Способ получения 1-алкил-4-нитроимидазолов

(19) 2 / ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССРПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЗ ОБРЕТЕНИЯ К АВТОРСКОМУ СВИД ЕЛЬСТВУ СНЗе СН 2 СН 2 ОНее Р = СНе(71) Казанский орденаКрасного Знамени хиеигический институт, им.,П, Шарнин,НаумовТрудовогоко-технолоС.М, Киров88.8)25, т, 127,е Р ее Сне го нитрощ и й ся техновремениводного1,4-диниведут самином виталя. имидя тем, логииреак" нитро- троимид- оответст- среде з, Сг 1 зоп Согпе 1.сЬ," 1966,.т. 16,Цыпанова А,М875-878 (прототип).НИЯ 1-АЛКИЛщей Формулы 2, Способ ийся т орителя исп ого раствор енин 1:3 соо-50 С. ОПИСАНИ обработкой производно азола, отличаю что, с целью упрощен процесса и сокращения ции, в качестве прои имидазола используют азол и обработку его вующим алиФатическим органического раство поп1 еотличм, что, в качествельзуют смесь Ьргателя и воды при стветственно. 3 об по пп ающийся т дят при температИзобретение относится к усовершенствованному способу получения 1-алкил-нитроимидазолов формулы ГлКгде Р;1 = Р 2 = Н Р = СН СНСНОН;Р" = СН Р. = Н, Р = СН СНСНдСН 20 Н;Р = Н Р = СН 3 Р = СНД1которые находят широкое применениев качестве промежуточных продуктов5для органического синтеза, а такжепри синтезе соединений, обладающихпротивотрихомонадной и противовирусной активностью.Известные способы получения 1-ал 20кил-нитроимидазолов заключаютсяв обработке Ц 5)-нитроимидазолов такими алкилирующими агентами, как алкилсульфаты и алкилгалогениды.Так например, алкилирование 41,5 )-нитроимидазола диметилсульфатом проводят в водном растворе едкого натра 11.При этом образуется смесь изомеров: 1-метил-нитро и 1-метил-нит роимидазолы с выходом 59 и 194 соответственно. Это существенно усложняет разделение продуктов реакции, так как оба изомера обладают хорошей растворимостью в большинстве органических растворителей, Кроме того диметилсульфат является сильно ядовитым соединением, обладающим кан" церогенным действием, что требует дополнительных мер безопасности при 40 работе с ним.При алкилировании 45 )-нитроимидазолов алкилгалогенидами и диметилсульфатом в присутствии щелочного металла образуется только один из двух возможных изомеров, а именно 1-алкил-нитроимидазол. На первой стадии реакцией 41,5 )-нитроимидазолов с этилатом натрия или калия в смеси этилового спирта и диметилйоомамида ДМФА получают металлическую соль со 50 ответствующего нитроимидазола и отгоняют этиловый спирт. На второй стадии к пОлученной соли добавляют ДИФА алкилирующий агент и нагревают при 100-135 С в течение 3-4 ч. Выделение продуктов реакции осуществляют в следующей последовательноСти: сначала отгоняют под вакуумом ДМФА а затем подщелачивают аммиачной водой и продукт реакции извлекают экстракцией органическим растворителем. При этом об.разуются 1-алкил-нитроимидазолы свыходом 41-621 2 3.Наиболее близким к предлагаемомуспособу является способ получения 1-алкил-нитроимидазолов, который аналогичен описанному способу, но отличается от него тем, что в качестве растворителя не используется ДМФА. Реакцию проводят следующим образом: к натриевой соли 2-метил( 5)-нитроимидазола добавляют избыток этиленхлоргидрина и кипятят 20 ч, обеспечивают активированным углем, охлаждают до 10 Си выделяют продукт реакции с 74-нымвыходом3 1,Недостатками приведенного способаалкилирования являются необходимостьприменения этилатов щелочных металлов 1,натрий калий ), для получениякоторых требуется полное исключениевлаги ввиду возможности возгоранияэтих металлов; реакция продолжительна и протекает при относительно высоких температурах. Кроме этого трудоемка стадия выделения целевого продукта,Цель изобретения - упрощение технологии получения 1-алкил-нитроимидазолов и сокращение времениреакции.Поставленная цель достигается тем,что согласно способу получения 1-.алкил-нитроимидазолов используют производные нитроимидазола 1,4-динитроимидазолы, .которые обрабатывают алифатическим амином в средефорганического растворителя, Например, реакциюпроводят в смеси органического растворителя и воды при соотношении 1:3 и при температуре -5-50 С,оПолученные продукты не дают депрессии с заведомо известными образцами, а ИК-спектром доказана их идентичность.П р и м е р 1. Получение 1-метил"4-нитроимидазола. К суспензии0,01 моль 1,4-динитроимидазола в 20 млдихлорэтана при перемешивании и 2025 оС прикапывают 0,011 моль 253-ноговодного раствора метиламина, Последозировки метиламина температуру реакционной смеси доводят до 40-45 оСи выдерживают в течение часа. Далеедихлорэтан отгоняют и продукт кристаллизуют из воды. Получают 0,56 г (4 М от теоретического) 1-метил-нитроимидазола с Тпл 134-135 С. Литературные данные Т133-134 С,Найдено, 4: С 3771; Н 3,89;й 33,10Нй 02 .ЭВычислено, г,: С 3779 е Н 3939й 33,07П р и м е р 2. Получение 1-метил-нитроимидазола. К.суспензии0,01 моль 1,4-динитроимидазола в 1020 мл смеси изо-пропиловый спирт - вода (1 3) при перемешивании и 5-10 Сприкапывают. 0,011 моль 253-ного водного раствора метиламина. Далее ре. акционную смесь перемешивают при 20- 1%25 оС в течение часа, После этого раст.воритель отгоняют и продукт кристаллизуют из воды. Получают 0,963 г (764от теоретического) 1-метил-нитроимидазола с Т, 134-135 С.20П р и .м е р 3. Получение 1-метил-нитроимидазола. К суспензии00 моль 1,4-динитроимидазола в 20 млсмеси диметилформамид - вода (1:3)при перемешивании и -5-0 С прикапыва-оют 0,011 моль 25-ного .водного раствора метиламина. После дозировки метиламина реакционную смесь перемешиваютпри 20-25 С в течение часа и отгоняюторастворитель. Полученное веществокристаллизуют из воды, Получает 078 г6153 от теоретического 1-метил-нитроимидазола с Тп 134-135 С.П р и м е р 4. Получение 1-Р -оксиэтил -4-нитроимидазола. К суспензии .0,01 моль 1,4-динитроимидазола в 20 млдихлорэтана при перемешивании и 2530 С прикапывают 0,011 моль моноэтаноламина, По окончании прикапываниятемпературу реакционной смеси доводятаодо 45-50 С и выдерживают в течениечаса, Далее дихлорэтан отгоняют ипродукт кристаллизуют из этилацета.- та. Получают 0,49 г (31 от теоретического) 1-(оксиэтил)-4-нитроимидазола с Т 117-118 С. Литературные дано 45ные Тпя 118 С,Найдено,; С 38,17; Н 439;й 26,81,5 Т Э 3Вычислено, : С 38, 21; Н 4,46;й 26,75.П р и м е р 5. Получение 1-( -оксиэтил)-4-нитроимидазола, К суспен.зии 0,01 моль 1,4-динитроимидазолав 20 мл смеси изо-пропиловый спирт - Явода 1:3 при перемешивании и 5-10 Сприкалывают. 0,011 моль моноэтаноламина. По окончании прикапывания смесь 4отгоняют и продукт кристаллизуют изэтилацетата. Получают 1,05 г 67 .,от теоретического ) 1- -оксиэтил -4-нит- роимидазола с Т 117-118 С.П р и м е р б. Получение 1- ( -оксиэтил)-4-нитроимидазола. К суспензии 0,01 моль 1,4-динитроимидазола в 20 мл смеси диметилформамид - вода1:3 при перемешивании и 0-5 С прикапывают 0,011 моль моноэтаноламинаПо окончании прикапывания реакционную смесь перемешивают при 20-25 С в теоцение часа. После этого растворитель отгоняют и продукт кристаллизуют изэтилацетата, Получают 0,95 г (6053 от теоретического) 1- -оксиэтил "4- -нитроимидазола с Тп117-118 С.П р и м е р 7, Получ 1 ение 1,2-ди-, метил-нитроимидазола,суспензии 0,01 моль 2-метил,4-динитроимидазола в 20 мл дихлорэтана при перемешивании и 20-25 С прикапывают 0,011 моль 253-ного водного раствора метиламина. Далее реакционнуе смесь перемешивают при 45-50 С в течение часа, После это. го растворйтель отгоняют и продукт коисталлизуют из смеси вода-изо-поопиловый спиот (10:1), Получают 0,89 г (634 от теоретического) 1,2 диметил- -4-нитроимидазола с Тпл 182-183. С,Литературные данные Тп 1 82-183 С.Найдено, ь: С 42,49; Н 489129,75. С 5 Н 1 02Вычислено, Ж: С 42,55; Н 4,96;29.78.П р и м е р 8. Получение 1,2-диметил-нитроимидазола. К суспензии 0,01 моль 2-метил 1,4-динитроимидазола в 20 мл смеси изо-пропиловый спирт - вода 1:3 ) при перемешивании . и 5-10 С прикапывают 0,011 моль 25 В- ного водного раствора метиламина. Поокончании. прикапывания реакционнуюо смесь перемешивают при 20"25 С в те.чение часа. После этого растворитель отгоняют и продукт кристаллизуют из смеси вода-изо-пропиловый спирт (1 Ое 1), получают 1.28 г (903 от теоретичес" кого) 1,2-диметил-нитроимидазола с Т, 182-183 С.П р и м е р 9. Получение 1,2-диметил-нитроимидазола, К суспензии 0,01 моль 2-метил,4-динитроимидазола в 20 мл смеси диметилформумид " вода (1:3) при перемешивании и,ФОС прикапывают 0,011 моль 253-ногр водного раствора метиламина. По окончании прикапывания реакционную смесь5перемешивают при 20-25 оС в течениецаса. После этого растворитель отгоняют и продукт кристаллизуют из смеси вода - изо-пропиловый спирт (10:1).Получают 1,15 г (81)6/ от теоретичес- зкого) 1)2-диметил-нитроимидазолас Тп 182-183 С.П р и м е р 10.Получение 1- ( -оксиэтил )-2-метил-нитроимидазола, Ксуспензии 0,01 моль 2-метил,4-ди Онитроимидазола в 20 мл дихлорэтанапри перемешивании и 25-30 С прикапывают 0011 моль моноэтиноламина, Поокончании прикапывания температуру реакционной смеси доводят до 45-50 С 15и выдерживают в течение часа. Далеедихлорэтан отгоняют и продукт кристаллизуют из этилацетата. Получают0)706 г (41/ от теоретического) 1-(-оксиэтил )-2-метил-нитроимидазо фла с Тп 129-130 С. Литературные данные Тпл 129)5-130)5 СНайдено) Ф: С 42,03; Н 5,18; Вч 24,60.СН,У дВычислено, 3: С 42,10; Н 5,26; М 24)56.П р и м е р 11. Получение,1- -оксиэтил -2-метил-нитроимидазола. К суспензии 0,01 моль 2-метил,4-ди нитроимидазола в 20 мл смеси изо-пропиловый спирт - вода (1:3) и температуре 5-10 оС прикапывают 0,011 моль моноэтаноламина. По окончании дозировки реакционную смесь перемешивают при 20-25 С в течение .часа, ПослеОэтого растворитель отгоняют и продукт кристаллизуют из этилацетата. Получают 1,34 г ( 78)3 от теоретицеского) 1- -оксиэтил -2-метил-нитроэмидазола с Т 129-130 С.П р и м е р 12. Получение 1--оксиэтил -2-метил-нитроимидазола, К суспензии 0,01 моль 2-метил,4-динитроимидазола в 20 мл смеси диметилформамид - вода (1:3) при перемешивании и 0-5 С прикапывают 0,011 моль моноэтаноламина. По окончании дози- ровки реакционную смесь перемешивают при 20-25 ЮС в течение цаса. Пос 30 ле этого растворитель отгоняют и продукт кристаллизуют из этилацетата. Получают 1,18 г (693 от теоретического) 1-(р-оксиэтил )-2-метил-нитроимидазола с Тпл 129-130 С,И 4П р и м е р 13. Получение 1,5-диметил-нитроимидазола. К суспензии0,01 моль 5-метил,4-динитроимидазола в 20 мл дихлорэтана при перемешивании и 20-25 С прикапывают 0,011 моль-о25/-ного водного раствора метиламина.Далее реакционную смесь перемгшиваоют при 45-50 С в течение часа. Послеэтого растворитель отгоняют и продукткристаллизуют из воды. Попуцают0,546 г (38)7 от теоретического) 1,5-диметил-нитроимидазола с Т ,160161 С. Литературные данные Тп 160161 С.Найдено, Ф: С 42,46; Н 4;85й 29,81,С 5 Н М 0Выцислено, 4: С 42,55; Н 4,96;й 29,78,П р и м е р 14. Получение 1,5-ди.метил-нитроимидазола, К суспензии0,01 моль 5-метил,4-динитроимидазола в 20 мл смеси изо-пропиловый спиртвода (1:3) при перемешивании и 1015 С прикапывают 0,011 моль 251-ноговодного раствора метиламина. Далеереакционную смесь перемешивают при20-25 оС в течение часа. После этого .растворитель отгоняют и продукт кристаллизуют из воды. Получают 0,92 г(653 от теоретического) 1,5-диметил-нитроимидазола с Т 160-161 С.П р и м е р 15. Получение 1,5-диметил-нитроимидазола, К суспензии0,01 моль 5-метил,4-динитроимидазола в 20 мл смеси диметилформамид - воода (1:3) при перемешивании и 0-5прикапывают 0,011 моль 251-ного раствора метиламина, Далее реакционнуюсмесь перемешивают при 20-25 оС в течение часа. После этого растворительотгоняют и продукт кристаллизуют изводы. Получают 0.84 г 59,6/ от теоретического) 1)5-диметил-нитроимидазола с Тц, 160-161 С. При использовании предлагаемого способа упрощается технология получения, сокращается время и получается только 1-алкил-нитроимидазолы. Кроме того используемые в этой реакции в качестве исходного 1,4-динитроимидазолы являются легкодоступными со. единениями, их синтезируют нитрованием 4(5)-нитроямидазолов,