320998

ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ 320998 Союз Советскик Социалистичвскил Республикависимый от патента аявлено 11.11.1970 ( 1404357/23 К С 07 с 13/00 риоритет 17.11.19 1561/69, Австр Комитет по делаМ изобретений и открытий ори Совете Министров СССРпубликовано 04.Х 1.1971. Бюллетень34 ата опубликования описания 30.111.1972 К 547.689.6088,8 Авторыизобретени Иностранцы легль, Геза Шрамм нер Ооендорф вССОЮЗНдя с Й 1/-Цт НО-ПХЦИЧЕВ. БЙБ.//ЙОТЕИА3 аявител ирмаоффверке А Г ПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ НЕНАСЫ 1 ЦЕННЬ 1 Х АМИНОСТЕРОИДО,г г/0 В Предлагаемый новый спосонасыщенных аминостероидов получения не щей формуль й, К" - алкил или а К" - водород, алки алифатической, аралиф ческой карбоновой кис сте с атомом азота об 6-членного гетероцикла ста ток омати"вме 5- или й в водор, алки алифатической, арал тической карбоиовой быть замещен амино остаток алифатическо ароматической сульф л или ацильныи остаток фатичеекой или аромакислоты, который может группой, или ацильный й, аралифатической или окислоты, причем когдаили С,К ОКф е Х - У - группа - С - СН А С=КОН, С; А - С=О,С=ИОН,являетс ерода св од или о и ацило -ненасыщ насыщеинои,заны двойнойдин из них водсигруппа, заклюенные аминост ты угводо В/й ОК" си- ио /.т 22 мул Изобретение относится к получению новых ненасыщенных аминостероидов, которые являются ценными промежуточными продуктами в синтезе физиологически активных соединений,б а группа 5-ый ато ХИ 2 другой о в том, чт общей ф ралкил;или ацильный тической или а оты, или два К разуют остаток 4-ый и вязью, род, а чается ровдыгде Х, У, А, 2 и Х имеют вышеуказанные зиячеиия, смешивают с органическим рясгворителем, например с ароматическим или циколифтическив углеводородом, диялкиловым эфи ром, циклическим эфиром, длкиляцетатом или ииридииом, иречмуцествсиио при темиер 1 турс кипения растворителя, и присутствии оргдиических карбоиовых кислот, например уксусной кислоты, с выделением целевого продукта из вестиыми приемами.Использоваиие кетопов и длифятических углеводородов в качестве растпорителей ие очень желательно из-за иезиячительиой растворимости в пих исходных соедииеиий. В дли фдтических спиртах (метиловый и этиловы, например) указанная реакция пе идет, а в галоидсодерждщих растворителях имеют место нежелательные побочные реакции.Скорость превращения в очень большой сте пени зависит от природы используемого растворителя, Так, в бецзоле превращение заканчивается через 1 час, в то время как для окончаиия реакции в циклогексаце необходимо 15 час. Однако время превращения может 55 быть умецьшеио до 60 и даже до 5 - 20 мин, если к реакционной смеси добавить цекоторое количество органической карбоиовой кислоты, например уксусной или пропиоцовой. Для достижеция оптимального эффекта добавляот 40 1 - 2 эквивалента карбоцовой кислоты по отношению к исходцому соедицецшо. Умецьшеиие или зиа штельцое увеличение количества вводимой кислоты вызывает замедление реакции. 45Ускорение реакции происходит только при добавлении оргдцической карбоиовой кислоты. Сульфоцовые и минеральные кислоты ие дшот такого эффекта.Скорость превращепия может быть увели чена путем небольшого повышения температуры реакции, вплоть до температуры кииешя растворителя.Окончание реакции может быть установлено с помощью физических методов измерения, ия пример методом тоикослойиой хроматографии, измерения удельного вращения или циркулярного дихроизма.Г 1 о окончании реакции Л.о-дмицостероид. вьделяют из реякциоциой среды при уиаривд пии растворителя. Получеииьй иеочи цешп, продукт может быть исиользоваи для дальиейшей переработки. 1-1 о для устаиовлеиия точных физико-химических коцстацт его подвергают тонкой очистке путем сублимации. 65 Исходиые Лд-едсыцепцые амцостеро 1 ды могут быть получены при обработке соответствующих Л/д-имоциевых солей веществом щелочного характера в присутствии смеси воды и смешивающегося с пей органического растворителя, Л./чмоциевые соли получают при дегидрировяшш соответствуюцего Л./чцясыщеццого стероида, например демиссидииа и солаиидицд, в присутствии солей ртути и последующем разделении путем фракциоиированцой кристаллизации из метилового спирта смеси изомеров трудиордстворимой Л/ь-имоциевой соли и легко растворимой Л/ч-имоциевой соли.Пример 1. 100 мг 3+ацетокси.а.солаиид/23/-еия рдстворякгг при 25 С в 10 лл этилацетата, свободного от кислоты, и к ириготовлешому раствору добавляют 26 лл ледяной уксусной кислоты. Сразу после добавлешя ледяной уксусной кислоты происходит быстрая изомеризация, которую можно коц. тролировать с помощшо тоцкослойной хроматографии или поляриметрически. Через 20 мин раствор промывают 3%-ным двууглекислым итрием, высупивают ияд серцокислым пат" рием и затем в вакууме отгоняют раствори. тель. Получают ярко-желтого цвета кристаллы 3+яцетокси-а-солаиид/22-еца. Т. пл.68 - 11 С. Выход почти количествеицый, о 4 ==+131 (н-бутилацетат),К/ 0,84 (бецзол:метиловый спирт= 10: 1., окись алюмишгя). Характерная полоса иогло щения в И 1-спектре около 1673 см.Исходный 3+яцетокси-а-солацид/23/-ец получаот при взаимодействии 3-Р-ацетоксидемиссидииа в уксусцокислом растворе с ацета. том ртути при температуре кипения, причем после отделения и выделения твердого меркуроацетдта из фильтрата, удаления остатков солей ртути с помощью сероводорода, перхлорной кислотой осаждают смесь изомерцых имоиийиерхлоратов. При фракциоиироваицой кристаллизации смеси из метилового спирта выделяют перхлорат 3-1 З-дцетокси-а-соланид/Х-еца (этот продукт выделяется в первой фракции). После обработки гидроокисью натрия в смеси ацетона и воды (3:1) из пего получают 3+ацетокси-а-солацид/23/-ец, Е/ 0,20 (беизол:метиловый спирт=10:1, окись диоминия л).П ример 2, Раствор 1000 мг 3-13-яцетокси-а-соланид/23-еца в 100 лл циклогексацд, содержащего на 1000 об. ч. 0,3 об, ч. ледяиои уксусной кислоть, выдерживают 20 мин ири 30 С. Реакционную массу промывают 1 М едким идтром до полного удаления кислоты, затем высушивают иад сериокисллм натрием и отгоняют растворитель в вакууме. Получают почти бесцветный 3-р-цетокси-а-солацд/22/-ец, Т. пл. 170 - 175 С; а)зо =+125 С (и-бутилацетат); К/ 0,84.В последующих примерах за ходом реакции следят по изменению угла вращения (поляриметрически), Прекращение изменения угла вращения свидетельствует о том, что реакция закончилась.Г 1 риме р 3, К раствору 100 лсг 3-)-ацетокси-а-силвид/23-сна в 10 лсл и-бутилацет;п прибилпот 26 лсл ледяной уксусной кислоты и нагревают до 50 С. Через 5 лссссс изоме. ризацСя заканчивается. Реакционную смесь промывают раствором двууглскисло о нятря до полного удаления кислоты, высушивдют над сериокис)ьл натрием и отгоняот рдстворитель в вшсу) ме. 11 олучсиот кристаллчески 3-)-цетокси-)-а-солднид/22/-еи. 1. пл. 168 - 171 С; а 1 == -1- 128,5 (и-бутилацетат); К, 0,84.П р и м с р 4, К раствору 100 лсг 3-Д-яцетокси-а-соланид/23/-ена в 10 лсл и-бутилацетдта прибавляют 13 лсл ледяной уксусной кислоты, 11 зомеризация заканивдетс 5 через 1 О лссн. 1 еакциониую смесь обрсбят,и)аоот, кяк в примере 3, и нолучдют кристаллы 3-5- а цетокс и-а-сол и ид/22/-е и,П ример 5. Изомериздци 5 500 лсг 3 5-Яцстокси-а-солаиид/23-снд в 10 лсл н-бутилацетата, к которому предварительно прибавили 120 мл ледяной уксусиои кис)о 1,1, заканчивается через 10 лсин. 11 ослс обработки рство. ра, как в примере 3, получдют 35- Яцстокси-а-сол ян ид/22/-ен.П ример 6. 11 зомеризуот 100 снг 3-5-дцстокси-а-с)ланид/23-еис в Олсс 5 и)цетстд, к которолу иредвартельно добдвили 24,4 1 сл ироиОиовой кислоты, РСЯкция заканиваетс 5 через 5 лссся. Продукт реакци 3-5-ацетоксн)-а-со)иид/22/-сн выделяют, как в примере 3.Пример 7. Изомериздция 00 5 яг-)-Яцетокси-а-солзиид/23-енз в 10 лсл дцетона с предварительно добвлеиными 26 лсл ледяной уксусной кислоть зякзчи 1 гдетс 5 1 ерез 20 лсссн, Реакционную смесь упаривают в вакууме досуха, ОстаО растворяют в э 1)ире промывют раствор двууглекислым итриел.1 осле сушки эфирную фдзу уиарившот в вакууме. Получают крист 1)лический 3+Яцетокси 5-а-соланид/22-си.Г 1 р и м с р 8, Сразу же после окон 1 ния нзомеризации 154 лсг 3-).Яцетоксн-а-соланид/23-Сиз, растворенных в 15 лсг бензолд, отгоняют в вскууле рдстворитель, оставшийся аморфный продукт сублимируют в вакууме и получают 3-)-Яцстокси.5-а-соланид/22.ен в виде бесцветных кристаллов.Г 1 ример 9, Рдствор 107 лсг 3-3-дцетокси-а-соланид/23/-ена в 10 лсл диоксана выдерживают 15 сас при комнатной температуз 209986ре. После упаривання растворителя в вакууме желтоватый кристаллический остаток сублимируют в высоком вакууме и получают бес- цветные кристаллы 3-)-Яцетокси-а-соланид5 20/22/-снд.П р и м е р 1 О, 11 зомеризация раствора 100 лсг 3-5-ацетокси-а-соланид/23-ена в 100,11,1 ииридина, к которому предварительно 10 добавили 26 лсл ледяной уксусюй кислоты, заканчивается через 90 лссн ири комнятиои температуре. От реакционной массы в вакууме отгоняот растворитель, остаток растворяот в эфире и промывая)т эфирный раствор двууг. 15 лекислым натрием. От эфирной фазы после высу шивдшя в вакууме о гоняют раствори ель. Тоикокристсллически" ОссОк сублими. руот в высоком вакууме. Получают бесцвет иый субл илст 3Яцетокси-а-солаш 1 д/22/ 20 еид. Полученные в примерах 4 - 10 продукты имеот тс;Ое физические 1 Останты, что и ве. 11 Ссво, полученное в примере 1, 25 П р и м с р1. Раствор 1,0 г 5,22/23/-солднидиеи 3-5-ола и 100 лсл абсолютного бензолавыдерживаот 3 час при 20 С, После отгонкирастворителя в вакууме )кслтоватый тонкокристяллический остаток сублимируют в вы 30 соком вакууме. Получают бесцветные кристаллы 5,20/22/-со)1)нидиеи 3 5-ола, Т, пл, 198 -:)О С сг = в ,-10"С (бензол); йс 0,60 (бензол: метиловьш спирт=- 10:1, окись алюминийИ),355,22/23/-Солднидиен-)-Ол можно получить,кзк в ирмере 1, при деидрирои)нии солдш- динд и юследующей обработке целочью иолучешой имониевой соли. К, 0,05 (бензол:мстн 40 ловый спирт=10:1).Аналоги иым образом 3 )-сцетокси,20,22 солидиеи измеризуется в 3- 5-ацетокси 5,22,23-солзиидиен. Т. ил. 3-(5-дцегокси,20,22 сол)нидиеи 1 184 - 186 С, а" = -- +42,4 (бен 45 зол); й; 0,86 (бензол:метиловый сшрт=О:1,Окись злюминя ЙГ),11 р и м е р 12. По окончднш изомериздции1,0 г 5-а-солзиид/23/-ен-З-оиз, рдстворенно го в 50 лсл эти)сцстстс 1, к которому предирительпо добавили 2 эквивалент ледяной уксусной кислоты (но опюшешно к взятому количеству дниминс), реакционную смесь промывают дпууглекислым натрием и уидрившот в ва кууме досуха. Чуть желтоватый крисгдлли иск 1 5-а-солдиид,22-ен-З-он можно опстит вакуумной дистилляцией. Т. пл. 194 - 202 С; а)о =-+165 С (бензол); 1; 0,88 (бснзол:лег)тиловый спирт=10;1, окись алюминия С)Р) б 0 5-а-соланид/23-ен+он получают, какуказано в примере . й; 0,23 (бензол:леиловый сгшрт=10:1),Аналогичным образом 5-а-солднид,23-ен 65 3+ол изомеризуется в 5-а-соланид,22-ен,СОК" едмет изобретения меют вышеукас органическим оматическим или родом, диалки эфиром, алкилыделением целеиемами. СН йся тем, что туре кипения 2. Способ по п. 1, отличаюеакцию проводят при темп астворителя. чаюи 1 иися тем, тствии органипример уксусдеХ -Н, - С= - СН С - СН,СоставиТех ред ган едактор а Заказ 1350/8 ЦНИИПИ К Изд. Х 1575 Тираж 473 Подписгитета по делам изобретений и открытий прп Совете Министров СС Москва, )К, Раушская наб., д. 4/5 Типография, пр, Сапунова 73-ол. Т. пл. 5-я-соланид,22-ен-З 13-ола 197 - 199 С; а=+172 (абсолютный диэтиловый эфир); Кт 0,63 (бензол: метиловый спирт =10:1, окись алюмш 1 ия 61 з). П р и и е р 13, Раствор 1,0 г 5+соланид/23/-ен-она в 100 лл этнлацетата, к которому предварительно добавили 2 эквивалента ледяной уксусной кислоты (в расчете на введенное количество основания), встряхивают с раствором двууглекислого натрия сразу же по окончании изомеризации. От реакционной массы после высушнвания в вакууме отгоняют растворитель, Остаток сублимируют в вакууме. Получают мелкокристаллнческий 5-13-соланид/22-ец-З-он, Т, пл. 180 - 183 С; я =+ 192 (бензол); Кт 0,92 (бецзол:ацетон: :метнловый спирт=7:3:2, окись алюминия 6 Р).5 1 з-Соланид/23-ен-он можно получить, как указано в примере 1. К 0,22 (бензол: метанол=10:1, окись алюминия 6 Р). П р и м е р 14. По окончании нзомеризацпп 100 яг 4,22/23/-соланидиен-З-она, растворенного в 10 ил свежеперегнанцого я-бутилацетата, к котоому предварительно прибавплц 2 эквивалента ледяной уксусной кислоты (в расчете на введенное количество основания), реакционную массу обрабатывают, как в примере 3. Г 1 олучепный 4,20/22/-солациднец-оп сублимируют в вакууме и получают мелкокристаллический бесцветный продукт. Т. пл.189 в 1 С; сс) =+190 (бензол); К, 0,92 (бензол:ацетон:метиловый спирт = 7; 3:1, окись алюминия 6 Р).4,22/23/-Соланидиен-он получают, как в примере 1. Ку 0,26 (бецзол:ацетон:метиловый спирт=7:3:2, окись алюминия СтГ). Способ получения ненасыщенных аминостероидов общей формулы КА - С=О, С=КОН, С=К, И К/// К/УС; К" СК" С) 1Н Н ОК К, К" - алкил илн аралкил;10 К- водород, алкил или ацильпый остаток алифатической, аралифатической или ароматической карбоцовой кислоты, или оба остатка К" вместе с атомом азота образуют пяти- или шестпчленный гетероциклический 15 остаток 1К - водород, алкил или ацильный остаток алифатических, аралифатических или аооматических карбоновых кислот, который мокет быть замещен амнногруппой, ацильцый Ю остаток алифатической, аралифатической илиароматической сульфокнслоты, причем когдаОК"А - С=О, С=КОН, С=И, И или СОК" 25а группа Х - У является насыщенной, четвертый и пятый атомы углерода связаны двойной связью; Х, Х - водород или один из радикалов водород, а другой окси- или ацилоксигруп па, отличааи 1 ийсЯ тем, что Лзз,зз-ненасыщенные амипостероиды общей формулыСНз где радикалы Х, У, А, Х и Г занные значения, смешивают растворителем, например с ар циклоалифатическим углеводо ловым эфиром, циклическим ацетатом или пнридином, с в вого продукта известными пр 55 3, Способ по пп. 1, 2, отлссчто реакцшо проводят в присуческих карбоновых кислот, наной кислоты.ль Г. ЖуковаБорисова Корректор Е. Михее