Способ получения дебрицина

(54) (57) ОСОБ ПОЛУЧЕНИ ДЕБРИЦИНАится к фариаости. Для повытение отн промышле ти ения 60 ности деб м этаноле о осаждаю ии высоко акти 57-н ра е рицин растворяют Иэ полученного т ледяной водойисутст олекулярных иленгликоле сет и агар-агар,юлоэы, е ГОСУДАРСТВЕННЫИ КОМИТЕТ СССР ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИ ПИСАНИЕ ИЭОБР(71) Хиноин ДьедТермекек Дьяра Р(72) Габор Надь,Агоштон Давид, Ти Июдит Бартфай133877 20 Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к способам получения антибиотиков.Целью изобретения является повыше-, ние активности целеного продукта.Способ осуществляют следующим образом.Дебрицин растворяют в 60-657,-ном растворе этанола, иэ полученного 1 О раствора его осаждают ледяной водой в присутствии высокомолекулярных полимеров, или полиэтиленгликолей, или простых эфиров, или агар-агара, пектина или метилцеллюлозы. 15П р и м е р 1. Дебрициновый гель содержит, г:Этанол 967 50,0Карбопол1,2Жирорастворимыйхлорофилл 0,01Дебрицин 0,2Изоадипат 4,0Лидокаин 1,0Мент ол 0,2 25Триэтаноламин 1,5Твин 20 1,5Дистиллированная вода До 1000,2 г дебрицина растворяют в 30 мл 30 62,57-ного (по объему) этанола при температуре, не превьппающей 40 С (раствор 1). 1,2 г карбополасуспендируют в 4 г изоадипата и подвергают действию вакуума в течение полу часа для того, чтобы удалить воздух (раствор 2). Лидокаин растворяют в . остаточном количестве этанола и воды (раствор 3). Хлорофилл, растворимый в жирах, и ментол растворяют в Тви не 20 (раствор 4), Растворы и растворители, если необходимо, фильтруют. Растворы 1 и 3 смешивают. После этого раствор 2 выливают при постоянном и энергичном перемешивании в указан ную смесь и эту смесь подвергают вакуумированию н течение получаса для деаэрации. После стояния н течение 24 ч добавляют раствор 4 при перемешивании. Во время добавления следует 50 избегать присутстния воздуха. Смесь найтрализуют триэтаноламином при постоянном перемешивании, Полученный гель хранят в герметизированных сосудах при 100 С в течение 5 ч и затемо еще в течение месяца при -5 С.Не наблюдалось никаких органолептических изменений.98,1 95,1 92,6 8 2Процентное содержание активного ингредиента в геле определялось на основе микробиологической активности.Время терми- Содержание акческой обра- тинного ингреботки,ч, при диента, 7100 С1 0,2133 0,2245 0,221Данные относятся к первоначальной дербициновой массе как 1007.Теоретическая величина составляет 0,2007 Биологическое определение осуществлялось в соответствии с методом квадрата при использйнании н качестве испытываемого организма штамма Вас 111 ця яцЬс 111 я АТСС. В качестве контроля испольэовали указанный гель, не содержащий дебрицина, он не обнаруживал какой-либо антибактериальной активности н растворах, используемых при испытании.Таким образом, полученный дебрициновый гель содержит актинный ингредиент дебрицин в частично растворенной и частично коллоидальной форме, имеющей размер частиц 0,5 мкм, причем активный ингредиент очень тонко распределен.П р и м е р 2. Приготавливают рас" творимые таблетки, имеющие следующий состав,г: дебрицин 4; мочевина 96.4 г дебрицина растворяют в смеси этанола и воды, содержащей 62,57 (по объему) этанола. Раствор выливают небольшими порциями в мочевину. Следующую часть раствора выливают только после того, как предшествующая порция раствора испарится, Гранулы прессуют в таблетки обычным образом. Полученные таблетки легко растворимы в воде, раствор коллоидального дебрицина является стабильным.Процентное содержание активного ингредиента растворимых таблеток, полученных таким образом, определяют . после нагревания таблеток при 100 С в течение 5 ч на основе микробиологической активности (пример 1).Время терми- Содержание акческой обра- тинного ингреботки, ч, диента, 7при 100 С1351,50 40 50 55 3 13387Приведенные данные свидетельствуют о том, что таблетки, полученные таким образом, являются устойчивыми к термическим воздействиям.П р и м е р 3. Приготавливают аэроэольный раствор, пригодный для лечения ран, имеющий следующий состав, г:Дебрицин 0,10Пленкообразующий 10агентВодный этанол(62,57 по объему) 4840Пропеллент 50 00,10 г дебрицина растворяют в 15 40 мл смеси этанола и воды, содержащей 62,57 (по объему) этанола при подогревании. Температура раствора не должна превышать 40 С. После охлаждения пленкообраэующую суспензию 20 (например, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт ) растворяют при 20- 25 С и раствор дополняют до 50,0 г с помощью 62,57.-ного (по объему) водного этанола. Раствор заполняют в аэрозольные сосуды, снабженные клапанами, с помощью пропеллента, и каждый сосуд подвергают компрессии обычным образом.Раствор, полученный таким образом, 30 подвергают термической обработке при 100 С. Содержание активного ингресдиента в растворе определяют с помощью микробиологического метода (пример 1). Термическая обработка осуществлялась в отсутствие пропеллента.Время терми- Содержание акческой обра- тивного ингреботки, ч, диента, 7.при 100 С1 0,2033 0,2035 0,201П р и м е р 4. Приготавливают глазные капли следующего состава, г: 45Дебрицин 0,02Карбонатнатрия 18,0Водный растворитель 510,00,17.-ный феномерборный раствор 15,0Дистиллированнаявода, пригоднаядля инъекционныхцелей До 1000,0В свежеперегнанной и еще теплой3,6 784воде растворяют 4,0 г метилцеллюлозы и 3,5 г хлористого натрия соответственно и оба раствора объединяют. Полученный таким образом раствор доливают до 510 г дистиллированной водой, после чего его фильтруют через стеклянный фильтр ИС. К 510 г раствора добавляют 15,1 г 0,17-ного феномерборного раствора в качестве консервирующего агента. Раствор нагревают при температуре кипения воды в течение часа, после чего его охлаждают до температуры плавящегося льда. К кипящей дистиллированной воде добавляют дебрицин. Дебрициновый раствор нагревают до кипения в течение 5-10 мин, после чего все еще горячий раствор охлаждают, выливают в вязкий растворитель и охлаждают до температуры окружающей среды, Кислый карбонат натрия растворяют в полученном растворе, который затем доводят до желаемого объема стерилизованной дистиллированной водой. Раствор фильтруют через стеклянный фильтр ЮСи полученными таким образом глазными каплями заполняют свободные от волокон склянки. Композицию стерилиэуют при 100 С в течение часа.1П р и м е р 5. Приготавливают гетероколлоидальный раствор, имеющий следующий состав:Дебрицин 1,0Водный этанол 62,57(по объему) 20,0Вода 100,01 г дебрицина растворяют в 20 г 62,57-ного (по объему) водного этанола при нагревании до кипения, после чего раствор быстро смешивают с 79,0 г ледяной воды, Получается дисперсия, включающая дебрицин в состоянии крайне тонкого распределения. Такая дисперсия может также получаться путем приготовления горячего насыщенного раствора с этанолом, имеющего концентрацию 60 или 657 (по объему),П р и м е р 6, Приготавливают мазь следующего состава:Гетероколлоидальный дебрициновыйраствор, приготовленный согласно примеру 5, мл 10,0Стеариновый Сор- бокс3,6 0,126 2,93 40 55 Жидкий парафинЦетилстеариновыйспирт 10,80Белый вазелин 8,0Пропил-п-оксибензоат 0,054Метил-п-оксибензоатВысококонцентри 10рованный спиртЛидокаин гидрохлорид 1,00Дистиллированнаявода До 100,00 15Мазь приготавливают известным образом иэ сорбоксетен-стеарата, жидкого парафина, цетилстеаринового спирта,белого вазелина, пропил-п-окси-бенэоата, метил-п-окси-бензоата, концентрированного перемешанного спирта идистиллированной воды. К этой мазинебольшими порциями добавляют растворлидокаина гидрохлорида, растворенногов гетероколлоидальном дебрициновом 25растворе. Мазь вводят в мельничноеустройство с тремя вальцами, распределяют на миткалевой пластине иливводят в тюбики. Полученная такимобразом мазь может смываться водой. 30П р и м е р 7. Приготавливают композицию для распыления (спрей) следующего состава:Гетероколлоидальный дебрициновый35раствор, полученный в соответствии с примером 5 2,0Пенообразующийагент 3,0Пропиленгликоль .85,0Пропеллент 10,0Пенообразующий агент, предпочтительно Поллавакс, растворяют в пропиленгликоле, при нагревании раствору дают охладиться и добавляют гетероколлоидальный дебрициновый раствор.Полученным раствором заполняют аэроэольные сосуды. Дебрицин растворяютв пропиленгликоле при 80-90 С, пенообраэующий агент, например Поллавакс,растворяют при 40-50 С. Полученныйраствор заполняют в аэроэольные сосуды по методам, известным в аэрозольной технологии,П р и м е р 8. Приготавливаютглазные капли следующего состава, г:Гетероколлоидальный дебрициновый раствор, полученный в соответствиис примером 5 2,0Холестерин 25,0Стерильное касторовое масло До 1000,0К касторовому маслу, профильтрованному через свободный от волокон стеклянный фильтр ИС,добавляют холестерин и систему нагревают прио постоянном перемешивании при 140 С до тех пор, пока весь холестерин не1 растворится, нагревание осуществляют в течение 3 ч. К охлажденному раствору при интенсивном перемешивании добавляют гетероколлоидальный дебрициновый раствор, Полученными таким образом глазными каплями заполняютстеклянные сосуды.П р и м е р 9. Приготавливают глазную мазь следующего состава, г:Гетероколлоидальный дебрициновыйраствор, полученный в соответствиис примером 5 2,0Пчелиный воск 300,0Холестерин 25,0Стерильное касторовое масло До 1000,0К касторовому маслу, профильтрованному через свободный от волокон стеклянный фильтр ФС-З, при постоянном перемешивании добавляют смесь расплавленного пчелиного воска и холестерина. Смесь нагревают прио140 С при постоянном перемешивании не менее 3 ч. К охлажденной мази добавляют гетероколлоидальный дебрициновый раствор при перемешивании полученной смесью заполняют стерильные тюбики.П р и м е р 10. Исходный раствор для изготовления линимента.1,0 г дебрицина растворяют в 500 мл этанола (607 по объему). Растворение промотировали нагреванием смеси до 50 С. После охлаждения раствор доводят до первоначального объема.10 мл этого исходного раствора разбавляли до 500 мл 30-403-ным (по объему) раствором этанола. Хлопок-сырец или стерильную хлопчатобумажную ткань пропитывали этим раствором и испольэовали как линимент при лечении свежих ожогов или как78 Формула изобретения Составитель Т. Журавкина Техред И. Попович Корректор А. Обручар Редактор М, Циткина 4151/59 Тираж 594 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5Заказ Производственно-полиграфическое предприятие, г. ужгород, ул. Проектная, 4 713387 24-часовые влажные перевязочные сред.- ства.П р и м е р 11. Раствор для обезболивания эпителиальных поражений.0,025 г дебрицина растворяют в5 500 мл 653-ного (по объему) раствора этанола при температуре ниже 50 С, после охлаждения доводят до первоначального объема; либо 10,0 г поливинилжирромидона растворяют в 500 мл 653-ного по объему раствора этанола при температуре ниже 50 С, после охла 3 кдения раствор доводят до первоначального объема.15Способ получения дебрицина основывается на том, что дебрицин способен проявлять подходящую активность в тканевых жидкостях поверхности кожи в концентрации 10-20 мкг/мл, и при лечении меньшее количество активного ингредиента способно обеспечивать более высокий уровень местной концентрации, следовательно, терапевтическая эффективность композиции улучшается.Концентрация активного ингредиента в предлагаемых композициях меньше, чем концентрация известных ранее препаративных форм, но терапевтическая активность его вьппе. Способ получения дебрицина путем его растворения, о т л и ч а ю щ и йс я ием, что, с целью повьппения активности целевого продукта, дебрицин растворяют в 60-653-ном растворе этанола, из полученного раствора его осаждают ледяной водой в присутствии высокомолекулярных полимеров, или полиэтиленгликолей, или простых эфиров, или агар-агара, пектина или метилцеллюлозы.