Способ получения дегидропенициллинов

ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ Ссно Советских Социалистических Реслублик(23) Приоритет 230277 32) 230276 С 07 О 499/06//А 61 К 31/43 Государственный комитет СССР но делам изобретений и открытий(8 ) 20457-А/76 (ЗЗ) Италия Олубликовано 050380. БюллетеньгДата опубликования описания 08.0380(72) Авторы изобретения Иностранная фирмаСНАМПРОГЕТТИ С.п.А.1 (Италия)(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДЕГИДРОПЕНИЦИЛЛИНОВ Целью изобретения является получение нового класса соединений - дегидропенициллинов . Эта цель достигается способом получения дегидропенициллинов общей формулы СНЗ Х СЕ (1) И Кгде Х щз (у)снг (ш) Ж 1 ю О Ж СйО 3, к подвергают циклизации путем обработки основанием или кислотой при комнатной температуре или путем нагреваИзобретение относится к способуполучения дегидроченициллинов, аименно 5,6-дегидропенициллинов,которые являются новым классом пе-нициллиновых производных, характеризующихся присутствием ненасыщенной связи в структуре р -лактамногокольца.Эти соединения являются промежуточными продуктами для приготовления производных пенициллинов и цефалоспоринов, обладающих физиологической активностью, а такжЕ сами могутнайти применение в качестве биологи-чески активных веществ,Известен способ получения пенициллинов взаимодействием трет-бутил-формил-фталимидоацетата с Ф- -амино-(-меркаптоизомасляной кислотой,в образующемся трет-бутил-(4-карбокси,5-диметилтиазолидинил)-о(-фталимидоацетате этерифицируют4-карбоксильную группу, переводят,гидрогенолизом фталимидогруппу в .аминогруппу, гидролизуют трет-бутиловую эфирную группу, защищают аминогрупцу и циклизуют продукт, напримердействием карбодиимида 1),Способ получения дегидропенициллинов неизвестен. аминогруппа, монозамещенная ацетилом, феноксиацетилом или тритилом;метоксикарбонил, бензилоксикарбонил или калиевая солькарбоновой кислоты, заключающийся в том, что 4-тиооксо-азетидинон общейформулы:Оснобаиие, ииелогпатермооБроботна Сн Нщ НгОЯНайдено, %: С 55,92; Н 4 у 88; 1( 7, 52. иия до 90-100 ОС в присутствии безводного растворителя.В качестве основания обычно применяют органическое основание, таУ В- СНг-СО-Я 1) 1 Н,о фн,Кгде Х и й имеют значения, укаэанныевыше, Н - алкил, арил или аралкил,Заместители Х и й в соединенияхФормулы Й и Ч не обязательно должны быть такой же природы, что и всоединениях формулы 1, посколькуможно известными методами модифицировать такие группы на стадии. образования соединения формулы я или Шили после циклизации промежуточногосоединения в,соединение формулы 1,Соединение формулы И или Ч можноиспольэовать как в цис-, так и втранс- форме по отношению к заместителям у С и С лактамного кольца.зПолученные по указанной схеме "Осоединения формулы 1 обладают оптической хиральной активностью и могут быть разделены на энантиомеры.Соединения формулы и и й являютсяновыми продуктами, Соединения Формулы 45В и Ч известны.Процесс осуществляют следующим образом.Соединение Формулы М или Й 1, которое получают с высоким выходом поукаэанной схеме, обрабатывают в безводном инертном растворителе, такомкак галоидалифатический или ароматический растворитель, количеством,которое может быть таяже каталитическим, когда соединение формулы Иили Е является нейтральной .молекулой, оргайического основания, предпоч тителЬнб"т 11 иэтиламина, при комнатной температуре.Пиклизацию можно проводить также 60в инертном безводном растворителе,таком,: как алифатический или ароматический растворитель, в присутствии кислоты, предпочтительно силикагеля, или при нагревании до 90-100 С, 65 коекак триэтиламин, а в качествекислоты - с илика гель,Процесс протекает по схеме: 8Х . МЗт СЬ+ СН, Сок 1:Нг-3-феноксиацетамидо-тиооксо-азетидинона, растворенного в 30 млхлористого метилена, добавпяют0,08 мл триэтиламина, перемешиваютпри комнатной температуре в атмосфере азота до полного исчезновенияв ИК-спектре полосы 18 20 см (око -ло 4 ч), сушат в вакууме, хроматографируют на колонке (2 х 20 см)с силикагелем, элюируя смесью бензол - этилацетат (4:1), Выделяют0,460 г (71) аморфного белого твердого вещества, чистого по ланнымТСХ, т,пл. 138-139 ОС (эфир - петролейный эфир),Уф-спектр (этанол),й макс (о Е),ммк; 220 (3,88), 245 (Зф 87), 328П р и м е р б. Получение метил-б-ацетамидодегидропеницилланата.Аналогично примеру 1 обрабатывают триэтиламином 1-1-метоксикарбо 2 О нил-метил)-пропенил)-3-ацетамидо-тиооксо-ацетидинон, Продукточищают, как в примере 1, но элюируясмесью эфир - этилацетат (2:1), ивыделяют с выходом 50,5. Во второмслучае очищают методОм ТСХ на сили- "кагеле, элюируя смесью эфир - этилацетат (3:1) и экстрагируя силикагельхлороформом. Выход 24 Ъ. Продуктполучают в виде стеклянистого тверЗО дого вещества, в обоих случаях чистоого по данным ТСХ, т.пл 98-100 С(ЗН, Б, СН СО), 3,80 (ЗН, Б, СООСН ),4,48 (1 Н, Б, 3-4), 7,60 (1 Н, Б,40 СООСНэ), 7,60 (1 Н, Б, широкая полоса,МН) .Масс-спектр, ш/е: 270, 238, 211,199, 167, 139) 98, 39,Вычислено,Ъ: С 48,88; Н 5,22;4 э 1 Я 10, 36,СН 4 НО, Б.Найдено, : С 48,55; Н 5,48;И 9,88.П р и м е р 7. Как в примере 1,уо используя 1-(1-метоксикарбонил-метил)-2-пропенил)-3-ацетамидо-тиооксо-азетидинон получаютс выходом 32 аморфное твердое вещество. После ТСХ, проведенной ана 55 логично примеру 6, получают вещество,идентичное веществу, полученномув примере б.П р и м е р 8. Получение 2-феноксиацетамидодегидропеницилланатакалия.Раствор 0,438 г (1 ммоль) соединения формУлы П (Х-С 6 Н ОСНСОИН,Н - СООСН СН) в 20 мл смесиэтанолэтилацетат (4:1) гидрируютв присутствии 0,430 г 10 Ъ-ного пал 65 ладия на активированном угле при П р и м е р 2. К раствору0,100 г (0,28 ммоль) соединенияформулы П (К-СООСЬ , Х С Н ОСН СОИН)в 10, мл хлороформа добавляют 5 гсиликагеля, перемещивают прикомнатной температуре в течение нони, фильтруют и промывают силикагель хлороформом,В ИК-спектре фильтрата, упаренного досуха в вакууме, отсутствует полоса 1820 см . После ТСХ на силикагеле в системе бензол-этилацетат(7:3). и экстрагирования хлороформом получают 0,038 г (38) веществаформулы 1 (Н-СООСН ,Х-С Н-ОСН СОЫН),идентичного веществу, полученному в примере 1.П р и м е р 3. Раствор 0,100 г(Н СООСН , Х С Н О СН СОИН) в 10 млтетрахлорэтилена перемешивают 10 чпри 90-100 С,В ИК-спектре охлажденного раствора отсутствует полоса 1820 смСушат в вакууме, остаток очищаюттем же методом, чтои в примере 2,и получают 0,036 г (36) вещества,идентичного веществу, полученномув примере 1.П р и м е р 4. Получение бензил-б-феноксиацетамидодегидропеницилланата.Аналогично примеру 1 обрабатываюттриэтиламином 1-(1-бензилоксикарбонил-метил)-пропенил)-3 -феноксиацетамидо-тиооксо-аэетидинон и получают с выходом 72,5 Ъ белое аморфноевещество, чистое по данным ТСХ,т.пл. 129-131"С (эфир - петролейныйэфир) .ИК-спектр, 1, см , 3300 (ИН),3040 и 3020 /фенйл/, 1745 (СО сложного эфира), 1720 (СО-лактама),1630 (СО Феноксиацетамида), 1600 и1590 (плечо, Фенил), 1565 (ИН), 1495(1 Н, Б , широкая полоса,ИН).Масс-спектр ю/е: 439, 438, 345,303, 209, 94, 91, 66.Вычислено,Ъ: С 63,00; Н 5,05 уИ 6,39.С . Н ИО Б.Найдейо,Ъ: С 62,58; Н 5,06;М 6,17.П р им е р 5. Получение метил-б-трифенилметиламинодегидропеницилланата,Как в примере 1, 1-(1-метоксикарбонил-метил)-пропенил-трифенилметиламино-тиооксо-азетидинонобрабатыдают триэтиламином около24 ч, полученный продукт очищают нанейтральной окиси алюминия, элюируябенэолом. Продукт, полученный свыходом 23 в виде пены, чистый по данным ТСХ, яв.пяется мало стабильным.ИК-спектр, ) ,см; 3320(ВН),3060 и 3020 (феййл), 1750 (СО сложного эфира), 1730 (СО -,лактама),1595, 1580 (плечо), 1490 (фенил) .ЯИР-спектр,б: 1,35 (ЗН, Б) и1,7 2 ЗН,Я, (СН ) С), 3,20 (1 Н, Яширокая полоса, ИН), 3,80 (ЗН, Б,СООСН ), 4,58 (1 Н,Ь , 3-4), 7,107,68 (15 Н, пт, ароматика)Вычислено,Ъ: С 71,47; Н 5,571М 5,95Найдено,%: С 71,01; Н 5,55;15И 5,75.721004 7 Составитель Я.ЛанкауРедактор Т,Шарганова Техред И.КузьмаЮвава вЕЕВЗаказ 10253/51 Тираж 495ЦНИИПИ Государственного комитета СССРпо делам изобретений и открытий113035, Москва, Ж, Раушская наб.,д.4/5Филиал ППП Патент, г.ужгород, ул,Проектная,4 Корректор М.Вигула Подписное атмосферном давлении и комнатнойтемпературе в течение 30 мин. Катализатор отфильтровывают, к Фильтрату добавляют 0,430 г свежего катализатора и гидрируют еще 40 мин. Катализатор отфильтровывают, Фильтратсразу же подщелачивают до рН 7,88,0 с помощью 5-ного водного раствора бикарбоната калия при охлаждении на ледяной бане. Смесь упаривают досуха в вакууме при комнатнойтемпературе, твердый остаток обрабатывают этилацетатом, фильтруют,добавляют эфир и получают 0,330 г(ЗН, 8) и 1,76 (ЗН, Я (СН) С 14,38 (1 Н, Я, 3-4), 4,86 (2 Й,Я,ОСН СО), 6,85-7,40 (5 Н, щ, ароматика),Полученное соединение проявляетслабую антибактериальную активностьпо отношению к В.зцЬС 111 з и 81 арп.оцгецз 1 п чего (диффузионный тестс агаровой пластинкой),Формула изобретения, 1. Способ получения дегидропенмциллинов общей формулы-ск,О фгде Х - аминогруппа, монозамещеннаяацетилом, Феноксиацетилом или тритилом;В - метоксикарбонил, бензилоксикарбонил или калиевая соль карбоновойкислоты, о т л и ч а ю щ и й с ятем, что 4-тиооксо-азетидинонобщей Формулы8 . 6 1 нподвергают циклизации путем обработки2 О основанием или кислотой при комнатнойтемпературе или путем нагревания до90-100 С в присутствии безводногорастворителя.2. Способ по п.1, о т л и ч а ю 25 щ и й с я тем, что н качестве основания применяют органическое основание,такое как триэтиламин, а в качествекислоты - силикагель.Источники информации,3 О принятые во внимание при экспертизе1. Патент США Р 3159617, кл.260239.1, опублик.1964.