Способ получения трип. тамина или его замещенных

ОПИСАНИЕ 92818ИЗОБРЕТЕН ИЯК АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ Союз Советских Социалистических Республикльствасвид висимое от Заявлено 05,1,1966 ( 1047481/23 23-43-4 присоединением заявок1047447480/23-4, 1047482/23-4 и 104748риоритет Комитет по делам изобретений и открыти при Совете Министров СССР,19 ликования описания 24. МЕЩЕННЫХ ОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТРИПХАМИНА ИЛИ Е Пример 1. трехлитровую к лодильником по 1000 лги 90% -но щей смеси сраз 60,5 г у-хлормет 2-Мет олбу с м ещают 5 о метило у прилив илпропил лтриптамин, В щным обратным хог фенилгидразина и ого спирта и к кипяют горячий раствор етона в 100 мл метаИзобретение относится к области получениясоединений, которые могут найти применениекак биологически активные вещества.Известно получение производных триптамина с заместителями в положении 1,2,4, 5,6,7взаимодействием замещенного фенилгидразина с у-хлорметилпропилкетоном или у-галоидальдегидом, имеющих дополнительные функциональные группы в кислой среде,Г 1 о предлагаемому способу триптамин и егозамещенные могут быть легко и с высоким выходом получены непосредственно в одну стадию из фенилгидразина и его замещенных исоединений типа К - СО - СН 2 - СН. - СН 2 С 1,где К - водород или любой другой радикал,не изменяющий карбонильный характер СОгрунины (вместо атома хлора могут стоять также атомы брома или йода), Образующийся напервой стадии реакции фенилгидразон в процессе нагревания претерпевает циклизацию всоль М-аминофенилпирролидона, с последующим фишеровским распадом и образованиемядра трипта мина,иола. Наступает чрезвычаино экзометрическая реакция, оканчивающаяся через 5 - 7 лшн. Реакционную массу кипятят на водяной бане еще 16 час без перерыва и отгоняют раствори- тель в вакууме водоструйного насоса при 50"С, Оставшийся хлоргидрат растворяют в 600 лог горячей воды, водный раствор хлоргидрата фильтруют через слой активированного угля (5 г), упаривают в вакууме водоструйного насоса при 50 С до объема150 лг,г. Затем его подщелачивают 40% -ным раствором едкого натра до рН 10 и экстрагируют выделившиеся кристаллы 2-метилтриптамина тремя порциями горячего бензола по 120 лл, Бензольную вытяжку фильтруют и разгоняют в вакууме в токе азота. Выход 2-метплтриптамина 71,5 г (82%), т. кип. 203 - 208 С (10 лглг рт. ст.), т. пл. 10" С (разгонка в высоком вакууме), пикрат т. пл, 218 С (из спирта), кислый тартрат т. пл. 174 - 175 С (из метанола), рК, 9,27 в 50%-ном этаноле. Пример 2, Триптамин. В колбе с обратным холодильником смешивают раствор 5 10,8 г чистого фенилгидразина в 40 лгл трет-бутанола с раствором 10,7 г свежеперегнанного у-хлормасляного альдегида (т, кип. 50 - 53 С20при 16 лглг рт. ст., по 1,4481) в 40 лг трет-бутанола и оставляют реакционную массу на 0 15 лгин. Затем прибавляют 300 лгл 90%-ногометанола и кипятят реакционную массу на водяной бане 20 час без перерыва.От реакционной массы в вакууме водоструйного насоса отгоняют растворитель. Остаток растворяют в 200 лсл горячей воды. Раствор хлоргидрата фильтруют через 1 г активированного угля, фильтрат упаривают в вакууме водоструйного насоса до объема 40 лл и подшелачивают 40%-ным раствором едкого натра до рН 10. Выделившийся триптамин экстрагируют горячим бензолом (трижды по 25 лсл), бензольные вытяжки фильтруют и фильтрат разгоняют в вакууме в токе азота. Выходтрип тамина 11,4 г (71% ), т. кип, 185 - 188 С (5 10 - с л сс рт. ст.), т. пл. 113 - 114 С (возгонка в высоком вакууме), пикрат т, пл. 240 - 242 С (из спирта), рКа 8,69 в 501/о-ном этаноле,Пример 3. 1-Бензилтриптамин, Смешивают растворы 19,8 г а-бензилфенилгидразина в 40 мл трет-бутанола и 10,7 г свежеперегнанного у-хлормасляного альдегида20 (т. кип, 50 - 53 С при 16 млг рт. ст., пс 1,4481) в 40 гсл трет-бутанола и оставляют на 15 яин, Затем добавляют 300 мл 900/0-ного метанола и кипятят с обратным холодильником на водяной бане 26 час без перерыва,От реакционной массы отгоняют в вакууме при 50 С весь растворитель, остаток растворяют в смеси ЪО лгг теплой воды и 20 лсл метанола и фильтруют через 1 г активированного угля. Упаривают в вакууме при 50 С раствор до объема 40 лсг, подщелачивают 404-ным раствором едкого натра и экстрагируют выделившееся основание горячим бензолом. Бензольную вытяжку фильтруют и разгоняют в вакууме в токе азота.Получают 18,8 г (75,2%) 1-бензилтриптамина с т. кип. 157 - 161 С (10 - с лм рт. ст.), т. пл. 93 - 94 С (возгонка в высоком вакууме), пикрат т. пл, 145 - 147 С (из абс. эфира), рК, 8,86 в 50 со 0-ном этаноле.Пример 4, 1-Бензил-метокситр и,п т а м и н. Получают аналогично из п-метокси-а-бензилфенилгидразина. Выделяют в виде хлоргидрата. Выход 700(считая на хлоргидрат), т, пл. основания 97 - 99 С пикрат т. пл, 151 - 152 С (с разложением из абс. эфира), рК, 8,97 в 50 с 0-ном этаноле.Пример 5, 1-Бензил-метокси- м етилтр и пта мин. Смесь 114 ап-метокси-сс бензилфенилгидразина и 60,5 г у-хлорметилпропилкетона в 1 л 90%-ного метанола кипятят 20 час с обратным холодильником на водяной бане, Затем упаривают в вакууме и твердый остаток хлоргидрата очищают перекристаллизацией из спирта. Выход хлоргидрата с т. пл. 231 в 2 С 114 г (69"/о), основание т. пл. 57 - 58 С (возгонка в высоком вакууме) пикрат т, пл 182 - 184 С, рК, 9,20 в 50%-ном этаноле.Пример 6. 1-Этил-метил тр и п т ам и н а, Получают аналогично из сс-этилфенилгидразина, но полученный сырой хлоргидрат разлагается щелочью, основание экстрагируют 25 30 35 40 45 50 55 60 65 бензолом и разгоняют в вакууме, Выход 1 этил-метилтриптамина 81",4, т. кип. 186 -187 С (8 лл рт, ст,), пс 1,5886; с 1 с 0,9226,пикрат т, пл. 131 - 132 С (из абс. эфира), кислый тертрат т, пл, 151 - 153=С, рК, 9,50 в50% -ном этаноле.Найдено, 0/0: С 77,28, 77,22; Н 9,16, 9,07,С сз 11 сз сс 2Вычислено,",: С 77,18, Н 8,91;Пример 7, 1-Бензил-метилтрипт а м и н. Получают аналогично из а-бензилфенилгидразина с выходом 79/0, т, кип. 170 -172 С (2 10-с,сслсрт. ст.), т. пл, 54 - 55-С (возгонка в высоком вакууме), пикрат т. пл. 188 -189 С (из абс. эфира), рК 9,12 в 50/0-помэтаноле.Пикрат.Найдено, Г: С 58,12, 58,11; Н 4,85, 4,73,Вычислено, 0/0: С 58,41; Н 4,70,Пример 8. Смесь-метокси- и 4- метокситриптаминов, В колбе с обратным холодильником смешивают раствор 13,8 г свежеперегнанного М-метоксифеяилгидразина в 30 ссл трет-бутанола с раствором 10,7 г свежеперегнанного (т, кип. 50 - 53 С при2016 млс рт. ст, по 1,4481) у-хлормасляного альдегида и оставляют на 15 лсссн, затем прибавляют 300 лл 90%-ного метанола и кипятят смесь на водяной бане 26 ссас без перерыва.От реакционной массы отгоняют раствори- тели в вакууме при 50-" С, остаток растворяют в 150 лс.г горячей воды и фильтруют через 1 г активированного угля. Фильтрат упаривают в вакууме при 50 С до объема 35 лсл и разлагают 400/0-ным раствором едкого патра.Выделившийся триптамин экстрагируют горячим бензолом и бензольную вытяжку после фильтрования разгоняют в вакууме в токе азота. Получают 4,2 г (220 ) смеси 4- и 6-замещенных триптаминов с т. кип. 170 - 177 С при 5 10-с млс рт. ст., рК, 9,06 в 50 -ном этаноле. Смесь кислых тартратов т. пл. 141 - 153 С, т. пл, смеси пикратов 161 - 170 С (из абс, эфира).Пикрат,Найдено, %: С 49,07, 49,00; Н 4,17, 4,09.СссНс 4 М 20СОНзХзОгВычислено, %; С 48,69; Н 4,09,Пример 9. Смесь 6-:метокси-метил- и 4-метокси-метилтриптаи и н о в. В трехлитровую колбу с мощным об ратным холодильником помещают 69 г свежеперегнанного сс-метоксифенилгидразина и 1000 и,г 90%-ного метанола. При кипении смеси к ней сразу приливают горячий раствор 60,5 г у-хлорметилпропилкетона в 100 мл метанола и после окончания экзотермической реакции кипятят на водяной бане 20 час без перерыва. Затем в вакууме водоструйного насоса отгоняют растворители при 50 С и остаток хлоргидрата растворяют в 500 лог горячей воды, Водный раствор хлоргидрата экстрагируют от нейтральных примесей бензолом (дважды192818 30 35 40 45 50 55 60 65 по 30 лл) и фильтруют через 3 г активированного угля. Фильтрат упаривают до объема"-150 льг и подщелачивают едким натром дорН 10.Выделившееся основание экстрагнруют бензолом и разгоняют в вакууме в токе азота.Получают 35,3 г (4570) смеси 4- и 6-замещенных триптамипов с т, кип. 180 - 188 С(2 лл рг. ст.) р 1(9,18 в 50 о 0-пом этаноле;смесь кислых тертратов т, пл. 150 - 157 С,т, пл, смеси пикратов 180 - 184 С (из абс, эфира),Пикр ат.Найдено, 0;: С 49,74, 49,53; Н 4,58, 4,52,С 12 Н 1.0 СОНзХО.Вычислено 00: С 49,88; Н 4,41.Пример 10, 4-Метокси-метилб р о м т р и п т а м и п.Г 1 олучают аналогично из 2-бром-метоксифенилгидразина, но вместо перегонки в вакууме очищают возгонкой в высоком вакууме.Выход 2000, т, пл. 115 - 117" С, рК,9,35 в50",-ном этаноле; пикрат т. пл. 155 - 156 С (сразложением из спирта),Пикрат.Найдено, %: С 42,45, 42,34; Н 3,64, 3,76,С 12 НдХ.ОВг С,Н;ХО-,.Вычислено, Я,: С 42,20; Н 3,54. Пример 11. 7-Метил трипта м н н. Смешивают растворы 12,2 г о-толилгидразина (т. пл. 59 - 60 С) в 35 л,г трет-бутанола и 10,7 г свежеперегнанного у-хлормасляного аль. дегнда (т. кип. 50 - 53 С при 16 лл рт. ст,; п 20пи 1,4481) в 30 лл трет-бутанола и оставляют стоять 15 лин. Затем прибавляют 300 л.г мета- пола и 20 л,г воды и кипятят реакционную массу с обратным холодильником на водяной бане в течение 26 час без перерыва. От реакционной массы в вакууме водоструйного насоса отгоняют растворители при температуре не выше 50 С.Остаток растворяют в 160 лл горячей воды и нейтральные примеси экстрагируют 20 ц,г бензола. Раствор хлоргидрата фильтруют через 0,7 г активированного угля, упаривают в вакууме до объема 40 лл и подщелачнвают 40,ч-ным раствором едкого патра до рН10. Выделившийся триптамин экстрагируют горячим бензолом, вытяжки фильтруют и разгоня 1 от в вакууме в токе азота.Получают 5,6 г (32,5,4) 7-метилтриптамина, т. кнп. 161 - 166 С (2 10-1 лл рт. ст.), т. пл. 122 - 123 С (из петролейного эфира), пикрат т. пл. 235 - 236 С (с разложением из спирта), рК 8,91 в 50 о.ном этаноле.Г 1 икрат.Найдено, ,": С 50,88, 50,62; Н 4,31, 4,24.С 11111 Х СН;ХОО-,.Вычислено, ": С 50,62; Н 4,00.Пример 12. 2-Метил - 7-и ето к с ит р и п т а м и и, В трехлитровую колбу с мощным обратным холодильником помещают 69 г о-метоксифенил гидр аз и на (свежеперекристаллнзованный. т, пл, 43= С), 900 ц.г метанола и 5 10 15 го г 5 80 лл воды н к кипящей смеси сразу приливают горячий раствор 60,5 г у-хлорметплпропилкетона в 100 лл метанола. После прохождения экзотермнческой реакции реакционну 10 массу кипятят еще 20 час на водяной бане без перерыва. Затем весь растворитель отгоняют в вакууме досуха при 50" С.Остаток растворяют в 400 я 1,2 горячей воды и раствор хлоргидрата экстрагируют от нейтральных примесей горячим бензолом дважды по 50 мл. Водный раствор фильтруют через 3 е активнрованного угля, упарнвают в вакууме водоструйного насоса при 50- С до объема 150 лл и подщелачнвают 40"0-ным раствором едкого натра до рН 10. Выделившийся трнптам 11 н экстрагпруют горя 1 им оензолом (трижды по 100 лл) и бепзольную вытяжку после фильтрования разгоняют в вакууме в токе азота.Получают 65,3 г (64") 2-метил-метокситриптамипа с т, кнп. 191 - 194" С (5 10 1 ллрт. ст.),т. пл, 110 - 111 С (возгонка в высоком вакууме) пикрат т. пл. 214 в 2 С (из спирта), рК,9,35 в 50%-ном этаноле, кпслый тартрат т. пл. 177 - 178 С (из спирта),Пикр ат.Найдено, ",(,: С 49,87, 49,74; Н 4,78, 4,69.С 1 ПкМ О С,Н,11 зОтВычислено, 0. С 49,80; Н 4,41. При мер 13. 27-Д им етилтрипт а м н и,Г 1 олча 1 от аналогично из 0,5 лочь о-толилгидразина и 0,5 ло,гь у-хлорметилпропилкетона,Выход 76",т. кип. 209 - 211 С (7 л 1 л рт, ст,),т. пл, 160 - 162 С (возгонка в высоком вакууме), пикрат т. пл. 220 - 223" С (нз спирта),рК 9,69 в 50",о-ном этаноле.Л икр ат.Найдено %: С 52,16; 52,15; Н 4,76; 4,73.Вычислено, ,: С 51,79; Н 4,58.Пример 14. 5-Метокситр ип та м и и.Раствор 13,8 г свежеперекристаллизованпогои-метоксифенилгидразина (т. пл. 65 С) в35 л.1 тоет-бутанола смешивают с раствором10,7 г свежеперегнанного у.хлормасляного альдегида (т. кип. 50 - 53 С при 16 лл рт. ст.,20по 1,4481) в 35 ц,г трет-бутанола и оставляютна 15 лии. Затем прибавляют 300 лл 90%-ногометанола и кипятят на водяной бане с обратным холодильником 20 час без перерыва.От реакционной массы отгоняют в вакуумеводоструйного насоса прн 50 С весь растворитель и остаток растворяют в 160 л 1.1 горячейводы, Водный раствор хлорп 1 драта экстрагнруют горячим бензолом от нейтральных примесей, фильтруют его через 1 г актпвированного угля, упаривают в вакууме при 50 С дообъема 40 л.1 и подщелачнвают 40 0-ным раствором едкого патра до рН 10. Выделившеесяоснование экстр агируют горячим бензолом,бепзолы 1 ую вытяжку фильтруют и разгоняютв вакууме в токе азота,Получают 8,6 г (45,3%) 5-метокснтриптамина с т. кип. 165 - 170 С (8 10 - лл рт. ст.),т. пл. 115 - 116 С (возгонка в высоком вакуЗаказ06315 Тираж 535 Подписное ЦИИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР Москва, Цеытр, пр. Серова, д. 4Типография, пр. Сапунова, 2 уме), пикрат т. пл, 212 в 2" С (из спирта с разложением), рК, 8,81 в 50%-ном этаполе.Пример 15. 5-Метилтрипт а м и и получают аналогично нз гг-толилгидразина и у-хлормасляного альдегида с выходом 47,6%, т, кип. 150 - 155- С (110 г лл рт. ст.), т. пл. 95 - 96 С (возгонка в высоком вакууме), пикрат т, пл. 216 - 218" С (с разложением из спирта) рК, 8,99 в 50,-ном этаноле.Пикрат.Найдено, %, С 50,88, 50,66; Н 4,31, 4,24.С 1,1-1,Гц СвНзМзОт.Вычислено, %: С 50,62; Н 4,00.Пример 16. 2-Метил-метоксит р и п т а м и и, К кипящему раствору 69 г и-метоксифенилгидр азина (свежеперекристаллизованный, т. пл. 65" С) в 1 л 90%-ного метанола в трехлитровой колбе с мощным обратным холодильником приливают горячий раствор 60,5 г у-хлорпропилкетона в 100 л,г метанола и после прохождения экзотермической реакции кипятят 16 час на водяной бане. Весь растворитель опопяют в вакууме досуха при 50 С, остаток растворяют в 400 лл горячей воды, экстрагируют от нейтральных примесей горячим бензолом (дважды по 50 1 ьг), Водный раствор фильтруют через 3 г активированного угля, упаривают в вакууме при 50".С до объе. ма 150 лл и подщелачивают 40%-ным раствором едкого натра. Выделившийся трпптамин экстрагируют и разгоняют в вакууме в токе азота.Получают 51 г (65%) 2-метпл-метокситриптамина, т. кип. 210 - 214= С (6 лл рт. ст.), т. пл. 83 - 84 С (возгонка в высоком вакууме), пикрат т. пл, 219 - 220 С (пз спирта), рК, 9,27 в 50%-ном этаноле, т, пл. кислого тартрата200 - 201 С (из спирта).Пикрат.Найдено,",: С 50,26, 50,19; Н 4,53, 4,34.5 СгзН,ьзО г в 1-1 зМзОг.Вычислено, %: С 49,88; Н 4,41.Пример 17. 25-Ди метилтрипт а м и н,Получают пз и-толилгидразина аналогично свьходом 74%, т. кнп. 210 - 212-С (8 илг рт. ст.),10 т. пл. 100 - 101 С (возгонка в высоком вакууме), рК, 9,12 в 50%-ном этаноле, пикратт. пл, 224 - 225 С (из спирта).Пикрат,Найдено, ",(,: С 51,41, 51,37; Н 4,82, 4,73,15 С, Нгвз СьН,ХзОт.Вычислено %; С 51,79; Н 4,58.Пример 18. 2-Метил-бенз и л о ксит р и и т а м и и, Получают аналогично из и-бензилоксифенилгидразина (т. пл. 104 - 105 С) с20 выходом 82%. Выделяют в виде хлоргидрата ст, пл, 102 в 1 С (из изопропилового спирта),основание гигроскопично. Пикрат т. пл. 203 -204 С (пз спирта).Пикрат.25 Найдено, %: С 56,32, 56,27; Н 4,87, 4,78,СгвН о 11 аО СвНззОтВычислено, %: С 56,57; Н 4,55. Предмет изобретения30 Способ получения триптамина или его замещенных с заместителями в положении 1,2,4, 5, 6, 7 взаимодействием фенилгидразина и его замещенных с у-хлорметилпропилкетоном, от,гсгиаюи 1 гсйся тем, что, с целью упрощения проЗ 5 цесса, последний проводят в нейтральной среде при кипячении.