Способ получения замещенных фенилалканкарбоновых кислот

(23) Приоритет - (32) 24.06 75 3 Ъаударстакнный квинтет СССР ае данам нэабрвтеннй н открытнй(53) УДК 547.586. .3 07(088.8) Опубликовано 07. 05.82.Бюллетень17 Дата опубликования описания 07,05.82 Иностранцы лоши, Гергель Хейа, Деже Пал Кишш, Рудольф Себени(ВНР),Иностранное пр Дьедьсер еш Ведьесети Т(72) Авторы изобретени рбон Эрже едприя ермеке(54 сп 0 ЛУЧЕНИЯ ЗАИЕЩЕННЫХ ФЕНИЛАЛКАНКАРБОНОВЫКИСЛОТ е Н-СООК 1Изобретение относится к усовершенствованному способу получения замещенных фенилалкановых карбоновых кислот,которые, как обладающие противовоспалительными свойствами, могут бытьиспользованы в фармацевтических препаратах для медицинской практики.Известен способ получения незамещенных в фенильном ядре фенилалкановых кислот, например метил-А;алкилфенилацетата, окислением фенилалкилацетиленов нитратом таллия в средеметилового спирта при кипячении в течение двух часов с последующим отфильтровыванием и экстрагированиемцелевого продукта хлороформом, промыванием 54-ным раствором соды и суш-.кой над сульфатом натрия с выходомцелевого продукта до 90 (1(,Однако согласно этому способу замещенные в фенильной части фенилалкановые кислоты не получались.Наиболее близким техническим решением к предложенному является способполучения различных замещенных фенилалкановых карбоновых кислот, например мета-феноксифенилуксусной кислоты, пут м окисления мета-феноксиацетофенона с помощью серы в присутствииморфолина при кипячении около 20 ц.Выделение целевого продукта ведут с применением экстракции и очистки активи-рованным углем с выходом не выше 851 2 .3Однако большая трудоемкость процесса, его длительность и необходимость нагревания до кипения в целомусложняют осуще ст вле ние .процессаЦелью изобретения является упрощение процесса с получением целевых б замещенных фенилалканкарбоновых кислот с выходом на уровне известных.Поставленная цель достигаетсясогласно способу получения замещенных фенилалканкарбоновых кислотобщей формулыЗ С,если В - водород, то В - третбут ил,Ресли В - бензоил или феноксилто В - водород,если В - фторфенил, то ВЬфенилесли В - водород или 3-хлорфе 2.нил,то В - теноил или хлортеноил,если В - хлор, то Р - теноил,ьпутем взаимодействия (окисления)соот вет ст вующего замещенного фенилалкилацетилена с нитратом таллияпри 5-24 С в среде общей Формулы1В. ОН, где В - указанные значения,или в смеси спирта и органическогорастворителя с последующим выделением целевого продукта х),В. качестве органического растворителя используют диэтиловый эфирили смесь этиленгликоля с метиловымэфиром в присутствии водной хлорнойкислотыЭто обеспечивает получение целевого продукта с хорошим выходом ичистотой в мягких условиях по сравнению с известным способом.Производные, несущие относительно большие заместители, могут бытьпревращены в мягких условиях с отличными выходами в сложные эфирыфенилалканкарбоновых кислот. П р и и е р 1. 1,94 г м-феноксифенилЪцетилена прибавляют к раствору 8,88 г тригидрата нитрата.таллия (ТГНТ) и 25 мл смеси гликольметилового эфира в 15 мл воды и 8 мл 703-ной НС 0, Реакционнную смесь перемешивают при комнатной температуре 2 ч, после чего прибавляют воду и экстрагируют смесь бен" эолом. Бензольный слой сушат над сульфатом натрия, выпаривают и перекристаллизовывают остаток из смеси н-гвксана и этилацетата, используя активированный уголь для обесцвечивания продукта Получают 1,9 г (83) м-феноксиуенилуксусной кислоты, т.пл 84-86 С.Отличительным признаком является проведениеокисленйя с помощью нитрата таллия других исходных замещенных фенилалкилацетиленов при 5-24 С в среде спирта Формулы В ОИ, где В - указанНые значения, или в смеси спирта и органического растворителя, преимущественно диэтилЬ- вого эфира или смеси этиленгликоля 7109 4с метиловым эфиром в присутствии водной хлорной кислоты.П р и м е р 2, Суспендируют48,8 г ТГНТ в 250 мл метанола и прибавляют маленькими порциями 20,8 г(м-Феноксифенил)-метилацетилена,обеспечивая так съем тепла, чтобытемпература не повышалась выше 15 С.4Смесь перемешивают еще 3,5 ч при 10 10- 15 С и выпавший в осадок нитрат.двухвалентного таллия отфильтровывают, прибавляют 250 мл хлористогометилена к фильтрату, разделяют иэкстрагируют водную фазу двумя пор циями по 150 мл хлористого метилена.10 бъединенную органическую фазу выпаривают, Остаток растворяют в 350 млметанола, прибавляют 20 мл водногораствора, 6 г гидроокиси натрия икипятят смесь 3 ч, а затем выпаривают. Остаток растворяют в 200 мл воды, экстрагируют два раза порциямипо 150 мл хлористого метилена и отФильтровывают активированный угольпосле обесцвечивания водной фазы.Фильтрат подкисляют 50-ной сернойкислотой, сушат сульфатом натрия,выпаривают растворитель, остатокперегоняют в вакууме. Получают2,05 г (854) м-феноксигидротроповой кислоты, кипящей при 190-192(0,4 мм рт,ст.) п = 1,575,П р и м е р 336 8 г (О 083 моль)ТГНТ суспендируют в 200 мл метанолаи прибавляют 20, 4 г (0,0755 моль)1.(м-бензоилфенил)-метилацетилена.Смесь перемешивают при комнатной температуре 3 ч Отфильтровывают осадокнитрата двухвалентного таллия, кфильтрату прибавляют 14 мл 403-нойгидроокиси натрия и смесь кипятятс обратным холодильником 6 ч. Раствор обесцвечивают активированнымуглем, кипятят еще 5 мин и фильтруют.Фильтрат выпаривают в вакууме, Остаток растворяют в 100 мл воды, экстрагируют 30 мл хлористого метиленаи устанавливают рН водной фазы равным двум с помощью концентрированной 5 О соляной кислоты. Осадок представляетсобой медленно твердеющее маслянистое вещество, которое отфильтровывают и промывают водой. Получают15,8 г.(8233) м-бензоилгидротропо. - 55 вой кислоты, плавящейся при 92 С.П р и м е р 4. К 16 г (п-изобу-.тилфенил) -метилацетилена в 225 млметанола прибавляют при перемеаива5 9271нии маленькими порциями 47,7 г нитрата таллия (НТ). при 5 С. Реакционную смесь перемешивают при 10 С3 ч; Отфильтровывают осадок нитратадвухвапентного таллия, к метанольному фильтрату прибавляют 42 мл 5 н,раствора гидроокиси натрия, кипятятс обратным холодильником реакционную смесь в течение 1 О ч, а затемвыпаривают в вакууме. Остаток обрабатывают водой, экстрагируют хлороформом и. с помощью соляной кислоты устанавливают рН водного раствора равнымдвум. Отделенный маслянистый продуктрастворяют в хлороформе, раствор су,шат над сульфатом натрия, Отгоняютхлороформ, затвердевшее масло перекристаллизовывают из петролейногоэфира. Получают 13,2 г (693) 4-изобутилгидратроповой кислоты. Т.пл, 2074 С,П р и м е р 5К 5,6 г (и-изобутилфенил)-метилацетилена в 79 млметанола при 5 С. маленькими порциями при перемешивании прибавляют 2515,9 г нитрата таллия, затем реакционную смесь еще 3 ч перемешиваютпри 10 С, Отфильтровывают осадокнитрата двухвалентного таллия и промывают его метанолом. Фильтрат раз- зобавляют водой, отделенное маслоэкстрагируют хлороформом, Растворсушат над супьфатом натрия и отгоняют хлороформ. Осъавшееся масло разгоняют в вакууме. Получают 6 г (8 й)метил-(и-изобутилфенил) - пропионата.Т. пл, 112- 118 С при 0,7 мм рт.ст.Пример 6. К 15 гметил 2-(и-изобутилфенил) ропионата в 150 млметилового спирта прибавляют 35 мл5 н гидроокиси. натрия, реакционнуюсмесь кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч. После чегораствор выпаривают в вакууме, остаток растворяют в воде, экстрагируют хлороформом и подкисляют водный . раствор 35 мл 5 н. соляной кислоты. Отделенный." маслянистый продукт растворяют в хлороформе, раствор сущат над сульфатом натРия. Отгоняют хлороформи получают при этом 13 г (92,5 Ф) маслянистой 2-(и-изобутилфенил)- пропионовой кислоты. Т,пл. 74 С.П р и м е р 7, 21,1 г (4-фенил 55 -3-фторфенил) -метилацетилена смешивают с 245 мл метанола и маленькими порциями прибавляют при температуре ниже 10 С при перемешивании 5 1,8 г 09 6ТГНТ. После этого реакционную смесьперемешивают еще 3 ч при 10 С. Отфильтровывают выпавший ь осадок нит -рат двухвалентного таллия, к фильтрату прибавляют 46 мл 5 н. гидроокиси натрия и реакционную смеськипятят с обратным холодильником10 ч, затем выпаривают в вакууме.Остаток выдерживают в вакууме, смешивают с 2 г активированного угляи фильтруют. Устанавливают рН равнымдвум с помощью 5 н. соляной кислоты,Отделенное масло кристаллизуется притрении стеклянной палочкой. Получа- ьют 19,7 г (80, 5.) 2-(4-Фенил-фторфенил)-пропионовой кислоты, плавящейся при 102-109 С,П р и м е р 8, К смеси 11,3 г4- (2-т еноил) -фенилметилацетилена и150 мл метанола прибавляют при темопературе ниже 1 О С маленькими порциями 22,2 г НТ при перемешивании. Реакционную смесь перемешивают еще 3 ч.Отфильтровывают выпавший оэадок нитрата двухвалентного таллия, промывают метанолом и разбавляют, Фильтратводой, Отделенное масло экстрагируютхлористым метиленом. Полученный такимобразом раствор сушат над сульфатомнатрия, обесцвечивают активированнымуглем, отфильтровывают, выпариваютов вакууме и после этого отсасывают.Полученный метиловый эфир 4-(2-теноил)-гидратроповой кислоты перекристаллизовывают из небольшого количестова диизопропилового эфира, Т. пл, 60 С.П р и м е р 9. К 8,2 г метилового эфира 4-(2-теноил)-гидротроповойкислоты в 100 мл метилового спиртаприбавляют 30 мл 5 н. раствора гидроокиси натрия, реакционную смесь кипятят с обратным холодильником 7 ч.Смесь обесцвечивают активированнымуглем и выпаривают в вакууме, Остаток растворяют в воде, устанавливают рН равным единице с помощью 5 н.соляной кислоты и отделенное маслорастворяют в хлороформе. Раствор сушат над сульфатом натрия и концентрируют, Оставшееся масло тщательно растирают с петролейным эфиром и отфильтровывают полученный продукт, Получают 6, 3 г (80) 4-(2-теноил)-гидротроповой кислоты. Т,пл, после перекристаллизации из ацетонитоила равна 121-123 С.П р и м е р 1 О. К смеси 5,23 г7 . 9221 ют маленькими порциями при температуре ниже 10 С при перемешивании 88 г ТГНТ. Реакционную смесь переме" шивают при 10 С еще 3 ч, Отфильтро" вывают выпавший в осадок нитрат двухвалентного таллия, к фильтрату прибавляют 8, 5 мл 5 н. раствора гидро- окиСи натрия, реакционную смесь кипятят с обратным холодильником 1 О ч, Отгоняют метанол, Остаток раст воряют в воде, обесцвечивает активи" рованным углем, устанавливают рН фильтрата равным двум с помощью 5 н. соляной кислоты при охлаждении. Отделенноемасло экстрагируют хлоро формом, сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают.,и выпаривают в ваку-./ уме. Оставшееся масло кристаллизуется при тщательном растирании в порошок с петролейным эфиром, получают таким, образом 4-(2-теноил- -хлор) -. гидратроповую кислоту, плавящуюся при 79-81 С. згде В, Ри Рь имеют указанные зна 20 чения,оподвергают окислению нитратом таллияпри 5-24 С в среде алкилового спирта С -С ц или его смеси с органическим растворителем с последующим выделением целевого продукта в видекислоты или эфира и при желании превращением последнего в кислоту,2, Способ по п,1, о т л и ч а ющ и й с я тем, что в качестве органического растворителя используютдиэтиловый эфир или смесь этиленгликоля с метиловым эфиром в присутствииводной хлорной кислоты.Источники информации,35принятые во внимание при экспертизе1. А 1 ехапдег Ис 1 с 1 Цор и др. Таллий в органическом синтезе. А Ав.СЬев. 5 оз 95, 1296- 130 1, 19732. Патент ьСША М 3 600 437,кл. 260-520, опублик. 1971 (прототип) . формула изобретения В- СЕ-СООТГ 1. Способ получения замещенныхфенилалканкарбоновых кислот общейформулы Ф где й В - водород, алкил С, "Сц, если Вф" водород, то Вф " трет" бутил,098если йф - фенокси- или бензоил 1 то В - водород8если й - фторфенил, то Вфенил.или 3-хлорфенил,если й - водород или 3-хлорфенил, то й - теноил илихлортеонил,если В - хлор, то й - теноил,с использованием окисления, о т л ич а ю щ и й с я тем, что, с цельюупрощения процесса, фенилацетиленобщей ФормулыС=-СВ1Составитель Г.АндионРедактор Л,Тюрина Техред 3, фанта Корректор С, ШекмарЗаказ 3012/49 . Тираж 448 ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета СССРпо делам изобретений и открытий113035, Москва, ж, Раушская наб., д. 4/5филиал ППП "Патент", г.ужгород, ул,Проектная, 4