Способ получения октагидропирроло 1, 2 -пиразина

,СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХРЕСПУБЛИН 810697 4 С 07 УДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССРДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ БРЕТЕ У ВТОРСНОМУ СВИД(54)(57) 1.СПОСОБ ПОЛУРОПИРРОЛО 1,2-А-ПИРА лизатора-металлов ЧШ дической системы, о т щ и й с я тем, что, с технологии процесса, водного пирроло 1,2- пользуют 3 4"дигидроп пиразин формулы я ОКТАГИформулы проводят водородом 00-180 С и давлени п,1, отличаюто восстановлениетствии никелевого,палладиевого катастановлением производных пиррол 2-а 1 пиразина в присутствии кат ПИСАНИ А.П.Сколди.В.Каверина, Петуховогии8)ЧЕНИЯ Д ЗИНА и восстановлени при температуре 100-180 атм.2. Способ по щ и й с я тем проводят в прис платинового или лизатора. уппы Периои чаюелью упроще качестве пр пиразина и роло 1,2-. аИзобретение относится к сдособу получения октагидропирроло,2-а пиразина, являющегося промежуточным продуктом в синтезе лекарственных препаратов. 5Известен способ ополучения октагид ропирроло 1,2-а -пиразина восстановлением гексагидропирроло 11,2-а 1 пираэин-она алюмогидридом лития-в среде абсолютного эфира. 10Недостатками способа являются необходимость использования взрывоопасного и дефицитного алюмогидрата лития, пожароопасного растворителя, трудность получения исходного 15 гексагидропирроло 1,2-а пираэин- -она.Наиболее близким к предлагаемому яв ляется способ получения октагидропирроло 1,2-а 1 пиразина путем восста новления 1,2,34-тетрагидропирроло 1,2-а 3 пиразина в кислой среде СНСООН,НС 1) при комнатной температуре над катализаторами платиновой группы РС, Рд/Ва 50,11, 25Недостатками этого способа являются необходимость работать с дорогими катализаторами из платвновой груп,пы, длительность процесса гидрирова ния, сложности при выделении целево- З 0 го продукта из его соли Кроме того, было обнаружено, что укаэанный процесс, гладко протекающий в стеклянной аппаратуре, в остальных автоклавах идет с осложнениями 1 не доходит до конца, вероятно, из-за отравления катализатора материалом автоклава в кислой среде,Целью изобретения является упрощение технологии процесса. 40Поставленная цель достигается тем, что в способе получения окта- гидропирроло 1,2-а пиразина форму. лывосстановлением производных пирроло 11,2-а 1 пиразина в присутствии ката лиэатора - металлов УШ. группы Пери одической системы в качестве произ. водного пирроло 1,2-апираэина используют 3,4-дигидропирроло 1,2-а 1 пиразин формулы55 и восстановление проводят водородом при температуре 100-180 С. и давлении 100-180 атм.Восстановление предпочтительно проводят к присутствии никелевого, платинового или палладиевого катализатора.Процесс можно проводить беэ растворителя или в среде органического растворителя, Процесс гидрирования контролируют с помощью метода ГЖХ по уменьшению пиков исхоДного и промежуточных веществ. Восстановление обычно заканчивается за 2-3 ч. Для выделения целевого вещества в случае проведения процесса без растворителя к реакционной массе добавляют органический растворитель, катализатор отфильтровывают, растворитель отгоняют и остаток перегоняют в вакууме. В случае проведения восстановления в среде органического растворителя новой порции его не добавляют , а переработку проводят аналогично. При этом в случае использования растворителя выход целевого продукта составляет около 804 а в случае проведения процесса без растворителя выход составляет 703. По своим константам полученное соединение полностью соответствует веществу, описанному ранее.4Преимуществами предлагаемого способа по сравнению с прототипом являются сокращение одной стадии, а именно стадии получения 1,2,3,4- тетрагидропиррола 11,2-а пиразина, возможность использования дешевого и доступного никелевого катализатора, быстрота проведения процесса, более высокий выход целевого прорукта, более простое выделение целевого продукта из реакционной массы, а также воэможность проведения процесса в обычных стальных автоклавах в промышленных условиях.П р и м е р 1, Во вращающийся стальной автоклав объемом 0,25 л загружают 24 г 3,4-дигидропирро- ло 1,2-а пираэина и 12 г промытого водой скелетного никелевого катализатора. Автоклав продувают водородом, а Затем доводят давление до 150 атм. Автоклав при перемешивании его содержимого постепенно нагревают до 150 С и выдерживают при0150-180 С и перемешивании З.ч. После0охлаждения реакционную массу сливают, автоклав промывают два разаабсолютным спиртом, катализаторотфильтровывают, растворитель отгоняют, остаток перегоняют в вакууме. Получают 16 г (70 от теории)октагидропирроло 1,2-а 1 пираэина,т.кип. 63-65 С/7 мм рт.сти 1,3980, и 2 г 1,2,3,4-тетрагидропйрроло 12-а- пиразина, т.кип.100 10103 С/7 мм рт.ст,Полученные продукты гидрирования идентичны с соответствующимивеществами, описанными ранее;П р и м е р 2. Во вращающийся 15стальной автоклав объемом 0,5 лзагружают 38 г 34-дигидропирроло 11 2-а 1 пиразина, 20 г промытоготриэтиламином скелетного никелевого катализатора и 40 мл триэтиламина, 20Автоклав продувают водородом, а затем доводят давление в нем до152 .атм. Автоклав при перемешивании его содержимого постепенно нагревают до 150 С и выдерживают при 25оФ150-160 С и перемешивании 2,5 ч.После охлаждения реакционную массу сливают, автоклав промывают триэтиламином, катализатор отфильтровывают,растворитель отгоняют, остаток перего З 0няют в вакууме. Получают 31 г (82от теории ) октагидропирроло 1,2-а 1 пиразина, т.кип. 63-65 оС/7 мм рт.ст.по 1 4972П р и м е р 3Во вращающийсястальной автоклав объемом 0,5 л загружают 50 г 3,4-дигидропирроло12-а пираэина , 25 г промытогогептаном скелетного никелевогоЙтализатора и 100 мл гептана.Авто- .40клав продувают водородом, а затем до.водят давление до 180 атм. Автоклавпри перемешивании его содержимогоопостегенно нагревают до 160 С и вы-,.держивают при 160-180 С и перемешиовании 3 ч, После охлаждения реакционную массу сливают, катализатор от-.фильтровывают, растворитель отгоняют, остаток перегоняют в вакууме,По-лучают 42 г (80 от теории ) октагидропирроло (12-а 1-.пиразина и 5 г1,2,3,4,-тетрагидропирроло (12-апиразина. Полученные продуктыгидрирования идентичны с соотеетствующими веществами, описанными в приме"ре 1.П р и м е р 4,Во вращающийся стальной автоклав объемом 0,25 л загружают 1 2 г 3, 4-ди гидр опир роло 1 1, 2- а пиразина и 0,7 г платинового катализатора приготовленного по Адамсу.Автоклав продувают водородом,а затем доводят давление до 150 атм.Автоклав при перемешивании его содержимого постепенно нагреваюто о до 140 С и выдерживают при 150-160 С и перемешивании 3 ч. После охлаждения реакционную массу сливают, авто клав промывают два раза. бензолом, катализатор отфильтровывают, растворитель отгоняют, остаток перегоняют в вакууме. Получают 4,2 г ок; тагидропирроло (12-а 1 пиразина (353 от теории ),и 5,9 г 1, 2;3, 4- тетрагидропирроло (12-а 1 пираэина. Полученные продукты гидрирования идентичны с соответствующими веществами описанными в примереП р и м е р 5, Во вращающийся стальной автоклав объемом 0,25 л загружают 12 г 3,4-дигидропирроло 1 2 -а 1 пиразина и 2 г 104-ного палладиевого катализатора на угле. Автоклав продувают водородом, а затем доводят давление до 100 атм. Автоклав при перемешивании его содержимого постепенно нагреваюто до 100 С и выдерживают при 100-130 С и перемешивании 3. ч,После охлаждения реакционную массу сливают, автоклав промывают два раза абсолютным спиртом, катализатор отфильтровывают, растворитель отгоняют, остаток перегоняют в вакууме. Получают 8,8 г октагидропирроло 112-а 1 пира- зина (70/ от теории )Полученный продукт гидрирования идентичен с соответствующим веществом, описанным в примереП р и м е р 6 Во вращающийся стальной автоклав объемом 0,25 л загружают 12 г 3,4-дигидропирроло 11,2-а пиразина, 25 мл гептана и 2 г 10/- ного палладиевого катализатора на угле. Автоклав продувают кислородом, а затем доводят давление до 130 атм. Автоклав при перемешивании его содержимого постепенно нагревают до 130 С и выдерживают приа130-140 С и перемешивании 3 ч.После охлаждения реакционную массу слива ют, автоклав промывают два раза бензолом, катализатор отфильтровывают, растворитель отгоняют, остаток перегоСоставитель Т. РаевскаяРедактор П. Горькова Техред И.Тепер Корректор И. Ватрушкина Заказ 6352/1 Тираж 418ВНИИПИ, Государственного комитета СССРпо делам изобретений и открытий113035, Иосква, Ж, Раушская"наб., д. 4/5 Подписное филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 5няют в вакууме. Получают 9,8 г(78 .от теории) окта 1 идропирроло 1,2-а 1 пиразина Полувоенный продукт гидри 810697 6.рования идентиченс соответствующим веществом, описанным в примере 1 е