруппу, с последующим выделением целевого продукта известным способом в свободном виде или в виде соли.1(ак правило, в качестве алкильных плп алкоксильных остатков используют низшие алкильные или алкоксильные остатки.Реакционноспособной меркаптогр ппой обычно является метил- или бензилмеркаптогруппа.В качестве промежуточных защитных групп преимущественно используют производные ацила, циклические ацетали или кетали. Обычно защитную ацильную группу омыляют щелочами, а циклические ацетали или кетали отщепляют, обрабатывая кислотами - муравьиной или разбавленными минеральными,Реакцию между производным пуринового рпбозида 11 и бепзпламина 111 проводят обычно при нагревании в растворителе,Перевод соединений общей формулы 1, в котором Кз означает алкоксиостаток в соединение, где Кз - гидроксильный остаток, проводят щелочным омылением, в то время как соединение, где Кз - амино- или алкиламиноостаток, получают реакцией с аммиаком или алкиламином.Фармакологически совместимые соли получают преимущественно обработкой соединения 1 нетоксичными неорганическими или органическими кислотами, например соляной, серной, фосфорной, бромистоводородной, уксусной, молочной, лимонной, яблочной, салициловой, малоновой, малеиновой или янтарной.П р и м е р 1. Х(6) -(3-Этоксикарбонилбензил)-аденозин.2,86 г 6-хлор- ф-В-рибофуранозил)-пурина, 2,35 г 3-этоксикарбонилбензиламипгпдрохлорида и 5,5 мл триэтиламина нагревают в 75 мл спирта 4 час с обратным холодильником. Осажденный выдержкоп в течение ночи кристаллизат отсасывают и перекристаллизовывают из спирта. Получают 3,8 г (77% от теории) Х (6) - (3-этоксикарбонилбензил) -аденозпна с т. пл. 130 - 135 С,П р и м е р 2. К(6) -(3-этоксикарбонил-метилбепзил) -адепозин. 2,86 г 6-хлор- ф-й-рпбофуранозил)-пурипа и 2,80 г 3-этоксикарбонил-метилбензиламингидрохлорида нагревают в 100 мл воды до 60 С. В эту смесь добавляют по каплям 3,3 мл триэтиламина, так что раствор все время остается слабощелочным около 8 рН. Приблизительно через 1,5 час добавляют 20 мл этанола и оставляют раствор на ночь. Осажденный осадок отсасывают и перекристаллизовывают из спирта. Получают 1,6 г (36% от теории) К (б) - (3-этоксикарбонил- метилбензил)-адепозина с т. пл. 138 - 139 С; из маточного раствора можно выделить остальные 2 г соединения,П р и м е р 3. М (6) - (4-метоксикарбонилфенэтил) -аденозин.8,5 г триацетил-хлор- ф-В-рибофуранозил) -пурина, 4,95 г 4-метоксикарбонилфенэтиламингидрохлорида и 5,0 г триэтиламина нагревают в 100 мл изопропанола 2 час с обратным холодильником, После охлаждения разбавляют 300 мл эфира, осажденный осадок отсасывают, Фильтрат промывают 100 мл воды, сушат и упаривают. Остаток от выпаривания растворяют в 150 мл метанола и разбавляют 1 мл 1 н. раствора метилата натрия. Осажденный через 2 час осадок отсасывают и перекристаллизовывают из метанола добавкой небольшого количества диметилформамида. Получают 4,0 г (53% от теории) К(6)-(4- метоксикарбонилфенэтил) -аденозина с т. пл.183 в 1 С. П р и м е р 4. К(6)-(4-этоксикарбонилбензил)-2-хлораденозин.3,2 г 2,6-дихлор-(Д-й-рибофуранозил)-пурина, 2,4 г 4-этоксикарбонилбензиламингидрохлорида и 4,0 г триэтиламина нагревают в 40 мл спирта 3 час с обратным холодильником, Затем концентрируют в вакууме и остаток растворяют в бензоле. Бензольную фазу промывают водой, сушат и упарпвают. Остаток дважды перекристаллизовывают из спирта - воды, Получают 22% (от теории) М (6)- (4-этоксикарбонилбензил) -2-хлораденозина с т. пл. 188 - 190 С. Аналогичным образом получают:а) из б-хлор- ф-й-рибофуранозил) -пурина и 3-метоксикарбонилбензиламингидрохлорида Х (б) - (3-метоксикарбонилбензил) -аденозин с т. пл. 95 - 97 С; 85% (от теории);б) из 6-хлор- ф-Й-рибофуранозил) -пурина п 2-этоксикарбонилбензиламингидрохлорида Х (б) - (2 - этоксикарбонилбензил) -аденозин с т, пл. 105 - 107 С; 47% (от теории);в) из 6-хлор- (р-.0-рибофуранозил) -пурина и 4-этоксикарбонилбепзилампнгидрохлорида К (б)-(4 - этоксикарбонилбензил)-аденозин с т. пл. 151 в 1 С; 70% (от теории);г) из 6-хлор- ф-рибофуранозил)-пурина и 3 - изопропоксикарбонилбензиламингидрохлорида Х (6)-3-изопропоксикарбонилбензиладенозин с т, пл. 81 - 83 С; 64% (от теории);45 50 55 60 65 д) из триацетил-хлор- (-Р-рибофуранозил)-пурина и 5-этоксикарбонил-метилбензиламингидрохлорида К(6) в (5-этоксикарбонил-метилбензи.п)-аденозин с т. пл. 164 - 165 С; 59% (от теории);е) из 6-хлор-(р-Р-рибофуранозил)-пурина и 3-этоксикарбонилфенэтиламингидрохлорида К (6)-(3-этоксикарбонилфенэтил)-аденозин с т. пл. 137 в 1 С; 65% (от теории);ж) из триацетил-хлор-(р-Р-рибофуранозил)-пурина и 4-этоксикарбонилфенэтиламингидрохлорида И(6)-(4-этоксикарбонилфенэтил)-аденозин с т. пл. 176 в 1 С; 62 /о (от теории);з) из триацетил-хлор-(р-Р-рибофуранозил)-пурина и 4-этоксикарбонил-метилбензиламингидрохлорида К(6)-(4-этоксикарбонил-метилбензил)-аденозин с т. пл. 150 - 151 С; 65 (от теории);и) из триацетил,6-дихлор-(р-Р-рибофуранозил)-пурина и 3-этоксикарбонилбензиламингидрохлорида Х (6)-(3-этоксикарбонилбензил)-2-хлораденозин с т. пл. 167 в 1 С;30% (от теории);к) из триацетил,6-дихлор- (р-Р-рибофуранозил) -пурина и 4-метоксикарбонилфенэтиламин гидрохлорида И (6) - (4-метоксикарбонилфенил) -2-хлораденозин с т. пл. 197 - 198 С; 74% (от теории);л) из триацетил-бром-х чор- (р-Р-рибофуранозил)-пурина и 3-этоксикарбонилбензиламингидрохлорида К(6) в (3-этоксикарбонилбензил)-2-бромаденозин с т. пл. 163 - 165 С; 68/, (от теории);м) из триацетил-бром-хлор-(р-Р-рибофуранозил)-пурина и 4-этоксикарбонилфенэтиламингидрохлорида К (6)-(4-этоксикарбонилфенэтил) -2-бромаденозин с т. пл. 174 - 176 С; 65% (от теории);н) из 2-гидрокси-бензилмеркапто- (р-Р- рибофуранозил) -пурина и 3-этоксикарбонилбензиламингидрохлорида Х (6) - (3-этоксикарбонилбензил) -2-гидроксиаденозин с т. пл.168 - 170 С; 18% (от теории);о) из триацетил-хлор- (р-Р-рибофуранозил)-,пурина и 2-этоксикарбонилфенэтиламингидрохлорида М(6)-(2 - этоксикарбонилфенэтил)-аденозин с т, пл. 107 в 1 С; 23 О/о (от теории).П р и м е р 5, И (6) в (4-карбоксибензил)-аденозин.2,0 г И (6) - (4-этоксикарбонилбензил) -аденозина, полученного по примеру 4, растворяют в 10 мл метанола.Добавляют раствор пз 0,52 г гидроокисп калия в 1 мл воды. Смесь выдерживают два дня при комнатной температуре и затем еще 1/2 час нагревают с обратным холодильником. Потом концентрируют в вакууме и остаток растворяют в воде. Водньш раствор фильтруют и подкпсляют разбавленной соляной кислотой. Осажденный осадок слабого желтого цвета отфильтровывают и очищают дальше растворением в разбавленном аммиаке и осаждением уксусной кис,чотой, Получа 5 1 О 15 20 25 30 35 40 ют 1,6 г (85/о от теории) Х(6)-(4-карбокспбензил) -аденозпна с т. пл. 250 - 251 С.П р и м е р 6. К(6) -(3-карбонил-метплбензил) -аденозин.2,0 г И (6) - (3-этокспкарбонил-метилбензил) -аденозина, полученного по примеру 2,нагревают в 50 мл воды с 0,5 г гидроокисикалия 1 час с обратным холоди,чьнпком. После этого производят подкисление 2 н. соляной кислотой и осажденный осадок отсасывают, После перекрпсталлпзацип пз 100 млметанола получают 1,5 г (80/, от теории)М (6) - (3-карбоксп-метплбензпл) -адепозпна ст. пл, 204 - 206 С.Аналогичным образом получают омылением:К (6) - (2 - этоксикарбонилбензил) -аденозина(от теории),7. Ж (6) - (3-карбоксплбензил)Примераденозпн.8,2 г трпацетил- хлор-(р-Р-рибофуранозил)-пурпна, 4,1 г 3-карбамоилбензиламингидрохлорида и 5,5 мл триэтплампна нагревают в 100 мл пзопропанола 3 час с обратным холодильником, После добавки остальных 3 мл трпэтплампна еще 2 час кипятят. Затем концентрируют в вакууме, остаток растворяют в хлороформе и раствор многократно промывают водой.После сушки хлороформ упаривают в вакууме и остаток растворяют в метаноле. После добавки 5 мл 1 н. раствора метилата натрия нагревают 30 мпн с обратным холодильником. Осажденный прп этом осадок отсасывают и перекрпсталлизовывают пз небольшого количества метанола. Получают 5,9 г (74% от теории) К(6) -(3-карбамоилбензил) -адено. нна с т. пл, 225 С, 7П р и м е р 8, К (6) - (3-карбамоилфенэтил)- аденозин.2,0 г К (6)-(3-этокси-карбонилфенэтил)-аденозина, полученного по примеру 4, е, раство. ряют в 200 мл метанола и нагревают в авто- клаве после добавки 50 г аммиака 15 час до 120 С. После этого раствор концентрируют до объема около 100 мл, Продукт выкристаллизовывают и отсасывают. Получают 1,2 г (64/, от теории) Х (6) - (3-карбамоилфенэтил) -аденозина с т. пл. 162 - 164 С.Аналогичным образом получают из К (6)- (2 -этоксикарбонилбензил) - аденозина (см. пример 4, б) и аммиака И (6) - (2-карбамоилбензил) -аденозин с т. пл. 180 С (разложение);22,5/о (от теории),П р и м е р 9, К(6) -(4-карбамоилбензил) -2 хлораденозин.4,5 г триацетил,6-дихлор - 9-(Д-Й-рибофуранозил)-пурина, 2,8 г 4-карбамоилбензиламингидрохлорида и 4 г триэтиламина выдерживают в 50 мл абсолютного тетрагидрофурана 24 час при комнатной температуре и затемеще 2 час нагревают с обратным холодильником. Обычным образом производят переработку и остаток смешивают с метанолом, который насыщен аммиаком. После выдержкив течение ночи производят концентрированиеи перекристаллизацию из метанола в во,Получают 1,0 г (25/ от теории) К(6) -(4-карбамоилбензил)-2-хлораденозина с т. пл. 190 -192 С,Аналогичным образом получают:из триацетил - 6- хлор- ф-д - рибофуранозил) -пурина и 4-карбамоилбензиламингидрохлорида Х (6) - (4-карбамоилбензил) -аденозинс т, пл, 181 - 183 С; 80/д (от теории);из триацетил-хлор- ф-В-рибофуранозил)пурина и 5-карбамоил-метилбензиламингидрохлорида Х (6) - (5-карбамоил - 2 - метилбензил)-аденозин с т. пл, 220 в 2 С; 59/о (оттеории);из триацетил-хлор- -.О-рибофуранозил)пурина и 4-карбамоилфенэтиламингидрохлорида Х (6) - (4-карбамоилфенэтил) -аденозин ст, пл. 203 - 204 С; 44/о (от теории);из триацетил-хлор- ф-В-рибофуранозил)пурина и 3-карбамоил-метилбензиламингидрохлорида И (6) - (3 - карбамоил- метилбензил)-аденозин с т. пл. 235 в 2 С; 40 (оттеории);из триацетил-хлор-ф-П-рибофуранозил)пурина и 4-карбамоил-метилбензиламингидрохлорида Х(6) в (4 - карбамоил-метилбензил)-аденозин с т. пл. 14 в 1 С; 71/, (от теории);из триацетил,6- дихлор.0-рибофуранозил)-пурина и 4-карбамоилфенэтиламингидрохлорида Х(6) -(4 - карбамоилфенэтил) -2 хлор-аденозин с т, пл. 135 в 1 С; 27% (оттеории);из триацетил-бром-хлор- -.0-рибофуранозил) -пурина и 4-карбамоилбензиламингидрохлорида Ы (6) - (4-карбамоилбензил) -24692538бромаденозин с т. пл. 210 - 212 С; 64/, (от теории);из 2-гидрокси-бензилмеркапто- (-0-рибофуранозил)-пурина и 4- карбамоилбензиламингидрохлорида К (6) - (4-карбамоилбензил)- 2-гидроксиаденозин с т. пл. 185 в 1 С; 14 й (от теории) .П р и м е р 10, К(6) -(2-метиламинокарбонилбензил) -аденозин.1 О Раствор из 2,0 г К(6) -(2-этоксикарбонилбензил) -аденозина, полученного по примеру 4,б, в 50 мл 307 о-ного водного раствора метил- амина выдерживают 3 час при 40 С, После этого производят концентрирование в вакууме1 и остаток перекристаллизовывают из 15 млводы при добавлении 3 капель 1 н. натрневой щелочи. Получают после обработки маточного раствора всего 1,45 г (75 ф от теории) К (6) - (2 - метиламинокарбонилбензил) -аденозина с т, пл, 114 - 115 С./ НОН,где й, имеет означает гал меркаптанову подвергают щей форму.чыанные значения, а еакционноспособну вышеуказоген или рю группу,взаимодейств111 ильи или ги окс амин ампа; 1г 1 -- Х 4 углеро- ичаюй фор 50 где Х, К, и К, имеют вышеуказанные зна в случае необходимости с промежуточно щитой гидроксильных групп радикала са после чего в случае необходимости сое ние общей формулы 1, в котором К, озн55 алкоксильную группу, переводят извес способом в соединение, где Кз означает амино- или алкиламиногруппу, с посл щнм выделением целевого продукта из ным способом в свободном виде или в60 соли. 110 Н С ОН ОН Алкоксикарбонилфенэтиламингидрохлориды получают каталитическим гидрированием алкоксикарбонилбензилцианидов, изготовленных из алкоксикарбонилбензплгалогенидов и цианида натрия или калия. Соответствующие производные карбамоила получаются одним из описанных методов.Ниже приведены аминогидрохлориды, примененные в качестве исходных соединений формулы 111,Соединение Т. пл., С(гидрохлорид) 2-Этоксикарбонилбензиламин 186 в 1 3-Этоксикарбонилбензиламин 158 в 1 З-Метоксикарбони.чбензиламин 177 - 179 3-Изопропоксикарбонилбензиламин 150 в 1 4-Этоксикарбонилбензиламин 251 в 2 3-Карбамоилбензиламин 205 в 2 4-Карбамоилбензиламин 255 в 2 3-Этоксикарбонил-метилбензиламин 192 в 1 где К, - водород, галогенгруппа;Й - водород, галогенсильная или гидроксильнаКз - гидроксильная,но-алкиламино- или диалХ - алкиленовый раразветвленной цепью с 1да или солей этих соедц и й с я тем, что пуринрмулы 11, алкильная я группа; алкоксильна киламиногрудикал с прям- 3 атомами нений, отл ибозид общ 4-Этоксикарбонил-метилбензиламин5-Этоксикарбонил-метилбензиламин3-Карбамоил-метилбензил- амин 4-Карбамоил-метилбензиламин5-Карбамоил-метилбензил- ампн П р едм ет изобретения чения й захара, динеачает тным окси-, едуювест.виде