Диагностическое средство для радионуклидного исследования секреторной функции почек

ПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНч "ЦйИРВВ - быЩй 5 ЬИЫЛИОтЕЧА ПАТЕНТУ Комитет Российской Федерации по патентам и товарным знакам(71) Московский институт тонкой химической технологии им.М.ВЛомоносова(73) Московский институт тонкой химической технологии им.М.ВЛомоносова(54) ДИАГНОСТИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО ДЛЯ РАДИОНУКЛИДНОГО ИССЛЕДОВАНИЯ СЕКРЕТОРНОЙ ФУНКЦИИ ПОЧЕК(57) Использование: медицина, радиофармакопогические препараты для диагностики нарушения функции почек Сущность изобретения: получено новое соединение 2-(2-гидрокси,5-дииодбенэиламино) масляная кислота, обладающая повышенной диагностической чувствительностью при исследовании функции почек Аналитический зф - фект: разница в концентрациях в норме и патологии для данного соединения значительно бол ше, чем для используемого в настоящее время орта-иодгиппурана. 2 ил., 2 табл.Изобретение относигся к медицине, а именно к радиофармацевтическим препаратам для диагностических радионуклеидных исследований.Известна применение о-иодгиппурана, меченного радионуклидами иода, для радионуклидной диагностики почек. О-иодгиппуран, меченный радионуклидами иода, считают "эталонным" средством для выявления нарушений в секреторнай функции пачек. Однако чувствительность методов исследования почек с помощью меченного радионуклидами иода о-иодгиппурана в ряде случаев оказывается недостаточной для выявления патологических состояний, на ранних стадиях или не в значительной степени влияющих на состояние секреторной функции почек. Помимо перечисленного имеются трудности в получении о-иодгип пурана, меченного иодом(Т 1 п) 13 ч), которые связаны с особенностями протекания реакции изотопного обмена, что практически исключает возможность получения препарата из набора реагентов в условиях клиники. Получение о-иодгиппурана-иод в условиях производства (вне клиники) резко увеличивает его себестоимость из-за необходимости использования больших количеств радионуклида,Целью изобретения является применение нового средства, обеспечивающего более высокую чувствительность при исследовании секреторнай функции почек, которое может быть получено из набора реагентов непосредственно в условиях клиниПоставленная цель достигается применением нового вещества -2-(2-гидрокси,5- дииад-бензиламино)-масляной кислоты (ГИБАМ) формулы 32-Н-СН(СООНСН,СН, 3 ОН где 3 - радионуклиды иода Л, Л или 3З 1 в лекарственной форме раствор для инъекций; водно-солевой буферный раствор рН .7,0 и содержанием основного вещества до 1,0-10,0 мг/мл (в зависимости от величины рН солевого раствора).Полученное содинение может быть легко получено на месте применения в условиях клиники из набора реагентов следующим образом. Растворением сухого вещества в 0,1 н. растворе щелочи, смешением полученного раствора с солевым буферным раствором и добавлением в полученный раствор радионуклидов иода и иадирующе 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 го агента (манохлористый иод, иодоген, хлорамин Т и др.). ГИБАМ легко иодируется в указанных условиях (радиохимический выход не менее 95%), что позволяет использовать полученное средство без дополнительной химической и радиохимической очистки.Результаты экспериментальных фармакокинетических исследований и анализ крови и мочи лабораторных животных методом электрофореза на ацетат-целлюлозной пленке (рН 8,2-8,6, 350 В, 10-15 мин) после внутривенного введения предлагаемого средства показывает, что ГИБАМ, меченный радионуклидами иода, выводится из организма преимущественно с мочой в неизмененном виде. Интенсивность его выведения из организма в несколько раз выше, чем выведение инулина, который используется для исследований клубачковай фильтрации почек. В течение 1 ч из организма с мочой выводится 50-60% ГИБАМ от введенного количества. Это, как известно, является доказательством того, что предлагаемое средство выводится через почки путем секреции. Иодгиппуран секретируется через почки примерно с такой же скоростью.Еще одним подтверждением секреции ГИБАМ через почки является следующее. Блокирование секреторнай функции почек известным блокатором - пенициллином, приводит к резкому замедлению скорости выведения препарата с мочой вплоть до полного отсутствия секреции. При введении пенициллина в дозах 40 и 160 мг/кг массы кроликов шиншилла биологический период полувыведения ГИБАМ по данным радионуклиднога исследования увеличивается с 7,2 + 2,9 до 65 и 1201 мин соответственно а количество ГИБАМ, садеркащегося в моче 1 ч после его внутривенного введения уменьшалось с 59,8-ф.6,5% до 3,9".1,1% от инъе кцирован но го количества. Приведенные результаты указывают, что с помощью. предлагаемого средства можно диагносцировать секреторную функцию почек.На чертеке показано изменение концентрации ГИБАМ и орта-иод-гиппурана в почках: 1,2 - гиппуран, 3,4 - ГИБАМ, 1,3 - норма, 2,4 - патология.Как показали специальные исследования, предлагаемое средство является более чувствительным по сравнению с иодгиппураном средством для радионуклидной оценки секреторной функции почек. Так при оценке нарушенной секреторной функции почек животных, вызванных введением бихромата калия (морфологически и биохимически подтвержденное поражение почек) спомощью иодгиппурана регистрируются нарушения секреторной функции почек только при введении бихромата калия в дозе выше 2,5 мг/кг массы. В то же время с помощью ГИБАМ удается выявить изменения секреторной функции почек у животных, получивших бихромат калия в дозе ниже, чем 0,2 мг/кг массы.Применение предлагаемого диагностического средства обеспечивает более высокую чувствительность радионуклидной диагностики нарушений секреторной функции поцек, что позволит выявить соответствующие заболевания на более ранней стадии по сравнению с о-иодгиппураном, меченным иодом, Помимо э того предлагаемое средство может быть легко получено как в условиях производства (радионуклиды, и ), так и непосредственно в условиях клиники из набора реагентов (радионуклид ), Возможность применениягздиагностического средства с радионуклидамгз для выявления нарушений секреторной функции поцек - широко распространенной диагностической процедурой, позволит существенно снизить лучевые нагрузки как на пациента, так и на медицинский персо. нал. Предлагаемое средство. может быть также использовано и для сцинтиграфицеской визуализации почек.П р и м е р 1. Получение радиодиагностического средства из набора реагентов.Набор реагентов для получения средства состоит из: флакона К. 1, с 5 мг(2,2410 М) ГИБАМ 5;флакона К. 2 с 0,2 мл 0,1 н. раствора едкого натра;флакона Я 3 с 4,23 мл 0,15 М фосфатного буферного раствора с рН 7,5;флакона ЬЬ 4 с 0,149 мл 0,3 н, раствора монохлористого иода.ГИБАМ (флакон К. 1) переносят во флакон Кг 2. После растворения ГИБАМ во флакон М 2 добавляют фосфатный буфер (флакон К. 3) и 0,5 мл раствора радиоактивного иодида в фосфатном буферном растворе с рН 7,5 общей радиоактивностью 37 МБк, После этого во флакон М 2 добавляют раствор монохлористого иода (флакон ЛЬ 4) порциями по 0,5 мл, 0,5 мл и 0,49 мл.Выход целевого продукта составляет 98+1 О/о по данным электрофореза на ацетатцеллюлозной пленке,350 В, 10 мин в 0,05 М боратном буферном растворе с рН 8,4.П р и м е р 2. Пяти здоровым кроликам породы шиншилла массой 2,5 кг ввоят внутривенно 8 МБк ГИБАМ, меченного,3, в объеме 0,5 мл. Исследование почек осуществляют с помощью гамма-камеры Ви системы обработки данных В О фирмы5 10 15 чания исследования с ГИБАМ, меченного радионуклидом 1, внутривенно вводят 5 МБко-иодгиппурана, меченного(производства завода "Медрадиопрепарат"). Ра дионуклидное исследование проводят по 25 30 35 40 50 55"Гамма" (Венгрия) в кадровом режиме (30 с/кадр) в течение 30 мин. Настройку фотопика гамма-камеры проводят в соответствии с энергией гамма-излучения радионуклида А Динамическую сцинтиграфию проводят с момента инъекции диагностическогЬ средства. В период исследования получают отчетливое сцинтиграфическое иэображение почек. После окончания исследования проводят компьютерную обработку разультатов исследования. Выделяют "зоны интереса", соответствующие почкам и проводят построение кривых активность/время этих "зон" и компьютерную обработку полученных кривых, Этим же кроликам после оконаналогичной методике. Настройку фотопика гамма-камеры приводят в соответствии с энергией гамма-излучения А Результаты исследований представлены в табл.1. У интактных животных фармакокинетические параметры двух диагностических средств статически не различимы,П р и м е.р 2, Шести кроликам породы шиншилла массой 2,5 кг с целью поражения почек малой степени выраженности внутримышечно вводят 2,5 мг/кг массы раствор двухромокислого калия в объеме 3 мл. Через сутки и через четверо суток вводят внутривенно по 8-9 МБк ГИБАМ, меченного1, Динамическую сцинтиграфию почек проводят с помощью гамма-камеры Ви системы обработки данных Вфирмы "Гамма" (Венгрия) в кадровом режиме (30 с/кадр) в течение 30 мин аналогицно описанному в примере 1. После проведения исследования с ГИБАМ, меченным,3, фотопик гамма-камеры настраивают на гамма-излучение, и проводят повторное иссзледование почек с помощью о-иодгиппурана, меченного 1, аналогично описанному взпримере 1. Полученные результаты представлены в таблице 2 и на чертеже.У животных с поражением почек возрастает величина биологического полувыведения ГИБАМ, меченного , что свидетельствует о нарушении секреторной функции почек. К четвертым суткам отмечается тенденция к восстановлению секреторной функции почек. Поражение почек подтверждено морфологическими и биохимическими исследованиями.Исследование функции почек у тех же самых животных с помощью известного поепарата о-иодгиппурана, меценного 1,2004252 Таблица 1 Фармакокинетические параметры ГИБАМ и О-иодгиппурана,меченных радионуклидами иода. Интактные кролики.Таблица 2 Фармакокинетические параметры ГИБАМ и о-иодгиппурана,меченных радионуклидами иода. Животные с патологией почек.Ф о рмул а изо бр ете н и я не позволяет выявить изменений секреторной функции почек, что подтверждает более высокую чувствительность исследований, проводимых с помощью предлагаемого радиодиагностического средства . - ГИБАМ, меченного радионуклидом ) (в лекарстДИАГНОСТИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО ДЛЯ РАДИОНУКЛИДНОГО ИССЛЕДОВАНИЯ СЕКРЕТОРНОЙ ФУНКЦИИ ПОЧЕК, представляющее собой 2-(2-гидрокси,5-дииодвеннойформе раствор для иньекций), получаемого из набора реагентов.(56) Стандартизованные методики радиоизотопной диагностики, МЗ СССР. Об нинск. 1987, с. 232-234,3 Яцсеаг Мед. Тесп. 12, 177-1 78. 1984. бензиламино)масляную кислоту, меченную радионуклидами иода, в лекарственной форме раствор для иньекций - водно-солевой в буферном растворе с рН 7,0 - 10,0 и содержащий основного вещества 1,0 - 10,0 мг/мл.2004252Составитель Л. Пеняеваедактор Г, Мел ьникова Техред М.Моргентал Корректор М. Демчик Заказ 3363 Тираж ПодписноеНПО "Поиск" Роспатента113035, Москва, Ж, Раушскэя наб., 4/5оизводственно-издательский комбинат "Патент", г, Ужгород, ул.Гагарина.