Способ получения гидрохлорида карнитина

ОП ИСАНИЕИЗОБРЕТЕН ИЯН ПА 1 ЕИеУ Союз СоветскихСоциалистическихРеспублик(51) М, Кл. С 07 С 101/30 //А 61 К 31/13 Государственный комитет Совета Министров СсСР по делам изобретений н открытий(45) Дата опубликования описания 11,07,77(72) Автор изобретения Ьостраниая фирм "Ловца АГ" (Швейцария) те(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГИДРОХЛОРИДА КАРНИТ вленне проводят сот синтез незконо.рным масштабом иим выходом,осстаио ня, эт орато с низк реакцию взаимоого эфира с триизации исходного зкций гидрирова. зоват ь ауксус осле рзованию нитина с высо арнитина иэчала путемсусный эфир,т в сложныйоты, которым 2 оетиламином,чения к том сна олу и э водя ои ки эфира кислоты с сложияма слян образомыля2). Изобретение относится к усовершенствовать ному способу получения карнитина в виде гидро хлорида, который находит широкое применение в медицине.Известен способ получения карнитина с исполь. зоваиием зпихлоргццрина в качестве исходного соединения. При этом эпихлоргидрин сначала подвергаот взаимодействию с триметиламиногидрэ хлоридом, продукт реакции путем взаимодействия с МаС 1 ч переводят в карнитиннитрилхлорид, который 10 затем пщролиэуют с образованием карнитина. В этом способе выделяют продукты всех промежуточных стадий, Выход составляет примерно 74% Г 1) Известен также способ пацетоуксусного эфира, Прбромирования получают бромакоторый с помощью ИаВН,эфир в - окси- броммасляподвергают взаимодействиюпосле чего полученный бромид-триметиламмоний - и . окспомощью соляной кислотыванием карнитингнцрохлорцца Однако поскольку в помощью боргидрида на миченограничивается л целевой продукт получак Предлагается исноль действия у - галогенаце метиламином в условия продукта, приводящую ния и гидролиза к обра ким выходом - 85,9%.Спд:об согласно изобретению заключается в том, что т - галогенацетоуксусный эфир подвергают взаимодействию с алкоголятом щелочного металла, взятым в избытке, превьппающем стехиометричес.кое количество, в спирте, при температуре от 0 до40 С, затем обрабатывают при 10 - 50 С триметил. амином, гидрируют образовавшийся (3 . карбал кокси - 2. оксопропил) - триметиламмонийгалоге. нид и переводят карннтиновый сложный эфир с по мощью гидролиза, например, обработкой водной соляной кислотой, в карнигиигидрохлорид.Преимущественно применяют на 1 моль у -галогенацетоуксусного эфира 1,1 - 2,0 моля алкоголята щелочного металло.Триметиламин предпочтительно применяют визбытке, целесообразно в избытке 1- 10, в частности 1,5 - 2,5 моля на 1 моль исходного эфира. Позавершении взаимодействия избыточный триметип.амин преимущественно отгонянтг. При этом выпадает часть повареной соли. Затем предпочппепьновводя газообразный хлористый водород до достижения рН раствора от 7 до 5; причем повареная сольвыпадает почти полностью, так что ее можно отфильтровывать.Гидрироваиие может быть осуществлено вспиртовом растворе или в воде, В первом случаегидрирование проводят, применяя водород и плати.ну на активировацном угле, никель Ренея илирутений на активированном угле. Предпочтитель.ные температуры для реакции гидрирования0 - 70"С, причем при применении платины и рутенияпредпочтительные температуры 030 С, а при при.менеции никеля 40-70 С, и давление водорода до100 атм, предпочтительно, 2-50 атм, Во второмслучае спирт удаляют, а гидрирование осуществля.ют в воде при рН 4-8, температуре 0-30 С идавлении водорода до 100 атм, ттредпочгительно,2 - .20 атмВ качестве у . галогенацетоуксусного эфиращкдпочтителыто применяют у - хл р . или убромацетоуксусный эфир. Сложный эфир гидрохло.рида карнитина содержит предпочтительно 1 -4 ато.ма углерода, таким образом преимущественно при.меняют метиловый, этиловьй, пропиповый илибутиловый сложный эфи р.В качестве алкоголятов п 1 еил 1 ущественно применяют алкоголяты щелочных металлов, предпоч.тительно алкоголят На, например этилат Ма. Можцоприменять также и другие сптпэты, такие как метанол, изопропанол, пропанол, бутацол,П р и м е р, В колбу с двойными стенками поШмицо емкостью 1 л с отводом, капелькой воронкой, мешашсой и термометром эагружа 1 от 873 мл1,260 М раствора алкоголя. а натрия (1,1 О моля)при отсутствии влаги с последующим охлаждениемдо -25 С. 166,42 г 7 - хлорацетоуксусного эфираразбавляют 200 мл абсолютного спирта и полают сраэмецгиванием при температуре от -25 до 20 С ввиде тонкой струи, Для осуществления точногоконтроля температуры колбу подключают к крио.мату,В колбу с тремя горльпцками емкостьи 2 лзагружают 545,6 г триметиламина в зтаноле, быстродобавляют светлый спиртовой раствор. На водянойбдце смесь нагревают до 50 С, Для удаления избыточного тримстиламина в ротационном выпарномаппарате отсасывают примерно 1 л спирта, рН гетерогенной реакционной смеси доводят газообразнойхлористовоцорочной кислотой до 5. В реакционнуюсмесь добавляют при перемешивании 20 г целлита,затем фильтруют. Фипьтрат концентрируют ца вы.парном ротационном агшарате; при этом начинаетсякристаллизация из спиртового раствора 13 - карб.этокси . 2 - оксопропил) . триметиламмонийхло. рида, Кристаллизат отфильтровывают ца нутче ип омывактг целлитом. Фильтрат упаривают с доцол.нитепьным осаждением ацетоном (3 - карбэтокси. оксопропип)грим тиламмонийхлорида. Этиразные фракции обладают точками плавнедя вдиапазоне 165-170 С. 191,2 г это 1 о сырого пронукта соответствуют выходу 85,5%,В лабораторный автоклав загружают 10,0 г 13.-карбокси - 2 оксопропил) . триметиламмонийхло.1 О рида, 150 мл абсолютного метанола и 2,0 г платицына активированном угле, затем промывают азотом,потом водородом, после чего 14,5 ч гидрируит при40 атм, 40 С (циркуляционный термостат) и скорости вращения 750 об/мин, Катализатор отфиль.15 тровьтвают, промывают метанолом ,4 х 20 мл),фильтрат упаривают на ротационном выпарномаппарате. После этого добавляют водтую солянуюкислоту, 4 ч нагревают с обратным холодильником,упаривают досуха, остаток 14 ч высушивакл в глу.2 О боком вакууме при 60 С, Затем добавляют 30 млсмеси зтанола и изопропанола (1:1), фильтруют иупаривают фипьтрат. Кристаллический карнитингидрохлорид 5 ч втясушивают в глубоком ваку.уме при 45" С, Получают карнитишидрохлорид с25 выходом 85,9% в перес ете на 7. хлорацетоуксусный зфтвэ,Формула изобретенияЗО1. Способ получении гидрохнорида карнитицаца основе у гапогенацетоуксусцого эфира и триметиламина с использованием реакций восстановления и сопянокисного гидролиэа образующегося 85 сложного эфи 1 хз карнитина, о т лича ищи йситем, что, с целью увеличения выхода целевого продукта, у - галогецацетоуксусцый эфир, предварительно обработанный апкогопятом щелочного металла взятым в избытке, в спирте, при температуре 4 О от Одо С, подвергают взаимодействии с триметиламином при температуре 050 С с последующим каталитическим восстановлением полученного (3- ф .карбалкокси. оксопропил) - триметиламмоний.галогенида до сложного эфира карнитина и гидро.45 лизом последнего.2, Способ по и. 1, от л и чаю щи йс я тем,чтонамоль у - гапогецацетоуксусного эфира приме.няют 1,1 - ,О моля апкоголята щелочного металла.503. Способ поип. 1 и 2, от лича иш и й с я тем,что црцмецякц трил 1 етиламин в количестве 1,5 - . 2,5моля ца 1 моль исходного у галогецацетоуксусцогоэфира,554, Способ по пц. 1-3, о тлич ающийс ятем,что восстановление проводят воцородом в присутствии платины ца акгцвировацном угле в спирте при телгпсрау рс Ои при давлении 2 - 50 атм.6 О 5. Способ цо пп. 1 - 3, о т л и ч а ю ш и й с я тем.5 аз 81 Составитель С. ЕрмишкинаТехрел 3. Фанта . Корректор Д. Мельниченко Редактор Е ХОРнна Тираж 553 Подписное ННИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР но делам изобретений н открытий 113035, Москва,Ж Раушская наб д. 4/5Заказ 2020/693 Филиал ППП" Патент ", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 что восстановление проводят водородом в присут ствии платины на активироваином угле в воле, при рП 4- 8, при температуре 0- 30 С и давлении 2 - 20 атм. Источники информании. принятые во вниманиепри экспертизе; 1. Патент С 111 А Мф 3135788, кл. 260 С 31, 1964, 2. С.А. т, 60, 10777 ц (1964) .