Соли-2-( -карбоксифениламино)-6 -пиримидо 2, 1 хиназолона-6, проявляющие противовоспалительную активность

СОЮЗ СОВЕТСНИХСОЦИАЛИСТИЧЕСКИХРЕСПУБЛИН ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕ ОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНУЮ СООи Н О ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССРПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЬГГИЙ АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВ(56) 1, Патент Англии1418822,кл. С 07 1) 487/04, опублик.1975.2. Авторское свидетельство СССРпо заявке2336017/23-04,кл. С 07 1) 487/04, 22.03,76.(57) Соли 2-(о-карбоксифениламино)6 Н-пнримидо 2,1-в 1 хинаэолона общей формулы Х " Вг , Ю , Р ф НОЬ, НБО4 э.вляющие противовоспалительнвность1 11744Изобретение относится к новым би" ологически активным соединениям - солям 2-(О-карбоксифениламино)-6 Н-пиримидо Г 2,1-в хиназолона-б, проявляющим противовоспалительную актив ность, которые могут найти применение в медицине.Известны производные хиназолона - вещества с широким спектром фармакологического действия3: 10Наиболее близким к изобретению является 2-(о-карбоксифениламино)- 6 Н-пиримидо 2,1-в 1 хиназолон-б солянокислый, проявляющий противовоспалительную активность 2 ). 15Однако его противовоспалительная активность, оценненная по ингибированию серотонинового отека, находится на уровне такой же активности салиципата натрия - .препарата, ши роко применяемого в клинической практике.Цель изобретения - расширение арсенала средств воздействия на живой организм. 25Поставленная цель достигается солями 2- О-карбоксифениламино )-6 Н- фпиримидо,2,1-в 1 хиназолонаобщей формулыН 2 РОфпроявляющими противовоспалитель активность.Способ получения предлагаемых соединений состоит во взаимодействии 2-(о-карбоксифениламино )-6 Н-пиримидо 2,1-вхинаэолонас соответствующей кислотой в 50%-ной уксусной кислоте при нагревании. Соединения формулы ( 1 1 - кристаллические вещест ва, плавящиеся при высоких температурах с разложением, не растворяются в воде, ацетоне, хлороформе, мало растворимы в спиртах. В водных растворах гидролиэуются с выделением свободного основания.П р и м е р . 3,32 г (0,1 моль) 2- (б-карбоксифениламино)-6 Н-пиримидо ,1- хиназолона-б смешивают с 100 мл 5%-ной уксусной кислоты, прибавляют 0,98 г (0,1 моль) серной ную4Для оценки степени токсичности соединений определяют ЛД 5 О, Учет гибели животных производят в течение 5 сут. Показатели среднесмертельных доэ предлагаемых веществ составляют 1000- 1500 мг/кг, что в несколько раз ниже токсичности бутадиона, мефенаминовой кислоты, салицилата натрия и находится на уровне токсичности солянокислой соли 2- (о-карбоксифениламино) 6 Н-пиримидо 2,1-в хиназолона. Таким образом, согласно укрупненной единой классификации для оценки веществ по степени токсичности предлагаемые вещества относятся к У клас су химических соединений и оцениваваются как практически нетоксичные. Исключением среди из является фосфорнокис карбоксифениламино)- 2,1-вхинаэолонапо степени токсичнос бутадион, мефенамино салицилат натрия ктоксичные химические ченных вещестая соль 2-(о 6 Н-пиримидоотносящаясяти так же, каквая кислота иУ классу (маловещества ). противовоспалительной автивно едлагаемых соединений судят п т 33 2кислоты, нагревают при 100 фС до полного растворения осадка (около 1 ч ). Горячий раствор фильтруют, после охлаждения выпадает осадок сернокислой соли 2-(б-карбоксифениламино)-6 Н- пиримидо 2,1-вхиназолона-б,Аналогично получены другие соли2-(б-карбоксифениламино)-6 Н-пиримидо 2,1-вхиназолона-б, представленные в табл,1.При изучении Фармакологическихсвойств солей 2-(о-карбоксифениламино)-6 Н-пиримидо 2,1-вхиназолона-б, исследованы острая токсичность и противовоспалительный эффектИсследования проведены также с нестероидными противовоспалительными препаратами-бутадионом, мефенаминовой кислотой, салицилатом натрия, а также с 2-(о-карбоксифенил.амино)-6 Н-пиримидо 2,1-в хинаэолономсолянокислым.Острую токсичность исследуют на мышах ( и оф) массой 18-22 г, а противовоспалительный эффект - наполовоэрастных крысах линии ИзГаг массой 180-220 г. Вещества предварительно эмульгируют в твине, а затем вводят внутрибрюшинно в объеме 0,2-0,3 мп.3 11 их способности тормозить нарастание отека, вызванного субплантарным введением 0,57-ного раствора серотонина. Предлагаемые вещества в условно- терапевтических дозах вводят внутрибрюшинно за 5 мин до введения флогогена. Отек лапки измеряют плетизмометрически,Результаты испытаний приведены втабл,2 Установлено, что все предлагаемые вещества обладают выраженными противоотечными свойствами. При этом мефенаминовая кислота, бутадион, салицилат натрия способствуют снижению отека на 37-447., а 2-о-карбоксифениламино)-6 Н-пиримидо 2,-в хи 74433 4наэолонсолянокислый - на 487.Предлагаемые соли более. эффективны, Так, сернокислая соль угнетаетнарастание серотонинового отека на57,27, азотнокислая - на 62,37. Наиболее эффективна иодистоводороднаясоль, Ее противоотечная активность70,27, что в 1,6-1,9 раза выше активности известных противовоспалитель О ных препаратовТаким образом, предлагаемые соли2- (О-карбоксифениламино )-6 Н-пиримидо2,1-в хиназолонаобладают низкой токсичностью и весьма высокойспецифической активностью, что делает перспективными их для создания новых противовоспалительныхпрепаратов.1 1 1 1 с лл СЧа Ол л л СЧ 1/1 о л л Сс) Сс 1 х о о о ф о х х о о Ф Ф В М н г х х ев г и о 0 сф) л1174433 Таблица 2 Вещество Видживотных ЛД р, мг/кг Методопределения Мьппи 60,2 Крысы Чап Йег ЕчаегЙеп 1060 70,2 Крысы 1200 62,3 Крысы Мыши 57,2 Крысы 820 56,1 Крысы солянокис 1050 Литчфилд иУилкоксон 48,1 980 Крысы 250 Литчфилд иУилкоксон Бутадион 40,0 210 Крысы 180 180 37,0 Крысы Салицилат натрия650 Мьппи 44,0 650 Крысы Соли 2- (о-карбоксифенил амино )-6 Н-пир амидо, 1-в 1-хиназолонабромистоводородная иодистоводородная азотнокислая сернокислая фосфорнокис- лая Мефенаминоваякислота ф000 Литчфилд иУилкоксон 1500 -ффИнгибициясеротониновогоотека, Ж