Способ получения бензопиранкарбоксамидов

ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ Союз Советских Социалистических РеспубликГосударственный комитет СССР по делам изобретений и открытий(53) УДК 547. 814. , 1. 07 (088. 8) Дата опубликования описания 301181 ИностранецДжон Бернард Карр (США)(72) Автор изобретения Иностранная Фирма"Шелл Интернэшнл Рисерч Маатсхаппий Б.В,"(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ БЕНЗОПИРАНКАРБОКСАМИДОВ Изобретение относится к способу получения новых соединений бензопиранкарбоксамидов общей Формулы5С - 34 Н - СН 2 - СН - СН 2 где Х - атом водорода или оксигруппа;1 О й - атом водорода или галогена,циклогексил или фенил;. и - целое число, равное 0 или 1,и в случае, когда Х - оксигруппа,эта группа находится в цис-положении,относительно группы соединенийО- С - МН - й 2 Н Н 2 20 обладаю 6;их гиполипемическими свойствами.Сгособ основан на известной в органической химии реакции взаимодействия эфиров карбоновых кислот с первичным или вторичным амином с получе нием амидов 11Цель изобретения - получение новых соединений - бензопиранкарбоксамидов обладающих биологической активностью,Указанная цель достигается тем, что соединение общей формулы о ОС - О =Г где Н,п и Х имеют вышеуказанные значения;У - низший алкил, подвергают взаимодействию с 2-пропениламином в среде органического растворителя.Процесс предпочтительно проводят при температуре кипения реакционной среды в подходящем растворителе, предпочтительно этаноле, с использованием от 4 до 6-кратного избытка 2-пропенаминаСоединения общей Формулыхарактеризуются свойством подавления липогеноза у млекопитающих, например снижения уровня содержания холестерина и триглицеридов в крови млекопитающих.П р и м е р 1. 6- Хлор,4-дигидрой-(2-пропенил)-2 Н-бензопиран-карбоксамид;Раствор 3,1 г 6-хлор,4-дигидро Н-бензопиран-карбоновой кислоты в 15 мл тионилхлорида нагревают собратным холодильником 45 мин. Затемотгоняют .избыток тионилхлорида и остаточную жидкость отбирают в 50 млметиленхлорида, К перемешиваемомураствору каплями добавляют раствор2,5 г 2-пропенамнна в 10 мл метиленхлорида. Результирующую смесь перемешивают при комнатной температурена протяжении ночи, затем промываютводой, сушат В 04 и растворитель отгоняют. Соединениев виде бл дножелтого твердого вещества с т,пл.112,5-114 аС получают путем колоночнойхроматографии твердого продукта черезсиликагель с использованием растворителя М 3 (смесь тетрагидрофурана,,этилацетата и гексана при объемномсоотношении 4:30:66)в качестве элюента с последующей перекристаллизациейпродукта иэ метиленхлорнда и гексана,П р и м е р 23,4-Дигидро-й-(2-пропеиил)-2 Н-бензопиран-карбоксамид.Раствор 10,4 г метилового эфира2 Н-бензопиран-карбоновой кислотыв 50 мл метанола, содержащего 300 мг,катализатора - 10 палладия на угле,подвергают гидрогенизации в аппаратеПарЬа.1,5 ч при начальном давлении3,09 ати. Затем смесь фильтруютчерез, слой цеолита (товарный знак),из Фильтрата отгоняют растворитель,и продукт подвергают вакуумной дистилляции с получением метиловогоэфира 3,4-.дигидроН-бенэопиранкарбоновой кислоты в виде бесцветнойжидкости, т, кип. 86-88 С при давлении 0,001 Торр.Раствор 5 г полученного соединенияи 5.,7 г 2-пропенамнна в 50 мл этанолаподвергают нагреванию с обратнымхолодильником 6 сут. Отгонка растворителя с последующей обработкойпродукта древесным углем и перекристаллиэацией обработанного. продуктаиз эфира гексана дает целевое соединение в виде белых кристаллов,т.пл, 114 с 5-115 50 СП р и и е р 3. 3,4-Дигидро-й-(2 проценил)-2 Н-бензопирай-карбоксамид,Соединение получают в виде белыхкркеталлов с т. пл. 76-77 фС из этилового эфира хроман-карбоновой кислоты и 2-пропеиамина аналогично примеру 2.П р и м е р 4. 3,4,-Дигидро-бфенил-й-.(2-пропенил)-2 Й-бенэопирак-карбоксамид.Соадинекие получают в виде белоготвердого вещества,т.пл. 123-124 С иэо,этилового эФира 3,4-дигидро-б-фенил 2 Н-беиэопиран-карбоновой кислотыи 2-пропенамина аналогично примеру 2,П р и м е р 5. б-Циклогексил 3, 4-дигидро-й-(2-пропенил)-2 Н 1:бензопиран-карбоксамид.Соединение получают в виде белыхкристаллов с т.пл, 93-94 фС аналогично примеру 2 иэ этилового эфкра б-циклогексил,4-дигидроН-бензопиран-карбоновой кислоты и 2-пропенамина.П р и м е р б. 6-Хлор,4-дигидро-.й-(2-пропенил)-2 Н-бензопиранкарбоксамид.К перемешиваемой, нагреваемойс обратным холодильником смеси 50 г3-хлор-б-гидроксибензальдегида и62 мл акрилонитрила в 50 мл водыкаплями на протяжении трех часовдобавляют раствор 12,8 г гидроокисинатрия в 120 мп воды. Затем добавляют дополнительно 62 мл акрилонитрилаи перемешиваемую смесь нагревают собратным холодильником 2 ч, после 5 чего оставляют стоять при комнатнойтемпературе на ночь. Образовавшиесякристаллы отфильтровывают, прожваютводой и сушат с получением твердоговещества, которое перекристаллизовы вают из этанола, Раствор Фильтруют иохлаждают с получением б-хлор,4 дигидро-гидрокси-(2 Н)-1-бензопиран-карбонитрила в виде твердого вещества. Смесь полученного соединенияс 250 мл метанола, содержащего 2 млсерной кислоты, нагревают с обратнымхолодильником 4 сут и растворительотгоняют. Результирующий остатокхроматографируют на силикагеле с использованием растворителя Р 3 в ка честве элюента. Полученный на выходепродукт подвергают вторичный хроматографической очистке и перекристаллнзовывают из эфира с получением метилб-хлорН-бензопиран-карбоксила- И та в виде светло-желтых игл с т.пл.106-109 С.700 мг такого соединения растворяют в 75 мл этилацетата и раствор обрабатывают водородом (2,11 ати) в 40 присутствии катализатора (10 палладия на угле) 8 ч. Затем реакционнуюсмесь Фильтруют и раетворитель отго"няют с получением метил-б-хлор,4-дигидроВ-бензопиран-карбоксилата в виде желтой жидкости.Смесь 500 мг полученного выше соединения, 5 ял 2-пропенамина и 25 млэтанола нагревают с обратным холодильником 18 ч, Затем отгоняют растворитель н остаток отбирают в метиленхлориде, растирают вместе сгексаном и охлаждают с получениемтвердого ввщества. Твердое веществовторично растворяют в этаноле, раствор пропускают через короткую колонзэ ку с силикагелем и из элюата, отгоняют растворитель. Остаток перекристаллизовывают из метиленхлоридагексана с получением целевого соединения в виде белых игл с т.пл. 171- Щ 171,5 С.П р и м е р 7. б-Хлор-гидрокси-й-(2-пропенил)-2 Н-бензопиран-карбОксамид (цис-изомер),Раствор 512 г этилового эфира д б-хлор 3,4-дигидро-гидрокси-Н-ф886746 Продолжение табл,1 72 76 40 67 55 П р и м е р 9. Влияние соединений примеров 1 и 2 на уровень содержания холестерина и триглиперидов вкрови млекопитающих определяют следующим путем.В соответствии с методикой Шуррагиперлипемию индуцируют у крыс внутрибрюшинной инъекцией ТритонаЯй(оксоэтилированный третичнооктилфенольноформальдегидный полимер, фирма "Кц 9 ег СЬеа 1 са 1 Со"), причем используют четыре группы по десять .белых крыс-самцов расы брга 9 ие-Оаи 1 еу весом 260-280 г каждая. Но прошествии двухнедельного.перцода стабилизации две группы (111 и 1 Ч) подвергают голоданию 24 ч. Затем каждой крысе делают инъекцию полимера в солевой среде (0,15 М раствор хлористого натрия, 62,5 мг полимерана миллилитр раствора), при дозирдвке 225 мг полимера на килограмм веса крысы. Две контрольные группы (1 и 11) также голодают, и каждой крысе, вводят 2 мл солевого раствора. Группы 11 и 1 У получают в солевом растворе испытываемые соединения, тогда .как группы 1 и. 111 получают только солевой раствор. Концентрация испытываемого соединения в сотовом растворе составляет 8,22 х 10 ммоль/мл. Полная дозировка составляет 0,124 ммоль/кг веса крысы. Каждая крыса получает две двухмиллилитровые дозы с помощью желудочной интубации, первую - непосредственно после инъекции полимера, а другую - спустя 20 ч. Голодание продолжается после инъекции полимера. По прошествии 43 ч после инъекции полимера крыс подвергают анестезии, кровь отбирают из аорты абдоминально и центрифугируют. Содержание триглицеридов в плазме определяют по методике Голуба. Результаты приведены в табл. 2 и 3.Сравнение групп 1 и 11 показывает наличие эффекта лекарственного препарата по отношению к нормальным крысам. Соединение примера 1 существенно снижает уровень содержания холестерина в сыворотке у нормальных крыс (табл. 2). ование лиазования, В 40 2 бензопиран-карбоновой кислоты (по- е,лученного обработкой этилового эфираб-хлор,4-дигидро-оксиН-бенэопиран-карбоновой кислоты борогидридом натрия), 570 мг 2-пропенаминаи 20 мл этанола перемешивают при комнатной температуре 72 ч, затем перемешивают 3 ч.при нагреве на паровойбане. Отгоняют растворитель и остатоккристаллизуют из метиленхлорида-гексана с получением целевого соединенияв виде белых кристаллов с т.пл. 129-130,51 С.П р и м е р 8. Испытания с цельюопределения степени ингибирования липогенеэа, характерного для соединений,полученных в примерах 1-7, проводят 33.в соответствии со следующей общей методикой,Тканевые срезы (200 мл печени,:150 мг для жировой ткани) инкубируютпри 37 С 2 ч со встряхиванием в 3 мл щбикарбонатного раствора Кребса-Рингера, содержащего ионы кальция вконцентрации, равной половине нормальной, 60 мкмоль глюкозы/ 0,5 мкКиглюкозы-О С,300 мк ед. инсулина и 255 диметилсульфоксида (ДМСО). Испытываемые соединения присутствуют вконцентрации 100 мг на 1 мл инкубационнойсмеси,Инкубирование прекращают добавлением 0,25 мл 1 н.серной кислоты.Инкубационную смесь экстрагируют26 мл хлороформа метанола(2:1 пообъему). Экстракты проьывают.поФолчу, подвергают воздушной сушке ипроизводят подсчет в жидкостномсцинтилляционном счетчике с добавлением 15 мл счетной текучей среды(две части толуола, содержащего0,4 вес./об.Ъ продукта на одну частьТритона Х). Испытания проводятся с тройным дублированием и соп"ровождаются контрольными испытаниями, для которых все ингредиенты,пропорции и условия были теми же,за исключением отсутствия испытуемого соединения. Из полученных данныхрассчитан процент ингибирования синтеза липидов, характерный для исеатуеяюх соединений,Результаты приведены. в табл. 1.Т а б л и ц а 1886746 Таблица 2 Содержание холестерина в плазме Группы животных Соеди нение Контрольная Гиперлипемия Тритоном 1.(обработка лекарством) 1 ч(обработка лекарством) 71,4 й 8,04 62,8+ 8,77636412, 18 102, б+ 17, 38 109, 6+ 22, 14 144,9 + 72, 88 167, 1+ 72, 76 64,9+ 12,04 Для групп 1 и 1 Ч характерно наличие гиперлипемии, причем группа 11 контрольная, а группа 1 Ч поЛучает экспериментальный лекарственный препарат. Соединения по примерам 1 и 2 Содержание триглициридов в плазме Группы животных оеди ение Гипе Тритоном Контрольная,2 39,6 мула. изобретения пособ получения бензопиранкарбокдов общей Формулы 1 на- ерми новеля. ли оксигруппа;,роектная,4 жгород,П "Патент", г ал где Х - атом водородаВатом водорода. циклогексил илии - целое число, р и в случае, если Х - о группа находится в ци носительно группы существенно снижают уровень содержания холестерина, Оба .соединения обеспечивают также существенное снижение уровня содержания триглицеридов в случае гиперлипемической группы (табл 3).Таблица 3 т л и ч а ю щ и й с я тем, чтединение общей Формулы 11 Х.где К,и,Х имеют вышеуказанные зчения, а У в .низший алкил, подвгают взаимодействию с 2-пропенав среде органического растворитПриоритет по признакам:17,03.77 при Х - оксигруппа иЯ - атом галогена, циклогексил илиФенил,и - целое число, равное О или 1.21,03.77 при Х- атом водорода,й - атом гапогена и п - целое чисо, равное 0 или 1.Источники инФормации,принятые во внимание при экспертизе1. Неницеску К.Д. Орган ческаяхимия. М., ИЛ, 1962, т.1, . 760.