Способ получения производных изоиндолинона

Целью изобретения является разработка способа получения новых производных изоиндолинона, обладающихФармакологическими преимуществами 5перед ближащцими структурными аналогами подобного действия.П р и м е р 1, К раствору 3 г 2(7-метокси,8-наФтиридин-ил)-3 оксо-изоиндолинил-оксиуксусной 0кислоты в 70 см безводного диметилФормамида добавляют 1,35 г И,11-карбонилдиимидаэола и перемешивают в течение 2 ч при температуре около 25 С.Добавляют затем 0,4 г пропиламина и 15снова перемешивают в течение 16 ч приотемпературе около 25 С Реакционнуюсмесь после этого выливают в 150 смводы и полученный осадок отФильтровывают, промьвают водой, сушат при пони.кенном давлении (0,05 кПа) и перекристаллиз уют из зтанола. Таким образом,получают 2,95 г 2-(7-метокси,8-наАтиридин-ил)-3-оксо-изоиндолинилИ-пропил-оксиацетамида, плавящегосяпри 174 С,П р и м е р . Ло примеру 1, но исходя из 3,1 г 2-(7-метокси,8-наФтиридин-ил)-3-оксо-изоиндолинил -оксиуксусной кислоты в 70 смз безвод- ЗОного диметилАормамида, 1,4 г И,И-карбонилдииа(азола и 0,6 г И-метил-пропиламина, после перекристаллизациииз этан да получают 2,7 г ( 2-(7-метокси,8-наАтириДин-ил)-3-оксоизоиндтшнил -11 - метил-Я-пропилоксиацетамида, плавящегося при 160 фС.По примеру 1, но используя соответствующие исходные, получают соединения примеров 3 - Я, 40П р и м е р 3. 2-(7-Хлор,8-наФтиридин-ил) -3-оксо-изоиндолинил И,М-пентаметилен-оксиацетамид, плавящийся при 185"С.45П р .и м е р 4, 2-(Хлор,8-наФтиридин-ил) -3- 2- (4-метил-пип еридино)- 2-оксо-зтокси 1-1-изоиндолинон, плавящийся при 170 ОС.П р и м е р 5. 2-(7-Хлор8-наФф 50тиридин-ил) -3-оксо-иэоиндолинилИ-изопропил-оксиацетамид, плавяшийсяприь 188 С.П р и м е р 6. 2-(7-Хлор,8 в паФ- тиридин-ил) -3-оксо-изоиндоли 55И-пропил-о ксиапетамид, плавящийся при 16 7 пС.П р и м е р 7, 2-(7-Хлор,8-паФтиридин-ил) -3-оксо-изоиндолпни-2-М-метил-пропил)-оксиацетамид, плавящийс я при 146 ф С,П р и м е р Я. 2-(7-Бром,8-нафтириди н-ил ) -оксо-и зои ндолинил 1 Б-пропилгликольамид, плавящийся при174 С.Соединения общей Формулы (1) обладают особенно интересными Фармакологическими свойствами, проявляющиМися в анксиолетической, гипиотической,антиконвульсивной, антиэпилептическойи миорелаксантной активности, Такжеони обладают хорошим средством ин витро к рецепторным участкам бензодиазепинов при концентрациях, величины которых составляют 0,4 - 200 нМ. Токсичность. Определяют максимальную дозу продукта (ЛД ), которая, введенная мьппам перорально, вызывает смерть 507 мышей.Тест на сродство по отношению к центральным рецепторным участкам и бенздиазепинов.Методика заключается в измерении, в присутствии изучаемого продукта, специФической Фиксации лиганда рецепторов бензодиазепинов, тритированного Флунитраэепама. Если продукт обладает средством к рецепторным участкам бензодиазепинов, то специфическая Фиксация лиганда будет уменьшенная.Эксперимент заключается в следующемПромытый гомогенат (два центриФугирования при 50000 8) всей коры головного мозга самца крысы в буФере ТРИСНЧ 1, 50 мМ рН 7,4 (конечная концентрация 0,1 мг протеина на мп) смешивают с изучаемым продуктом в различных концентрациях и с тритированным Флунитразепамом (концентрация конечная 1,5 нМ), НеспециФическую Фиксацию определяют в присутствии диазепама (10 мМ). После инкубации в течение 120 мин при 0 С каждый образец Фильтруют через Фильтр иэ стекловолокон и удержанную на Фильтре радиоактивность измеряют в сцинциллирующей жидкости.Таким образом, определяют С 1, т.е, концентрацию изучаемого продукта, которая ингибирует 507 специФической Фиксации лиганда.Тест на химические конвульсии вызванной пентетраэолом.Используют мьппей весом по 18-22 г. Все мыши получают подкожно Фиксирован5162708 ную дозу 150 мг/кг пентетраэола един= ничная доза, содержащаяся в 25 мл раствора на кг мьпчи), Изучаемые продукты вводят перорально за 45 мин или за 1,5 ч до пентетразола, причем единичные дозы содержатся в объеме 25 мл на кг веса мьпчи.Используют по 5 мьпчей на дозу и по 3 дозы на продукт, ,.0После инъекции пентетразола мышей помещают в ящик, разделенньп на 15 отИ СО алкоксигруппои; тдельности нодо или С-Скаждый нрод иливместе сторому онобразуют и 01 -С -алкил атомом азо илита, к коиены,й пипеприсо незамещенньили 4-(С -Сещенные пипиперидинил ридинилкил), занил- или алраз калчающийсобщей формулы л ем,слот Ж-Йт 0 где Гет - имеет указанные значения,подвергают взаимодействию с аминомобщей формулы Как следует из соединения с есте на сродст ам бенэодиазепл нных результаиэобретениюцепторньм уча"в тесте на т гла о в ст о делений со стороной 13 см так, чтобы каждая мышь была изолированной н течение всей продолжительности эксперимента. Эти ящики накрывают прозрачной пластиной. Все контрольные мыпп, получившие дозу 150 мг/кг подкожно пентетразола по истечении менее, чем 15 мин, проявляют более или менее сильные конвульсии, которые быстро заканчиваются смертью животного, Мышей наблюдают в течение 30 мин после инъекции пентетразола. Считают защищенной от конвульсий любую мьппь, которая в этот интервал 30 мин, не проявляет никакой конвульсии. ЭЛ О продукта - это доза, которая н кульминацию своего зЬЬекта ликвидирует конвульсии, вызванные пентетразолом30 у 507 животных. Тест на прицепление.Этот способ заключается н подвешивании мыши передними лапами к металлической проволоке, натянутой гори зонтально: считают, что животное подверглось депрессивному нервно-мышечному воздействию, если оно после трех попыток не сумело прицепиться или если оно зацепилось за проволоку, то упало эа время 5 с или менее 5 с, все контрольные животные легко прицеиляются к проволоке и держатся на ней прицепленными и даже за время 5 с или менее 5 с осуществляют подтягивание, 4 Э которое приводит одну иэ их задних лап к соприкосновению с проволокой.Используют по 6 мьппей на дозу и по 4"5 доэ на продукт. ЭД продукта - это доза, которая в кульминацию эФдекта развивает депрессивную нервно-ьп- шечную активность у 50 У, животных. 3 6тивности известных продуктов (иногда большую, иногда меньшую). Биологические результаты приведены в таблице.Сущестченное отличие новых соединений от известных заключается н их слабой седативной активности. Эта активность проявляется в тесте на прицецление. Так, чем вьпче соотношение РЕ чр рприцеплениятем менее продукт РЕп пентетразоласедативен,Таким образом, предлагаеые соединения, будучи транквилизаторами, практически не оказывают депрессивного нервно-мьпчечного действия, которое нежелательно для такого рода соединений. Формула изобгетения Способ получения производных изоиндолинона общей дормулы где Гет - наАтиридильный радикал, замеЧеншьй атомом галоге1627083 в среде диметил.ормамида в присутствии ИИ-карбонилдиимидаэола при 20 -25 С.5 где К 1 нЯ - имеют укаэанные значенияСоотношение Тест на прицепление(мг/кг орально) (ьывь) Средство к рецепт ор нымучасткам диаэепина, нИ Пример прицепление Ю ЕШ пентетраэол АтоксичноТо же Составитель И.БочароваТехред Л.Олийнык Корректор А,Обручар Редактор Г.Гербер Заказ 291 Тираж 235 Подписное ВНИИЛИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва ЖРаушская наб., д. 4/5 Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород ул. Гагарина, 101 1 2 3 4 5 6 7 8 14 из- вестный наг ЩАтоксично 900 2,3 900 4,7 900 3,0 900 4,7 900 3,2 900 1,1 900 1,4 900 0,7 900 10,5 Тест на конвульсии ипентетразолу (мышь)ЭД,мг/кгперорально 9 12 8,25 18,5 12,5 4,5 5,5 4 0,15