316244

О П И С А Н И Е 316244ИЗОБРЕТЕНИЯ Союз Советских Социалистических РвсоубликК ПАТЕНТУ ависимый от патен а Ув аявлено 28.Х.1961281648/23-4) МПК С 07 9/3 С 071 9/41 риоритет Великоб 8 и 12.1 Х,1968,о 231 15 Л.19 тания, о 01.Х Комитет по делам зобретений и открытий ори Совете Министров СССРОп бликова 971. Бюллетень Л"о 2описадпдя 27,Х 11.1971 Д 1 х 547,341.07(088 Дата опубликовапд Авторыизобретения Инсст Симон Хэйд единенные Ш Иностранн Мерк эндамковс Заявитель всгссюзндв ПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ(ЦОС,2-ЭПОКСИ П РОП ИЛ)-ФОСФО НОВОЙЛИ ТИОФОСФОНОВОЙ КИСЛОТ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ ие относится к способу получени кислот (цссс,2-эпоксипропил) или -тиофосфоновой кислот ил ей формулыСН, - СН - СН - Р - У Изобретен фосфоновых фосфоновой их солей общ где Х - кислород или сера,тиХ - ОН, 5 Н, ОМе или Яме,где Ме - катион металла,Предлагаемый способ получения этих соединений основан па известном способе получения фосфоновых кислот или их солей взаимодействием производных соответствующих кислот с гидролизующим агентом. Однако (цссс,2-эпоксипропил) -фосфоновая или -тиофосфоновая кислоты и их соли в литературе ие описаны и являются новыми.Эти соединения - цепные антибактериальные средства, активные при торможении роста как грам-полохкительных, так и грам-отрицательных патогенных бактерий. Способ получения (цис,2-эпоксипропил) -фосфоновой или -тиофосфоновой кислот или их солей заключается в том, что производные (цссс,2-эпоксипропил) -фосфоновой (-тиофосфоновой) кислоты, а именно: галоидангидриды, эфиры, тиоэфиры или амиды, подвергают взаимодействшо с пддролизующим агентом, с последующим выделением целевого продукта или пере водом его в соль известными приемами. В качестве гидролизующих агентов используют, например, воду, неорганические или органические кислоты и основания, кислые ионообменные смолы и ферменты.10 Гддролиз галоидангидридов и амидов осуществляют с помощью воды при температуре 0 - 50 С, Водный гидролиз является лучшим способом для удаления силановых эфиров, которые получают из алкиловых эфиров (цис, 15 2-эпоксипропил) -фосфоновой (-тпофосфоновои) кислоты при их взаимодействии с галоидтриалкилсиланом. Приготовлендде производных силана необходимо в случае, когда эфирнудо группу, например, низший алкиловый эфир, ие 20 легкс удалить. Для получения солей (цис,2 эпоксипропил) - фосфоцовой (-тиофосфоновой) кислоты, реакциоддный раствор после заверше ния пддролиза обрабатывают основанием, окисью металла длп солью, например, ацето ном кальция. %елочные гидролизующие агенты, к которым относятся карбонаты щелочных или щелочноземельных металлов, бикарбонады, окиси, гидроокиси плп органические осно 316244Вания, могут бь 1 гь ислользсваы,л 5 Гдр 05 пза галоидапгидридов, ампдов или эфиров (цис, -эпоксипропил) - фосфоново 1 (-тпофосфоновой) кислоы. Поскольку алкпловыс эфиры не обладают ьысокой сгепспью реякцпоннсспссооности, оораоскя .551;кп;Овс О эфира щелочными гидролизующпми агентами приьодит к получению мсноагклсвого эфира, для превращения которого В согп. И 5 свободнуо кислоту требуегся обработка фо, ;и;11 сскими, или кислотными агснгамн.Лриловые эфиры предпочтительно удаляютобработкой щелочными гидролизуощнми агентами. В зависимости от степеи гидролиза иконкретного арилового эфира, подвергающегося гидролизу, удаляются одна илн две эфирные группы. Для гидролиза фторангидридовобычно используют гидроксиламин, реакциюпроводят в водной среде прн рН 5,0 - 8,0 и40 - 50 С.Широкое применение для гидролпзя га:оидангидридов некоторых эфиров, тиозфиров,амидов и гетероциклических производны.(цис,2-эпоксипропил) -фосфоновой и -тиофосфоновой кислот находят кислот:ые гидролизующие агенты, к которым относятся мг 1 срал.ные кислоты, карбоновые кислоты илп сильнокислые ионообменные смолы, такие кякДауэкс,Ввиду того, что эпоксиднос кольцо относительно неустойчиво в кислой среде, кислотньегидролизующие агенты используют при тщательно контролируемых условиях рН. Гидролиз ведут при 0 - 100 С.Производные (1 ис,2-зпокси ронял) -фосфоновой и -тиофосфоновой кислот, особенно низшие алкиловые или алкениловые эфиры илпамиды, могут быть превращены в соотвстствуощие кислоты с помощью фермептативпыхгидролизующпагентов,П р имер 1, Дихлорангидрид (-)-(цис,2 эпоксипропил) -фосфоновой кислоты (0,1 лоль)добавляется по каплям при перемешивании к100 5 л холодной воды при температуре 0 - 5 С,После добавления реакционная смесь выдерживается при 5 - 10 С в течение 1 ыс, и рНраствора доводится до 8,2 добавлением разбавленной гидроокиси натрия, Затем добавляется водный раствор 0,1 ноль моногидратаацетата кальция, и после еремешивапня в течение 1 час при рН 8,2 выпавший в осадок(-) - (цис,2-эпоксипропил) - фосфонат кальция отфильтровывается и сушится.Лналогичпым образом дифторагпдрид(0,1 люль) и 100 л воды перемешивается и 10 15 го 25 30 35 40 45 50 55 60 65 поддерживается прп 50=С в течение 1 час. Раствор затем охлаждается до . С и добавляется разоавлешая гидроокпсь натрия до тех пор, пока р 1-1 не достигнет 8,2, после чего дооавлястся водный раствор мопогпдрата ацстат 2 кялцгя (0,1 .10,ь), и после 1;еремешивя ния В Счегие 1 чис при рП 8,2 отфпльровыВастс 51 ВыЯВ;и:1 Й В Осадок (+.) - (11 с,2-эоксипропил) -рссфспт кальция и сушится.П р и м е р 3, Дпметил (+) - (51 ис,2-эпоксппроил) -фосфо;яг (0,1 яОль) Осторожно н 2- гревастся с обратным олодильником и 0,2 О.и трп:01,хлорсилапа ь тс;ение 30 ин.1 ястворитель удял 51 с 1 с 51 В Ваы уме, 2 Остаток помещается в олаткденнуо льдом Воду, со.ержащую каталигическое 1;оличество хлористого водорода, рН раствора доводится до 8,2 с помощью гидроокиси кальция, в осадок вы. падает () -(цис,2-эскетпропил) -фосфоиат К 2 ЛЬЦИЯ.П р и м е р 4. (+ ) - (иис,2-эпоксипропил)- лорямидофосфонат (0,1 с,ь) добавляется при орошем перемсшпвании к 100 я, воды, Реакциошая смесь перемешивается в течение 2 час, а затем рН доводится до 8,2 добавлением разбавленной гидроокиси натрия, после чего добазлястся раствор 0,1 О,гь моногидра. та ацетата кальция в воде, и после перемешивапия в течение 1 час при рН 8,2 отфильтровьвается и сушится выпавший в осадок (-+) - (ис,2-эпоксипропил) -фосфонат кальция.Аналогичным образом приготавливается (;) - (ис,2-зпоксипропил) - фосфонат кальция с помощью гидролиза ( - , ) -ис,2-эиоксипро:Ил) -лорморфолидофосфоната.П р и м с р 5, 0,1 лояь бис- (ацетоксиметил)- (-;) -(с,2-зпоксипропил) -фосфоната растворяется В 50 л воды, а затем добавляется 0,1 оль окиси кальция, Раствор нагревается при перемешивании до бО - 80"С. Концентрирование данного раствора в вакууме дает остаток кальциевой соли (-) в (цис,2-эпоксипропил)-фосфоповой кислоты.П р и м е р б, 4 г диметилового эфира (.+) - (ис-.2-эпоксипропил) -фосфоповой кислоты растисряется в 40 ,г зтанола. К раствору добавляется 5 1,г 25",0-по гидроокиси натрия и нагревается с обратным холодильником В точене 2 Ос, Реакционная смесь разбавляется водой, экстрагируется эфиром, и эфирные экстра кы Обрясывяотся, Водныи ра створ затем нейтрализуется до рН б добавлением смолы 1 К 120. После удаления съОлы водный раствор содержит патрпевуо соль метилового эфира ()-(иис.1,2-эпоксипропил)- фосфоновой кислоты.П р и м е р 7. Е 100 л,г воды добавляется по каплям;рп перемешивании 0,1 о,гь О-изопропил () - (1 ис,2-эпоксИро.И.т) -лорфосфоната, Когда гидролиз О-изо:ропил- (+.)- (51 ис,2-з:Оксипро;ил) -фосфоната завершается, рН ус-,апавливаегс 5 2,5 с помощью хлористоводороднсй кислоты, и добавляется 0,1 ол Водной гпдроокиси кальция, Осадок представ 316244ляет кальциевую соль (-+) -(гггс,2-эпоксцпропил) -фосфоновой кислог ы.П р и м е р 8. К смеси дихлор ангидрида(0,1 лгогь) и триэтиламина (0,1 яго,гь) в 100 яг,гсухого эфира добавляется 0,1 моль бензилмеркаптана. Реакционная смесь перемешивается втечение 8 час и отфильтровывается хлоргидрат триэтиламина. Фильтрат упаривается досуха, давая хлорангидрид 8-бензилпропенилтиофосфоновой кислоты.Обработка этого соединения цадоксигрифторуксусной кислотой дает хлорангидридБ-бензил - (+) - (ггис,2- эпоксцпропнл) - тиофосфоновой кислоты.Обработка его гидроокисью натрия дает5-бензил - ()-(г 1 ис - 1,2 - эпоксипропил) - тиофосфонат натрия.Пример 9. Дихлорангидрид (+)-(г(ис,2 эпоксипропил) -тиофосфоновой кислоты добавляется по каплям при перемешивании к 100 л.гхолодной воды при температуре 0 - 5 С. Последобавления реакционная смесь выдерживаетсяпри 5 - 10 С в течение 1 час, рН доводится донейтрального с помощью разбавленной гидроокиси натрия.К 0,1 лоль раствора (т, е. дицатриевой соли(-+-)-(г 1 ис - 1,2 - эпоксипропил) - тиофосфоновойкислоты) и 30 г кислого вторичного фосфатанатрия в 400 лгл хлороформа добавляется 15 гнадокситрифторуксусной кислоты в 100 1 г,гхлороформа. Смесь перемешивается и р и0 - 15 С в течение 10 час и фильтруется. Фильтрат доводится до рН 8,2 с помощью гидроокиси натрия и добавляется 0,1 яюгь моногидрата ацетата кальция. После перемешивания втечение 1 час при рН 8,2, выпавшиц в осадок(0,1 лоль) растворяется в 400 1 г,г диоксана и100 лгл воды и нагревается при 45 С в течение2 час при рН 3 - 4. Получающийся в результате М,И-диэтил - (+) - (гис,2-эпоксипропил)фосфоцамид затем обрабатывается водой и рНдоводится до 8,2 разоавленной гцдроокисьюнатрия, Добавляется раствор 0,1 1 го,гь моногидрата ацетата кальция в воде, образуется(+-)-(г(ис,2-эпоксипропил) - фосфонат кальция в виде осадка, который затем отфильтро.вывается и сушитсяП р и м е р 11, О-изопропил - Ь - бензил- (+)(г 1 ис,2-эпоксипропил) -тиофосфоцат (0,1 яо гь)растворяется в 100 лгл диоксана и к растворудобавляется по каплям 1 О ягл гидроокцсп натрия. После выдерживания в течение 1 час прикомнатной температуре рН доводится до 3 - 4,и смесь перемешивается при 45 С в течение2 час. После добавления 0,1 го.гь триэтиламцна смесь упаривается, с образованием(+-) -(г(ис,2-эпоксипропил) - фосфоцовой кис 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 лотьг персмсшцвается с 25 лг,г 2,5 н, хлористо- водородной кислоты в течение 4 час при комнатной температуре, Реакционный раствор подщелачцвается добавлением избытка смолы Да уэксв ОН-форме.Смола удаляется и раствор пропускается через колонку, содержащую смолу Дауэксв ОН-форме. Хроматография с помощью буфера ацетата триметиламмоцця дает продукт бистриметцламмониевуо соль (+ ) - (г 1 гсс,2-эпоксцпропцл) -фосфоцовой кислоты.П р и м е р 13. 0,1 люль 8,8-диэтил- (+-) - (г(ис,2-эпоксицроппл)-дитиофосфоната в 100 лг.г воды добавляется к 0,2,гго,гь нитрата серебра в 200 лг,г воды. Смесь перемешивается и через 20 чин добавляется 10 г хлористого натрия и 50 дг.г воды. Смесь фильтруется ц осадок про: ывается водой, Объединенные фильтрат и промывные воды концентрируются досуха в вакууме, давая дцпатрцевую соль (+) -(гис,2-эпоксипропцл)-фосфоновой кислоты.П р и м е р 14. Раствор бисморфолида (+) -гьг - 1,2.эцоксццрОццл) - фосфоновой кислоты (0,1 ло.гь) в воде пропускается медленно через колонку, содержащую смолу Амберлит 120 в Н+-форме. Злюат собирается в колбе, содержащей фецетцламцн (0,1 ло.гь), водныц раствор соли упарцвался досуха в вакууме, давая (+) - (гис - 1,2-эпоксипропил) - фосфонат моцофецетцламмонця.П р им ер 15, 0,5 г метилового гг-нитробензцлового эфира (-+-)-(багге,2-эпоксипропил)- фосфоновой кислоты растворяется в 20 лгл безводного целлозольва. Добавляются 2 г хлористого лития, ц раствор нагревается в атмосфере азота в течение 2 час при 100 С. Раствори- тель удаляется в вакууме, в остатке образуется литиевая соль метцлового эфира (+-)-(цгсс,2-эпоксцпропил) -фосфоновой кислоты.П р ц м е р 16, 5 г дцфенцлового эфира (-+) - (пис,2-эпоксипропцл) - фосфоновой кислоты в 5 л,г метанола добавляется к 100 ягг трцметиламцца. Постепенно добавляются небольшие кусочки натрия ц в продукт добавляегся метанол. Раствор затем пропускается через колонку из смолы 1 К 120 в Н+-форме, которая предварительно охлаждалась до 5 С. Вытекающий поток цодщелачцвается фенетиламцном ц концентрируется, давая (+)-(г(ис, 2-эпоксипропцл)-фосфоновую кислоту в виде бцсфецетцламццной соли.Г р ц м е р 17. 40 1 гл среды, содержащей 0,8",питательного бульона, 0,2% дрожжевого экстракта, 30 целлюлозы ц 0,31, солодового экстракта, доведенные до рН 7,0, выдерживаются в автоклаве в течение 15 яггн в 2250 я,г колбе Зрленмейера прц 121 С ц давлешгц 0,9 б ат,я. Среда затем заражается ицокуламц с косого агара ЛзрегдИггз гггег ц колба затем ицю Оцруется на мехац 1 РгескОй качалке (220 обг,1 гин) црц 28 С до тех пор, пока культуры це вырастут (2 - 4 дня). 10 лг,г ферментационного бульона затем стерильно переносится в цецтрцфужцую трубку и клетки грацулцруются прп 2500(б. Верхний слой отби316244 8 о х СН, - СН - СН - Р - У,Х Предмет изобретения Составитель Л. Карунина Редактор Л, Г. Герасимова Тсхред Е, ьорисова Коррскторы Е. Н. Мироноваи Е, Г, Михеева Заказ 3341/5 Изд. Я404 Ти ра ж 473 ПодписноеЦНИИПИ Комитета по делам изоорстсий и открытий при Совете Министров СССРМосква, Ж, Раушская нас., д. 4,5 Типография, пр. Сапунова, 2 рается и клетки повторно суспендируются в 4 ил дистиллированной воды, 2,чл данной суспензии стерильно переносятся в стерильную трубку 20 Х 20 млг, содержащую 2 г,натриевой соли метил - 1) - (таис,2-эпоксипропил) - фосфонат а в 2 лл воды, Трубка выдерживается в течение 36 час при 28 С на механической мешалке 220 об/мин), Клетки затем удаляются центрифугированием (250006). Верхний слой упаривается досуха в вакууме, образуется смесь дигатриевой соли (-1-) -(иис,2-эпоксипропил)-фосфоновой кислоты и натриевого метил - 1-+)-(цис,2-эпоксипропил) - фосфоната, которые разделяются известными приемаАналогично вместо Азрегр 11 цз идег может использоваться Азйоуа доззугг Тосагйа союЬга или Регкгигит тедиеп 1 апз. Способ получения (г 1 ис,2-эпоксипропил)- фосфоновой или -тОфосфоновоЙ кислот или их солей, отличающийся тем, что, производные (г 1 ис,2,-эпоксипропил) -фосфоновой или -тиофосфоновой кислот общей формулы 5 где Х - кислород или сера,У - галоген, ОК, ЬК, 1 х 1 К 1 Ка,Х - галоген, ОК, ЬК 1 хК КК - углеводородная, замещенная углеводородная или гетероциклическа я1 О группа,К - водород или К,К 1, Кз водород или КК и К - вместе или К 1 и Ка вместе представ.ляют углеводородную,15 замещенную углеводородную или гетероцикли.ческую группу, подверга 1 от взаимодействию сгидролизующим агентом, с последующим выделением целевого продукта или переводом егов соль известными приемами.20 2. Способ по п, 1, отличающийся тем, что вкачестве пдролизующего агента используют,например, воду, или неорганические или органические кислоты, или основания, или кислыеионоооменные смолы, или ферменты.25 3, Способ по п. 1, 2, отличающийся тем, чтопроцесс ведут при 0 в 1 С.