Сополимеры, проявляющие иммунологическую активность и способ их получения

(5 Ц 5 ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ. И ОТКРЫТИЯМПРИ ГКНТ СССР ЕТЕ Е ИЗО ВТОРСКСМУ СВИДЕТ У н" ых Недостатком этих полимеров, которые представляют собой полимерные четвертичные аммонийные основания, является высокая токсичность и устойчивость к био- . деструкции. Показатель острой .Токсичности 0 05 о) для этих полимеров составляет 30 мг/кг. Указанные соединения не выводятся из организма, а накапливаются в нем, что приводит к нежелательным побочным эффектам.Целью изобретения является создание нетоксичных,. способных биодеструктироИзобретение относится к химии имеров, а именно к сополимерам, про ющим иммунологическую активнос способу их получения, причем зти соп меры используют в медицине, в частн для коррекции иммунного ответа. Известны синтетические полим проявляющие иммунологическую а. ность, и сйособ.их получения путем мод кации полиаминов алкилирующ агентами, пол- вляь, и оли- ости еры, ктив- ифи- ими 1 2(46) 30,05,92, Бюл. М 20 из организма сополимеров, Эта цель достига(71) 2-й Государственный медицинский инс- . ется структурой сополимеров общей формулытитут им. Н.И,Пирогова(56) Петров Р,В., Хаитов Р.М, Синтетическиеполизлектролиты и регуляция отдельных где В - СНз или Ьйй - остаток пипериди- .этапов иммуногенеза. - Итоги науки и тех- на,пирролидина или пийеразина; В. - Н, .ники. Иммунология.- М., 1978, т 7; с. 223- С 1-Сы-алкил или алкил, замещенный гидро 244, . ксильной, карбоксильной или аминогрупРобертс ДжКасерио М.К. Основы ор- пой; Х - хлор, бром или йод; гп = 1-6; и -ганической химии,. - М,.: Мир, 1968, ч. 2. с. 58, . 25 - 300, (У/У + 2) х 100 = 50 - 95, (2/У+2) х100 = 5 - 50% и способом их получения, за(54) СОПОЛИМЕРЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ ИМ- ключающимся в том, что проводят окислеМУНОЛОГИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ,. И ние полиаминов перекисью водорода вСПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ спиртовой среде при 0 - 100 С с последующей(57) Изобретение относится к химии полиме- кватернизацией образующегося . продуктаров, в частности к сополимерам, проявля- алкилирующим,агентом в спиртовой средеющим иммунологическую активность, при 20-40 Св присутствии. радикального иприменяемым. в медицине, в частности для . гибитора и удалением низкомолекулврнкоррекции иммунного ответа. Целью изо- продуктовдиализом.2 с.п,ф-лы,3 табл.ваться и выводиться из организма сополимеров, проявляющих иммунологическую активность.Поставленная цель дрстигается новой структурой сополимеров общей формулы Вм-а-(СН,),яО(сн 21 ФхИ где В - СНз или Вйй - остаток пиперидина,пирролидина или пиперазина;К - Н; С - С 16-алкил или алкил, замещенный гидроксильной, карбоксильнойили аминогруппой;Х - хлор, блом или йод;в =1-6;и = 25-300;(г/у+ г) х 100 = 5 - 50%,и способом получения.сополимеров, заключающимся в том, что проводят окислениеполиаминов перекисью водорода в спиртовой среде при 0 - 10 С с последующей кватернизацией образующего продуктаалкилирующим агентом в спиртовой средепри 20 - 40 С в присутствии радикальногоингибитора и удалением низкомолекулярных продуктов диализом,Сополимеры указанной формулы, ихсвойства и способ получения в литературене описаны,В качестве радикальных ингибиторовиспользуют.ионол илй его производные. Добавление к реакционной смеси радикальных ингибиторов необходимо для защитыМ-окисных групп и для стабилизации сополимера против деструкции.Структуру сополимеров определяют методами ИК-спектроскопии, титрования иэлементов анализа.П р и м е р 1, 5 г (4,5 .1 О моль) полиэтиленпиперидина (мол, масса 25000) растворяют в 250 мл Этилового спирта, К растворупри ООС и перемешивании добавляют 0,23мл 30 о -ной перекиси водорода, Через 24 чк раствору добавляют 0,5 г (2,3 10моль)ионола и 28 мл йодистого метила, Реакционную смесь нагревают 5 ч при 40 С. Поокончании реакции кватернизации растворсушат в вакууме, остаток растворяют в водеи диализуют через целлофановую мембрану, Для снятия защиты й-окисных групп диалиэ сначала проводят в растворе йаС 1,затем для удаления ниэкомолекулярныхпродуктов - в дистиллированной воде. Выход 90% степень окисления (г/у+г) х 1005%; содержание кватернизованных группДанные элементного анализа следующие, Найдено, О ; С 38,77; Н 6,90; й 5,48, Вычислено, /о: С 38,62; Н 6,45; гч 5,67. 5 П р и м е р 2, 5 г(4,5 10 моль) полиэтиленпиперидина (мол, масса 100000) растворяют в 250 мл этилового спирта. К раствору при 10 С и перемешивании добавляют 1,4 мл 30-ной перекиси водорода и. окис ление проводят в течение 24 ч, В раствор частично окисленного полиэтиленпиперидина добавляют 3,3 г(1,5 10моль) ионола, растворенного в 10 мл этилового спирта, Смесь выдерживают в течение 6 ч. Раствор 15 помещают в ампулу и при перемешивании в токе аргона добавляют 15 мл и)-хлорвалериановой кислоты. Ампулу запаивают и реакцию алкилирования проводят при 40 С в течение 48 ч. Раствор диализуют. через по-20 лупроницаемую целлофановую мембрану, ,Защиту й-окисных групп снимают, проводя диализ в растворе КаС, а затем - в дистиллированной воде, Высушивают лиофильно,Выход 6,8 г. Структуру полученного 25 соединения устанавливают с помощью ИК-спектроскопии (полосы 960 и 1740 см ), элементного анализа и меркури- метрического титрования, Степень окисления, определенная с помощью 30 ИК-спектроскопии, равна 30%, Степень алкилирования, определенная с помощью меркуриметрического титрования ионного галоида, ИК-спектроскопии (полоса 1740 см ) и элементного анализа, равна 70. 35 Данные элементного анализа следующие: Найдено, %: С 57,80; Н 8,50; М 6,90, Вычислено, %. С 58,30; Н 8,90; К 6,50. П р и м е р ы 3 - 15, Процесс проводят по 40 примеру 2; условия. реакции приведены в табл.3. Физико-химические характеристики . сополимеров приведены в табл.2.В табл,3 суммированы иммунологические и токсические свойства сополимеров, 45 определенные по известным методикамСинтезированные сополимеры деструктируют в живом организме и продукты деструкции легко выводятся из организма,Таким образом, изобретение позволяет 50 получить способные к биодеструкции и выведению иэ живого организма сополимеры, проявляющие иммунологическую активность,Формула и зоб рете н и я 55 1. Сополимеры общей формулы я еф.я (снг)а 2 ф я (сндщ ои-(онсн,1 Ь-СН Йм К или- 1 оо Е П 3 ч+Е пол ме иди 1 о-СН 4 -сфнп -сН 4 н рролидин С 1,7 Вг 7 2 ипериди 5 о То же и Вг 5где В - СНз или Вй М - остаток пиперидина, пирролидина или пиперазина;Я - Н, С 1-С 18-алкил или алкил, замещенный гидроксильной, карбоксильной илиаминогруппой,Х - хлор,.бром или йод;в 1-6;п = 25-300;(ПУ+Е) х 100 = 5 - 50,проявляющие иммунологическую активность,2, Способ получения сополимеров, проявляющих иммунологическую активность, заключающийся в том, что проводят окисление полиаминов перекисью водорода в 5 спиртовой среде при 0 - 10 С с последующейкватернизацией образующегося продукта .алкилирующим агентом в спиртовой среде при 20-40 С в присутствии радикального ингибитора и удалением низкомолекуляр ных продуктов диализом.+ - незначительное;- значительное - выраженное- сильно выраженное,Составитель Л,Яковчикедактор А.Огар Техред М.Моргентал Корректор С;Шевкаказ 1869 . Тираж Подписное ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ С 113035, Москва, Ж, Раушская наб 4/5 изводственно-издательский комбинат "Патент" г, Ужгород, ул,Гагарина 10