Способ получения диамидов пиримидин-4, 6-дикарбоновой кислоты

СОЮЗ СОВЕТСКИХСОЦИАЛИСТИЧЕСКИХРЕСПУБЛИК 191 .ьФЫ О АНИ АТЕНТ общеййОС2 гоа,д2 замещенный или загидроксигруп пой,оксигруппой, алкилдиэл киламиногрупостатки содержат ил, фенил, аминогГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОВЕДОМСТВО СССР(57) Назначение: в медицинской промышленности для синтеза диамидов пиримидин 4,6-дикарбоновой кислоты, обладающихвысокой способностью ингибировать пролин- и лизингидроксилазы. Сущность изобретения: способ получения диамидовпиримидин,6-дикабоновой кислоты ф-лы ,где В 1-Н, В 2-(С 1-С 2)алкил, незамещенныйили замещенный галогеном, гидрокси, алИзобретение относится к способу получения производных диамидов пиримидин,б-дикарбоновой кислоты, обладающих способностью ингибировать пролин- и лизингидроксилазы, и может найти. применение в медицинской промышленности.Цель изобретения - способ получения производных пиримидина, малотоксичных соединений, обладающих более высокой способностью ингибировать пролин- и лизингидроксилазы.Поставленная цель достигается описываемым способом получения диамидов пи 1836359 АЗ 1)5 С 07 О 239/28:А 61 К 31:505 ЕТЕНИЯ кокси, диалкокси, алкилкарбонилокси группами, диалкиламином, причем алкильные группы содержат 1-4 атома углерода; бензил, фенил, аминогруппа, незамещенная или замещенная моно- или диалкилом (С 1- С 4); В 1 и Вг вместе образуют морфолин, пиперидинил, тиоморфолин. Реагент 1: производные пиримидин,б-дикарбоновой кислоты ф-лы , где У-галоген, (С 1-С 4(-алкоксигруппа или остаток смешанного ангидрида, Реагент 2: НЙВ 1 В 2. В эквимолярных количествах вводят во взаимодействия при температурах от -30 до 150 С и полученное соединение 1, где Вг=(С 1-Сг)алкил, замещенный моно- или диалкоксигруппой, подвергают деалкилированию. 1 табл. 16 пр. Структура ф-лыи ;Й й ЯО)С-С=СН-С-С(О)ир,р1Й=СНУ (О) С - С: Си - С - С (О) Уф ЛМ =СН - Й имидин,б-дикарбоновой кислотормулыя й где В 1 - водород;В 2 - (С 1-С 2)алкил, не мещенный галогеном алкоксигруппой, диалк карбонилоксигруппой, пой, причем алкильны 1-4 атома углерода, бенруппа незамещенная, или моно-, или дизамещенная (С 1-С 4)алкилом,Я 1 и Я 2 вместе образуют морфолин, пиперидинил, тиоморфолин, заключающийся в том, что производные пиримидин,6-ди карбоновой кислоты формулы 1110где У - галоген, (С 1-С 4)алкоксигруппа или остаток смешанного ангидрида вводят во взаимодействие с одним из соединений общей формулы 111 15ргде значения Я 1 и Я 2 указаны выше, и полученное соединение формулы 1, где 20 й 2=(С 1-С 2)алкил, замещенный моно- или диалкоксигруппой деалкилируют при необходимости,П р и м е р 1. Пиримидин,6-дикарбоновой кислоты ди-(2-метоксиэтил)-амид (1, 25 Я 1=Н, В 2-СН 2 СН 2 ОСНз).1,7 г пиримидин,6-дикарбоновой кислоты, суспендируют в 20 мл толуола, добавляют к суспензии 2,4 г тионилхлорида и 0,2 мл диметилформамида, Смесь кипятят с об ратным холодильником до прекращения газовыделения (примерно 3 ч), Отгоняют примерно 5 мл растворителя, смесь охлаждают до 0-10 С и смешивают с 19 г 2 метоксиэтиламина и 2 8 мл триэтиламина, 35 растворенных в 10 мл толуола. Раствор медленно нагревают до комнатной температуры, перемешивают 12 ч при комнатной температуре и выпаривают досуха. Остаток растворяют в 50 мл метиленхлори да, встряхивают 3 раза с насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, органическую фазу промывают водой, сушат над сульфатом магния и выпаривают. Твердое вещество перекристаллизуют из диизопропилового эфи ра, Выход: 2,1 г, т,пл. 85-80 С.П р и м е р 2. Дибензиламид пиримидин,6-дикарбоновой кислоты (формула 1; В 1=Н, В 2 - бензил) проведение опыта см, в примере 1, Исходная смесь: 1,7 г пирими дин,6-дикарбоновой кислоты; 2,7 г бензиламина. Выход: 2,1 г Т.пл, 131 - 132 С (из диизопропилового эфира).П р и м е р 3. Диэтиламид пиримидин,6-к дикарбоновой кислоты. (формула 1: 55 В 1-Н, Я 2- СН 2 СНз) Проведение опыта по примеру 1. Исходная смесь: 1,7 г пиримидин,6-дикарбоновой кислоты, 1,6 г этиламингидрохлорида, Выход 1,1 г т,пл.185-186 С (иэ петролейного эфира) П р и м е р 4. 4,6-Ди-(морфолин-ил(- карбонил)-пиримидин (формула 1: Я 1, Я 2 я= Со;Проведение опыта по примеру 1. Исходная смесь: 1,7 г пиримидин,6- дикарбоновой кислоты 2,2 г морфолинаВыход 2,4 г Т.пл. 175 ОС (из дииэопропилового эфира).П р и м е р 5. Ди-(3-метокси-пропил)- амид пиримидин,6-дикарбоновой кислоты (формула 1: Я 1 - Н, Я 2-(СН 2)зСНз), Проведение опыта по примеру 1.Исходная смесь: 8,4 г 4,6-пиримидиндикарбоновой кислоты 11,2 г метоксипропиламина, Выход: 8,5 г Т.пл. 64 С из диизопропилового эфира,П р и м е р 6. Ди додециламид пиримидин,6-дикарбоновой кислоты (формула 1: й 1=Н 1 Я 2 =(СН 2)11 СНЗ) Проведение опыта по примеру 1.Исходная смесь: 0,8 г пиримидин,6- дикарбоновой кислоты 2,4 г дорециламинаВыход 2,2 г, т,пл.78-79 С(иэдиизопропилового эфира)П р и м е р 7, 4,6-Ди-(1-метилпиперазин-ил(-карбонил)-пиримидин (формула 1:Проведение опыта смл 1 ример 1.Исходная смесь. 0,8 г пиримидин,6- дикарбоновой кислоты 1,3 г 1-метилпиперазинаВыход 1,1 г, т.пл, 162 Сиз петролейного эфира.П р и м е р 8, Ди-(2-диэтиламино-атил(- амид пиримидин,6-дикарбоновой кислоты (формула 1: й 1-Н, й 2-(СН 2)2 й (С 2 Н 5)2Проведение опыта по примеру 1, Исходная смесь: 0,8 г пиримидин,6- дикарбоновой кислоты 1,5 г 2-диэтиламинэтиламинаВыход: 0,9 г т.пл. 72 С(из петролейного эфира).П р и м е р 9, Ди-(2,2-диметокси-атил)- амид пиримидин,6-дикарбоновой кислоты (формула 1: Я 1=Н, В 2-СН 2 СН (ОСНз)2)Проведение опыта по примеру 1 Исходная смесь: 0,8 г пиримидин6- дикарбоновой кислоты 1,3 г диметилацетадя аминоацетальдегидаВыход 1,0 г, т.пл. 107 С(из петролейного эфира).П р и м е р 10. Ди-анилид пиримидин,6-дикарбоновой кислоты (формула 1: Я 1=Н, Я 2-фенил)Проведение опыта по примеру 1.Исходная смесь: 0,8 г пиримидр,6- дикарбоновой кислотй 1,2 г анилина51015 МЗ 319 (М+Н+) 20 25 ЗО 35 40 45 50 55 Выход 0,8 г, т,пл. 225 (из петролейногоэфира).П р и м е р 11. Ди-(2-метокси-изопропил)-амид пиримидин,6-дикарбоновойкислоты (формула 1: В 1=НВ 2=-СН(СН 2ОСНз) Снз)Проведение опыта по примеру 1,Исходная смесь; 0,8 г пиримидин,6 дикарбоновой кислоты 1,1 г 2-амино-метоксипропанаВыход 1,0 г, т,пл. 55 С(из петролейногоэФира).П р и м е р 12. Ди-(2-окси-атил)-амидпиримидино,6-дикарбоновой кислоты(формула 1: В 1=Н, Вг=СНгСН 20 Н)0,9 г Ди(2-метоксиэтил)-амида пиримидин,б-дикарбоновой кислоты из примера1 при комнатной температурерастворяют в5 мл метиленхлорида, охлаждают до -78 С имедленно в течение 1 ч прикапывают 18 млтрибромида бора (1 М раствор в дихлорметане). Доводят до комнатной температуры идополнительно перемешивают 3 ч, Послеэтого смесь выливают в 120 мл растворагидрокарбоната натрия и экстрагируют 3раза этилацетатом. Объединенные органические растворы сушат над сульфатоммагния и выпаривают. Сырой продукт хроматографируют на силикагеле, Выход 0,8 г,т.пл. 62 С.П р и м е р 13. Ди-(3-оксипропил+амидпиримидин,6-дикарбоновой кислоты(формула 1: В 1=Н, Вг= -(СНг)з ОН),Аналогично примеру 12 получают соединение из ди-(3-метоксипропиламида пиримидин,6-дикарбоновой кислоты)пример 5),П р и м е р 14. Дигидразид пиримидин 4,б-дикарбоновой кислоты (формула 1:В 1=н, Вг=инг) 2 г диметилового эфира пиримидин6-дикарбоновой кислоты растворяют при комнатной температуре в 75 млметанола, Добавляют 1,1 г гидрозингидрата, Образуется желтый осадок, который перемешивают 3 ч и затем отсасывают. Выход1,9 г т.пл,П р и м е р 15. Ди-ацетатогидразид пиримидин,6-дикарбоновой кислоты (формула 1: В 1=Н, Вг = МНСОСНз)0,4 г Дигидразида пиримидин,б-дикарбоновой кислоты из примера 14 суспендируют в 25 мл дихлорметана при. комнатной температуре. Добавляют 0,2 г4-диметиламинпиридина и 0,4 г уксусногоангидрида и перемешивают 12 ч при комнатной температуре. Концентрируют досуха, перемешивают со смесью этилацетата сциклогексаном 4:1, полученный остаток отсасывают и высушивают. Выход 0,33 г. т.пл. П р и м е р 16. Пиримидин,б-дикарбоновая кислота ди(3-хлорпропил)-амид (формулаВ 1=Н, Вг=-(СН 2)з С)К 0,5 г пиримидин,б-дикарбоновой кислоты в 30 мл тетрагидрофурана добавляют 0,92 мл триэтиламина. После 10 минутного перемешивания при 0 С и добавления 0,63 мл атил хлорформиата, смесь оставляют при 0 С на 30 мин, Затем добавляют 0,86 г 3-хлорпропиламина и продолжают перемешивание в течение 1 ч, Смесь нагревают до комнатной температуры, она переходит в метилен хлорид, и ее экстрагируют путем встряхивания с насыщенными растворами бикарбоната натрия и хлорида натрия, Органическую фазу высушивают сульфатом магния и выпаривают для получения чистого соединения. В ыход 400 мг;С 12 Н 16 И 402 С 2(318)П р и м е р 17, Пиримидин,б-дикарбоновая кислота-ди(2-ацетоксиэтил)-амид (формула 1; В 1=Н, В 2=-СН 2 СН 2 ОСОСНз)0,1 г пиримидин,6-дикарбоновой кислоты ди(2-гидроксиэтил) амида из 12 образца растворяют в 20 мл метилен хлорида. Добавляют 0,12 г 4-диметиламино-пиридина и 1,5 мл уксусного ангидрида. После нескольких часов перемешивания при комнатной температуре растворитель упаривают в условиях вакуума. Осадок переходит в метилен-хлорид, и его экстрагируют водой, Органический слой высушивают сульфатом магния и выпаривают в вакууме для получения чистого соединения.Выход 120 мг; точка плавления 116 С (петролейный эфир),П р и м е р 18, Пиримидин,6-дикарбоновая кислота-бис-диметилгидразид (формула 1: В 1=Н, Вг=й(СНз)г)Соединение готовят аналогично примеру 16 из пиримидин,6-дикарбоновой кислоты:0,5 г пиримидин,6-дикарбоновой кислоты 0,92 мл триэтиламина и 0,63 мл этилхлорформиата 0,51 мл К,й-диметилгидразинаВыход 260 мг; точка плавления 113 С (петролейный эфир) П р и м е р 19. 4,6-Ди-(пиперидин-ил)- карбонил-пиримидин (формула 1: 1,я, =иДФ Соединение получают по примеру 1: 0,5 гпиримидин,6-дикарбоновой кислоты 0,74мл пиперидина Выход 280 мг, точка плавления 86 - 88 С"В2 Действие ингибиторов пролин-гидроксилаэы на фиброэ печени крыс, вызванный ССа Продолжительность исследований: 8 недельил(карбонил-пиримидин формула.1:й 1,Р: 0Соединение получают, аналогично примеру 16: 0,5 г пиримидин,6-дикарбоновой кислоты 0,92 г триэтиленамида и 0,76 г этилхлорформиата 0,68 г. тиоморфолинаВыход 380 мл, точка плавления: 168 С (петролейн ый эфир) Фармакологическая активность.Для обнаруженйЪ эффективности ингибирования пролин-и лизингидроксилазы благодаря описываемым соединениям измеряют концентрации оксипролина в печени и проколлаген-Ш-пептида и билирубина в сыворотке.а) необработанных крыс (контроль).б) крыс, которым введен четыреххлористый углерод (ССа-контроль)в) крыс, которым сначала введен ССа, а затем описываемое соединение.Сила действия описываемых соединений определяется как ингибирование в процентах оксипролина в печени и проколлаген-Ш-пептида и синтеза билирубина после дополнительной дачи по сравнению с контрольными животными, которым введен только ССа) ССа-контроль), Результаты представлены в таблице.Описываемый способ позволяет получать новые соединения производные пиримидина-малотоксичные, обладающие высокой способностью ингибировать пролин-гидроксилазы, которые могут быть применены и ччо.. Формула изобретенияСпособ получения диамидов пиримидин,6-дикарбоновой кислоты общей формулый," НОСС 0 М,ВЯ25 М йгде В 1 - водород;ВАС-С 2-алкил, неэамещенный или замещенный галогеном, гидроксигруппой,алкоксигруппой, диалкоксигруппой, алкил 10 карбонилоксигруппой, диалкиламиногруппой, причем алкильные остатки содержат1-4 атома углерода, бенэил, фенил, аминогруппа, неэамещенная или моно-или дизамещенная С 1-Са-алкилом В 1 и В 2 вместе15 образуют морфолин, пиперидинил, тиоморфолин, о т л и ч а ю щ и й с я тем, чи роизводное пиримидин,6-дикарбоновойкислоты формулы25 где у - галоген, С 1 - Са-алкоксигруппа илиостаток смещенного ангидрида вводят во взаимодействие с одним из соединений общей формулы35 где значения В 1 и Вг имеют указанные значения и полученное соединение формулы , где В 2"С 1-С 2-алкил, замещенный моно-или ди-алкоксигруппой, деалкилируют при не-.обходимости.401836359 Продолжение таблицы а Полная дневная ора б. Билирубин в сыворо в КТ ОЧ (73) коллаген г П Ш П: проколлаген д ГП; содержание гид е увеличение (абсолю ж уменьшение отн льная дозатке (результирующий)тип 1 Ч в сывороткеШ й-пептид в сывороткеропролина в печенитное) относительно контросительно СС 1 Составитель В.Волковаедактор Т.Иванова Техред М,Моргентал Корректор М.К ан эводственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул.Гагарина,/,Заказ 3004 Тираж Подписное ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ ССС 113035, Москва, Ж, Раушская наб., 4/5