Способ получения производных 4(5)-меркаптометилимидазолов

950188 ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ Союз СоветскинСоциалистическикРеспублик00 7 0 233/64//1 К 31/415 осударстаенныЯ комнтет СССР но делам нзобретеннЯ н открытнЯ(7 Авторы зоб ретек ная фирмаичерка Кимика С.Ария) ИностраРК Компания ди(71) Заявктел 54) СПОСОБ 4(5) МЕР ВОДНЫОЛОВ УЧЕНИЯ ПРОМЕТИЛИМИ Изобретение относится к новому собу получения производных 4(5)- ркаптометилимидазолов общей форм%-Се%3-СН 2 ЗСН 2 СНРНСМНК 11Н а, заключающимсянение формулыило сое орму илилП(Оа)взаимодейстлы подверг нием фо и е ю с сол еди 1-СамСНтрСНфН 21 тНСМНК1 Д О М - Са% и-6-МН-В ьный остаток с 1-3 ода в цепи, которые явыми биологически активными и используются дляелудка и двенадцатипособы получения соедиормулыилк а тремя асно схеме 1, 2, 3) ии 1 2 ения - увеличение выродукта и упрощение изобр евого одароцеПообом са. тавленнаполучени ель достигает оединений общ оНгде й - алкилатомами углерляются ценнми соединениялечения язв жперстной кишкИзвестны снений общей фметодами согл где К имеет вышеуказанные значения,с выделением целевого продукта.Взаимодействие осуществляют предпочтительно в метаноле, этаноле илиодиметилсульфоксиде при -5 - 80 С.Если применяют свободное основансоединения 1, то процесс проводятпредпочтительно в апротонном раствортеле с добавлением кислоты Льюиса,такой, как бортрифторидэтилэфират,при 0-20 С. Образование анионов соединениялучше всего происходитпод воздействием раствора алкоголятщелочного металла. Наилучшие результаты получают при использовании ме 950188тилата натрия при -5 - 20 С в инертной атмосфере.Выход по предлагаемому способу врасчете на 4(5)-тиометил(4)-метилимидазол практически количественный,причем вместо дорогого цистеамингидрохлорида применяют очень дешевыйэтаноламин или этиленимин.Таким образом, в предлагаемомспособе применяют дешевые и легко доступные реагенты и получают целевой 10продукт с более высокими выходами.Соединения формулы применяютсяв медицине в качестве средства дляблокирования рецепторов Н , т.е. длялечения язв желудка и двейадцатиперстной кишкиВ примерах указаны условия и методосуществления способа для иллюстрацииизобретения, но без какого-либо ихограничения. 20Приготовление 4(5)-метил(4)-меркаптометилимидазолгидрохлорида.Приготовляют 4,5 Ъ-ный раствор КН 5в абсолютном этаноле посредством пропускания сухого сероводорода через(спиртовой раствор этилата калия, Этотраствор прибавляют по каплям к раствору 4(5)-метил(4)-хлорметилимидазолгидрохлорида (15 г, 0,09 моль)в абсолютном этаноле (140 мл) прио0-5 С при перемешивании. Затем перемешивают еще 2 ч,после чего прибавляют раствор хлористого водородав изопропаноле до достижения значениярН приблизительно 1. Выделившиесянеорганические соли отфильтровывают, фильтрат выпаривают досуха, иостаток растворяют в этаноле(300 мл) с нагреванием. После прибавления активированного угля отфильтровывают, опять выпаривают 40досуха, причем кристаллизуется сырой продукт. Т.пл, 283-285 фС(14,5 г), После перекристаллизациииз изопропанола (60 мл) получают11,2 г чистого продукта. Т.пл,290- 4529 Р С, ИР (КВг): 2800 до 3200 (широкий), 1640, 1530, 1480, 1440,1095, 815 смП р и м е р 1, М -циано-й -метил-й-(.2-(5-метилимидазолил-метилмеркапто)-этил)-гуанидин.ЧК 4(5)-метил-(5)-меркаптометилимидазолгидрохлориду (1,64 г,10 ююль) в метаноле прибавляют раствор из й- -циано-й -метил-й-этиленгуанидина (1,48 г, 12 ммоль) в метаноле (50 мл) при Оо С при перемешивании. После шестичасового перемешивания прибавляют 10 мл метанольного раствора аммиака, раствор уларивают и кристаллизуют ос таток из изопропанола. Выход 75-80. Т.пл.141-143 дС.й.П р и м е р 2, й -циано-й -метил-й-(5-метилимидазолил-метилмеркапто)-этил(-гуанидин. 65 Способ проводят аналогично примеру 1, но в качестве растворителя применяют диметилсульфоксид вместо метанола. Взаимодействие проводят в течение 2 ч при 20 ф С, после этого растворитель в вакууме выпаривают досуха.Остаток перекристаллизовывают из изопропанолацетонитрила. Выход продукта70-75 Т.пл. 141-143 С,П р и м е р 3. й -циано-й -этил-М-(5-метилимидазолил-метилмеркапто)-этил(-гуанидин,Растворяют 4(5)-метил(4)-меркаптометилимиданола (6,5 г; 0,05 моль)в тетрагидрофуране (80 мл) и прибавляют раствор из й -циано-М-этил-й6 1-этиленгуанидина ( 8, 28 г, 0,06 моль)в тетрагидрофуране (40 мл), Затемприбавляют по каплям раствор диэтило.вого эфира бортрифторида (0,05 моль)при 10-15 С и реакционную смесь перемешивают 4 ч. Обработку осуществляют согласно уримеру 1. Выход 80-85.Т.пл.117-119 С.Ф /П р и м е р 4. й -циано-й -метил-й-(5-метилимидазолил-метилмеркаптоэтил -гуанидин.Растворяют 13,8 г (84 ммоль) 4(5)-тиометил-(4)-метилимидазолгидрохлорида в 200 мл абсолютного метанолаи прибавляют по каплям в атмосфереазота при ООС в течение 15 мин 3,17 мл28,5-ного раствора метилата натрия вметаноле. Затем еще прибавляют по каплям, все еще при охлаждении, 9,93 гИ(80 ммоль.) 1 -циано-М -метил-М-этиленгуанидина, растворенного в 100 млабсолютного метанола. Реакцию осуществляют при перемешивании в течение 1012 ч при комнатной температуре, и спомощью тонкослойной хроматографиейследят за ходом взаимодействия (смесьэлюентов; ацетонитрил уксусный-эфир-метанол-концентрированный аммиак10;5:2:1), В конце реакции на хроматограмме практически видны толькопятна продукта, в то время как больше не появляются пятна исходных соединений. После этого фильтруют выпавший неорганический осадок, выпаривают фильтрат досуха, а остаток растворяют в горячем пропаноле. Фильтруютвторую порцию неорганической соли икристаллизуют продукт охлаждением до0 С. Получают 70-80 Ъ чистого й -циано-й -метил-й-(,2-(5-метилимидазолил-метилмеркаптоэтил)-гуанидина с Т.пл.о141-143 С, и последующим концентрированием и кристаллизацией маточногораствора получают этот продукт с общим выходом 90-96%.Ц /.П р и м е р 5. й -циано-М -метил-й-(5-метилимидазолил)-метилмеркаптоэтил 3-гуанидин.Процесс осуществляют аналогичнопримеру 4, но в качестве растворителя вместо метанола применяют ацетонитрил, который может быть также смеЗаказ 5778/50 Тираж 445 ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета СССРпо делам изобретений и открытий113035, Москва, Ж, Раушская наб , д.4/5 филиал ППП "Патент", г.ужгород, ул.Проектная, 4 шан с водой. Взаимодействие продолжается 10 ч при 20 С, затем раствори- тель в вакууме выпаривают досуха, остаток перекристаллизовывают из изопропанолацетонитрила. Выход 80. Т.пл.141-143 С. 5П р и м е р 6. М -циано-М -этил- -М-(5-метил-имидазолил-метилмеркаптоэтил)-гуанидин.Суспендируют 4(5)-метил-(4)-меркаптометиламидазола (6,5 г, 0,05 моль,10 в тетрагидрофуране (80 мл) и прибавляют по каплям 28,5-ный раствор метилата натрия в метаноле (2,5 мл),Затем прибавляют раствор из М -циано-М -этил-М-этиленгуанидина (8,28 г 50,06 моль) в тетрагидрофуране (40 мд), Реакцию проводят в течение 10-20 ч при комнатной температуре. Последующая обработка осуществляется согласно римеРУ 1. Выход 80-85. Т.пл. 117- 119 С.П р и м е р 7. Способ проводят аналогично примеру 4, но обработка реакционной смеси осуществляется следующим образом. Неорганическую соль отфильтровывают, Фильтрат концентрируют до объема 10-15 мл и раствор помещают на силикагелевую колонну (360 г силикагеля ИегсЕ 80 до 325 меш, смесь элюентов: ацетонитрил - сложный уксусный эфир - метанол - концентрированный аммиак 10:5:2:1); Посредством хроматографии на колонне получают 94 чистого М -циано-М -метил-М--5- метилимидазолил-метилмеркаптоэтил)-гуанидина,. Т.пл. 141-143 С после перекристаллизации из изопропанола,П р и м е р 8. Тем же способом, как это описано в вышеприведенных примерах, получают соответствующие соединения, в которых й означает 40 метил, этил, пропиловый или изопропиловый остатки.Формула изобретения1. Способ получения производных 4(5)-меркаптометилимидазолов общей 45 ФормулыК СН Ю-";иМК где к - алкильный остаток с 1-3 атомами углерода в цепи,о т л и ч а ю щ и й с я тем, что,с целью увеличения выхода целевогопродукта и упрощения процесса, соединение формулыили его соль подвергают взаимодействию с соединением формулыгде й имеет указанные значения,с выделением целевого продукта;2. Способ по п.1, о т л и ч а .фю щ и й с я тем, что процесс проводят в метаноле, этаноле или ди-метилсульфоксиде при -5 - 80 С.3, Способ по пп.1 и 2, о т л ич а ю щ и й с я тем, что в случае,когда применяют соединениев виде свободного основания, процессосуществляют в аппротонном растворителе с добавлением кислоты Льюисатакой, как бортрифторидэтилэфират,при 0-20 С.4. Способ по,п.1, о т л и ч а ю -щ и й с я тем, что процесс осущест.вляют в полярном растворителе с добавлением алкоголята щелочного металла, преимущественно метилата натрия, при температуре -5 - 20 С воинертной атмосфереПриоритет по пунктам:30.12.77 по пп.1-3,16.10.78 по п.4. Источники информации,принятые во внимание при экспертизе