Способ получения галоидводородных солей адриамицина

СОЮЗ СОВЕТСКИХС ОЦИАЛИСТИЧЕСНРЕСПУБЛИК АЗ(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ НЫХ СОЛЕЙ АДРИАМИЦИН (57) Изобретение отн нию галоидводородных АЛОИЦВ ОДОРОДполучериамицисится ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССРПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИИ(72) Янош Балинт, Саболч БорбелиЖужанна Эмри, Йожеф Фазекаши Дьердь Тот (Но)(56) Патент ФРГ В 1917874,кл. С 07 Н 15/24, опублик. 1969.Европейский патент В 039060,л. С 07 Н 15/24, опублик. 1981. на (АМ), которые используются для ле-.чения опухолевых заболеваний. Цельизобретения - увеличение выхода АИ.Получение его ведут обработкой гидрохлорида дауномицина бромом при 6-10 Св течение 4,5-6 ч в среде безводногоорганического растворителя в присутствии эфира органической кислотьР Вкачестве эфира, способствующего образованию кеталя, используют триэтилортоформиат, метилформиат, зтилацетат, триэтилортоацетат. Образующееся14-бромпроизводное подвергают взаимодействию с НВг в присутствии формиатащелочного металла (формиата натрия)с последующей экстракцией реакционнойсмеси в 2 стадии хлороформом при рН7,2-8,0Изобретение относится к способу получения галоидводородных солей адриамицина, используемых для лечения опухолевых заболеваний.Цель изобретения - увеличение выхода целевого продукта за счет проведения бромирования гидрохлорида дауномицина бромом в присутствии эфира органической кислоты, способст вующего образованию кеталя, выбранного из группы триэтилортоформиат, метилформиат, этилацетат, триэтилортоацетат, при 6-10 С в течение 4,5-6 чи осуществления взаимодействия образующегося 14-бромпроизводного с бромистым водородом в присутствии формиата щелочного. металла, например формиата натрия, с последующей экстракцией реакционной смеси в две стадии 20 хлороформом при рН 7,2-8,0.Способ осуществляют следующим образом.П р и м е р 1. 1,4 г. (2,48 ммоль) хлористоводородного дауномицина раст воряют в смеси 20 мл безводного метилового спирта, 56 мл безводного диок" сана и 1,4 мл (8,47 ммоль) безводного триэтилортоформиата. К полученному раствору добавляют 05 г (3,16 ммоль) 30 брома, растворенного в 5,4 мл безводного хлороформа, колбу закрывают и выдерживают при 8 С в течение 5 ч.Затем реакционную смесь выливают в смесь 280 мл диэтилового эфира и 120 мл петролейного эфира, выпадающии- 35 в осадок продукт отфильтровывают и для очистки от примесей трижды промывают диэтиловым эфиром порциями по 30 мл.Полученное 14-бромпроизводное имеет следующие характеристики: величина К=О,ЗО (на кизельгуре 60 при использовании смеси СН 2 С 1 рМеОН:НСООН:НО= =88: 15:2: 1); в этих условиях 3.1 ад" риамицина = 0,10; К дауномицина45 = 0,22; К 1 14-бромдауномицина0,26; К агликонов = 0,84.Ир =172,6 (с=0,1; МеОН).50Приготовленный из 14-бромпроизводного 14-бромдауномицин имеет оптическую активность ь =198,2 (с=0,1; МеОН) .Затем полученное 14-бромпроизводное растворяют в смеси 40 мл ацетона и 40 мл 0,25 н. водного раствора бромистого водорода и выдерживают раствор при 25 РС в течение 17 ч, после чего добавляют к нему раствор 2,0 г (29,4 ммоль) формиата натрия в 20 мл деионизированной воды и перемешивают в течение 48 ч при 25 С.рН реакционной смеси устанавливают равным 3,7, добавляя к ней 1 н. раствор соляной кислоты, и пять раз проводят из нее экстракцию хлороформом порциями по 50 мл. Затем рН водной фазы устанавливают равным 7, 6, добавляя к ней 5 .-ный раствор бикарбоната натрия, и экстрагируют из смеси основание адриамицина, Экстракцию проводят до тех пор, пока происходит окрашивание хлороформного экстракта. Хлороформные экстракты промывают 5 деионизированной воды в расчете на объем экстрактов и высушивают над безводным сульфатом натрия, После отфильтровывания осушителя раствор концентрируют до объема 50 мл. Свободное основание переводят в хлористоводородную соль путем обработки расчетным количеством безводного метанольного раствора хлористого водорода. Образующуюся соль осаждают 500 мл диэтилового эфира. Осадок продукта отфильтровывают, промывают четыре раза диэтиловым эфиром порциями по 30 мп и высушивают в вакууме при комнатной температуре. Выход 0,61 г (42,4 ) хлористоводородной соли адриамицина.Аналитические данные полученного продукта:Вычислено, % С 55 у 9 Н 5 у 21 у) Н 2,42, С 1 6,11СНз 1 ЯОрНС 1 (мол. в. 580, 0)Найдено,: С 55,52, Н 5,10;11 2,04; С 1 6,24Т.пл. 202-206 С (с разложением);тонкослойная хроматография:адсорбент - силикагель 60 (Мегс 1 с 5724), пропитанный 1 .-ным раствором щавелевой кислоты;элюент - верхний слой смеси н-бутанола, уксусной кислоты и воды в со" отношении 4:1:5;проявление:. 10 см, К=О,ЗЗ.Инфракрасный спектр: (прибор фирмы Рег 1 дп-Е 1 шег, тип 397, КВг)1280 С-О-С (эфир)1115 С-О третичный спирт1070 С-О вторичный спирт1010 С-О первичный спиртЯМР: (импульсный прибор ИР 200ЯКАЕТ фирмы Вги 1 сег Н-ЯМР, ЧМСО-б)комнатная температура, дельта м.д.,250 мГц)Дельта (м.д.) Идентификация1,17 ЗН , д, СН 1,6/1,9 2 Н, м, СН)-22,15 2 Н, м, СН)-92,9/3,00 2 Н, АВ, СН 3,7 1 Н, м, Н 4,0 ЗН, с, ОСН4,2 1 Н, м, Н 4,58/4,61 2 Н, АВ, СН 4,9 1 Н, м, Н 5,3 1 Н, м, Н 7,65 1 Н) м, Н 37,9 5 Н, м, Н, Н НИН13,25 1 Н, бс, ОН-б14,05 1 Н, с, ОН,С-ЯМР (50,3 мГц 0 тО) 310 К)Дельта (м.д.) Углерод217,1 13188,1 (12),. (5)10 163,0 1158,2 11156, б 6139,2 313,4 (1 Оа), 04 а) ) (ба)15 122,0 (4), (2)121.3 (12 а)113,1 (5 а), ( 11 а)101,5 178,5 820 71,1 1069,8 (4 )68,9 (5 )"67,1 1459,1 ОСН25 49,6 337,9 934,8 730,4 218,5 530 Изменяемые значения,П р и м е р 2. 1,4 г (2,48 ммоль) хлористоводородной соли дауномицина растворяют в смеси 40 мл безводного метилового спирта и 0,55 мл (8,7 ммоль) безводного метилформиата. К полученному раствору добавляют 0,5 г (3,16 ммоль) брома, растворенного в 5,4 мл безводного хлороформа, колбу закрывают и выдерживают в течение4,5 ч при 10 С,Затем реакционную смесь выливаютв смесь 280 мл диэтилового эфира и120 мл петролейного эфира, выпадающий в осадок продукт отфильтровываюти трижды отмывают от примесей диэтиловым эфиром порциями по ЗО мл. Полученный продукт растворяют в смеси40 мл ацетона и 40 мл 0,25 н, водногораствора бромистого водорода и выдерживают полученный раствор при 25)Св течение 17 ч. Затем к нему добавляют раствор 2)0 г (29,4 ммоль) формиата натрия в 20 мл деионизированнойводы и перемешивают в течение 48 чпри 25 С.Далее полученную реакционную смесьобрабатывают как в примере 1.Выход: 0,55 г (38)6 Е). Полученныйпродукт имеет те же характеристики,что и продукт, полученный по примеру 1.25 П р и м е р 3. 0,70 г (1,24 ммоль)хлористоводородной соли дауномицинарастворяют в смеси 10 мл безводногометилового спирта, 30 мл безводногодиоксана и 0,42 мл (4,30 ммоль)этилацетата. К полученному растворудобавляют 0,25 г (1,58 ммоль) брома,растворенного в 2,7 мп безводногохлороформа, колбу закрывают и выдерживают в течение 6 ч при 6 С,Затем реакционную смесь выливаютв смесь 140 мл диэтипового эфираи 60 мл петролейного эфира, выпадающий в осадок .продукт отфильтровываюти очищают от примесей, трижды промывая диэтиловым эфиром порциями по4015 мл. Полученный продукт растворяютв смеси 20 мл ацетона и 20 мл 0,25 н.водного раствора бромистого водородаи выдерживают раствор при 25 С в те 45чение 17 ч. После этого к немудобавляют раствор 1,0 г (14,7 ммоль).формиата натрия, растворенного в 10 млдеионизированной воды, и перемешиваютреакционную смесь в течение 48 чпри 25 С.5 ЬрН реакционной смеси устанавливаютравным 3,7, добавляя к ней 1 н. раствор соляной кислоты, и пять разпроводят из нее экстракцию хлорофор 55 мом. Затем рН водного слоя устанавливают равным 7,6 путем добавления кнему 5 Х-ного раствора бикарбонатанатрия и выделяют адриамицин в видеоснования путем экстракции. Экстрак.)цию продолжают до тех пор, пока хлороформный экСтракт не перестанет окрашиваться. Хлороформные экстрактыпромывают 5% деионизированной водыв расчете на объем экстрактов, высушивают над безводным сульфатом натрияи после отфильтронывания осушителяконцентрируют в вакууме до объема,25 мл. Свободное основание переводят 10в хлористоводородную соль путем об"работки его расчетным количеством0,6 н. безводного метанольного раствора хлористого водорода, после чего образующуюся соль осаждают 250 мл 1 чдиэтилоного фира. Выпадающий в осадок продукт отфильтровывают, четырераза промывают диэтиловым эфиром порциями по 15 мл и высушивают в вакуумепри комнатной температуре. 20Выход: О, 29 г (40, 3%) . Полученныйпродукт имеет те же характеристики,что и продукт, полученный по примеру 1.П р и м е р 4. 0,70 г (1,24 ммоль) 2 чхлористоводородной соли дауномицинарастворяют в смеси 10 мл безводногометилового спирта, 30 мл диоксана и0,8 мл (4,35 ммоль) триэтилортоаце"тата, К полученной смеси добавляют0,25 г (1,58 ммоль) брома, растворенного в 2,7 мл безводного хлороформа,колбу закрывают и выдерживают при6 С в течение 6 ч,оЗатем реакционную смесь выливаютв смесь 140 мл диэтилового эфира и60 мл петролейного эфира, выпадающийв осадок продукт отфильтровывают иудаляют примеси, трижды промывая егодиэтиловым эфиром порциями по 15 мл.40Полученный продукт растворяют в смеси20 мл ацетона и 20 мл 0,25 н. водного раствора бромистого водорода ивыдерживают раствор при 25 С в течение 17 ч. Затем к нему добавляют раствор 1,0 г (14,7 ммоль) формиатанатрия в 10 мл деионизированной водыи перемешивают при 25 С в течение48 ч. Дальнейшую обработку полученной 50 реакционной смеси проводят, как в примере 3.Выход: 0,30 г (41,7%). Полученный продукт имеет такие же характеристики, как и продукт, полученныйпо примеру 1.П р и м е р 5. Растворяют 1,13 г (2,0 ммоль) солянокислого дауномицина н смеси 16 мл безводного метилового спирта, 45 мл безводного диоксанаи 1,1 мл (7,0 ммоль) безводного триэтилортоформиата, К полученному раст"вору прибавляют 0,3516 г (2,2 ммоль)брома, растворенного в 50 мл безврдного хлороформа, колбу закрывают иреакционную смесь перемешивают 4,5 чпри 7-9 С.Реакционную смесь выливают н смесь220 мл диэтилового эфира и 100 млпетролейного эфира, отфильтронываютвыпавший н осадок продукт, промываюттрижды 25 мл диэтилового эфира дляудаления примесей. Затем его растворяют в смеси 32 мл ацетона и 32 мл0,25 н. водного бромистого водородаои выдерживают при 28 С в течение16 ч, После этого прибавляют раствор1,3 г Формиата натрия в 13 мл деионизированной воды к раствору и перемешивают 48 ч при 26-28 С.После разбавления 115 мл воды устанавливают рН реакционной смеси,равным 3,7 с помощью добавления 1 н.раствора .соляной кислоты и экстрагируют несколькими порциями хлороформа,Затем устанавливают рН водной фазыравным 8,0 путем добавления 5%-ногораствора бикарбоната натрия и проводят экстракцию до тех пор, пока хлороформный экстракт не будет окрашен,Хлороформные экстракты промывают 5%деионизированной водой, считая наобъем экстрактов, и сушат над безвод"ным сульфатом натрия. После фильтрования высушивающего агента растворконцентрируют до объема 20 мл, Свободное основание переводят в его соляно"кислую .соль путем обработкирассчитанным количеством 0,5 н. раствора безводной соляной кислоты вэтаноле. Выпавший в осадок продуктотфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром и сушат. Выход: 0,48 г(41, 9%),Аналитические данные продуктаидентичны приведенным в примере 1,П р и м е р 6. Растворяют 0,7 г(1,24 ммоль) соляно-кислого дауномицина в смеси 10 мл безводного метило"ного спирта, 30 мл безводного диок"сана и 0,7 мл (4,23 ммоль) безводноготриэтилформиата. К полученному раствору прибавляют 0,25 г (1,58 ммоль)брома, растворенного в 2,7 мл без"водного хлороформа, колбу закрываютои выдерживают 6 ч при 7 С,.Реакционную смесь выливают в смесь140 мл диэтилового эфира и 60 мл7 142820петролейного эфира, выпавший в осадокпродукт отфильтровывают, промываюттрижды 15 мл диэтилового эфира дляудаления примесей, Затем растворяют ф о р м у л а и з о б, р е т е н и яего в смеси 20 мл ацетона и 20 "мл0,24 н. водного бромистого водородаи выдерживают 20 ч при 25 фС.. Составитель Г.КонноваРедактор А.Лежнина .Техред А.Кравчук Корректор Н,Король Заказ 4870/59 Тираж 348 ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета СССРпо делам изобретений и открытий113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5 Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4. Устанавливают рН реакционной смеси равным 3.7 путем добавления 1 н. раствора соляной кислоты и экстрагируют несколькими порциями хлороформа. Затем устанавливают рН водной фазы равным 7,2 путем добавления 53"ного раствора бикарбоната натрия и осуществляют экстракцию до тех пор, пока хлороформный экстракт не будет окрашен. Хлороформные экстракты промывают водой и сушат над безводным сульфатомФнатрия. После фильтрации осушивающего агента раствор концентрируют до объема 20-25 мл. Свободное основание превращают в его соляно-кислую соль путем обработки рассчитанным количеством 0,5 н. раствора безводной соляной кислоты в этаноле. Отфильтровывают выпавший в осадок продукт, промывают диэтиловым эфиром и сушат. Выход 0,28 г (39,5 Ж). Способ получения галоидводородныхсолей адриамицина путем обработки гидрохлорида дауномицина бромом в среде безводного органического растворителя в присутствии эфира органической кислоты, способствующего образованию кеталя, гидролиза образующегося 14-бромпроизводного и выделения целевого продукта известными приемами, о т л и ч а ю щ ы йф с я тем, что, с целью увеличения выхода.целевого продукта, обработку бромом проводят при 6-10 С в течение 4,5- 6 ч, в качестве эфира органической кислоты, способствующего образованию кеталя, используют триэтилортоформиат, метилформиат, этилацетат, триэтилортоацетат, образующееся 14"бром Б производное подвергают взаимодействиюс бромистым водородом в присутствии формиата щелочного металла, например формиата натрия, с последующей экстракцией реакционной смеси в 2 стадии хлороформом при рН 7,2-8,0,