Способ получения (-)-3 3-ацетил-4-(3-трет-бутиламино-2 гидроксипропокси)фенил -1, 1-диэтилмочевины или ее гидрохлорида

СОЮЗ СОВЕТСКИХСОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ Ю 01) РЕСПУБ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕН Н ПАТЕНТ Ро 1970.)-3-3-ацетилГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССРПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ(71) Хеми Линц АГ (АТ)(72) Герхар Цдлс, Рихард ГратцКарл Шлегл, Отмар Хофер (АТ) иберт Джей Гордон (11 Б)(5 б) Патент ФРГ Р 2458624,кл. С 07 С 127/19, опублик. р 4 С 07 С 127/19 //А 61 К 3117 4-(3-трет-бутиламино-гидроксипропокси)фенил,1-диэтилмочевины (ЭТМ) ипи ее гидрохлорида, которые обладают бета,-рецепторным действием и мо гут быть использованы в медицине. Для выявления лучшей активности среди соединений указанного класса были получены ЭТМ и ее гидрохлорид. Синтез ведут из Б(+)-3-3-ацетил- (2,3-эпоксипропокси)фенил,1-диэтилмочевины и трет-бутиламина в присутствии воды при температуре отОкомнатной до 40 С с последующим выделением ЭТМ или ее превращением в гидрохлорид обработкой НС 1. Испытания ЭТМ показывают, что она оказывает влияние на частоту сердечных сокращений аналогично известному (К,Б) целипрололу, но в меньших дозах, что свидетельствует о лучшей актив ности ЭТМ. 1 табл.1309908 15 Изобретение относится к способу получения нового соединения Б(-)-3- 1.3-ацетил-(3-трет-бутиламино- гидроксипропокси)фенил,1-диэтилмочевины (Б(-)-целипролол) формулы 5 Сги 5 нмх"с,н, 0 1 С-СН о-сн,-н-си,-"ГОН тует. С 1 Н или ее гидрохлорида, обладающихблокирующим бета-рецепторным действием, которые могут найти применение в фармацевтической промьппленности.Цель изобретения - разработкаспособа получения новых соединений,которые по сравнению с известнымисоединениями обладают более высокойактивностью.П р и м е р 1. В смесь из0,86 мл трет-бутиламина и 0,86 млводы вносят 250 мг Б(+) - 13-ацетил 4-(2,3-эпоксипропокси)фенил 3-1, - ЗОдиэтилмочевины при комнатной температуре и затем перемешивают в течение 6 ч. Избыточный трет-бутиламинотгоняют затем без нагрева в вакууме,Остаток разбавляют водой и выделенное основание экстрагируют до истощения хлороформом, Раствор хлороформапосле сушки с помощью НагБО в вакууме полностью сгущают.Полученный остаток сяешивают с,5 мл ацетона, заражают растворкристаллом идля улучшениякристаллизации охлаждают в течение 5 ч до Оф 1:, выпавший кристаллизат отсасывают и сушат.Выход основания Б(-)-целипролола225 мгГе 3 рз = -6,3 (с = 10% в СНС 2),.1 гСпектры С 0 (этанол): дЕгд + 0,088 Ег- О, 25.П р и м е р 2, Получение гидрохлорида,12,0 г основания Б(-)-целипролола растворяют в 54 мл ацетона при20 С, смешивают с рассчитанным количеством 4 н, НС 3 и полученный кристаллизат отсасывают через 2 ч при4 С, промывают ацетоном и сушат.Выход Б(-)-целипролол-гидрохлорида 11,2 г. 2с 3 = 7,4 (с = 10% в метаноле) МРр. = 187 - 188Найдено, %: С 57,5; Н 8,5;1 9,9; О 15,5; С 1 8,5.Рассчитано, %; С 57,7; Н 8,24;И 10,1; 0 5,4; СГ 8,5.П р и м е р 3. Процесс проводятаналогично примеру 1 с тем отличием, что перемешивание производят втечение 6 ч при 10, 20, 30 и 40 С.При этом получают Б(-)-целипролол,мг:Температура, С10 21820 22530 21140 184П р и м е р 4. А. Влияние наположительную хронотропную изопреналиновую активность.Самок и самцов крыс, вес тела которых составляет 200-300 г, наркотизируют пентобарбиталом (ЗО мг/кгх.р.), Исследуемые вещества вводятвнутрибрюшинно (.р.) в дозе 40 мг/кг.Через 15 мин после внутрибрюшинноговведения исследуемого вещества внутрибрюшинно инъецируют 100 мкг/кг изопреналина. Вызванное изопреналиномповышение частоты сердечных сокращений определяют с помощью электрокардиограммы. Когда изопреналин вводят без предварительного введенияисследуемого вещества, повышение частоты сердечных сокращений, котороевызывалось под действием изопреналина (100 мкг/кг), составляет 146 ударов в минуту,Это значение принимают за 100%,а повышение частоты сердечных сокращений под действием такой же дозыизопреналина, однако после применения исследуемого вещества, определяют в процентах по отношению к действию изопреналина, принятому за100%.Влияние исследуемого вещества наобусловленную изопреналином тахикардию представляет собой хороший методопределения активности вещества, обладающего р-адренергич .ским блокирующим действием. Исследуемое веществотем активнее, чем менее выраженаобусловленная изопреналином тахикардия после ввецения исследуемого вещества.В. Торможение 1-НВР-, соответст".венно 1 СУР-связывания на сердечноймембране крыс.5 1309908 6подвергают взаимодействию с трет-бу- ют или при необходимости переводяттиламином в присутствии воды при его в гидрохлорид обработкой солянойтемпературе от комнатной до 45 С, кислотой.полученный при этом продукт выделяРедактор Н.Тупица Техред М.Хоцанич 1(орректор А.ОбручарЗаказ 1809/58 Тираж 372 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4(5 Производственно-полиграфическое предприятие, г.ужгород ул,Проектная, ч