Способ получения амидов 5-ацетамидо-2, 4, 6-трийодизофталевой кислоты

ОП ИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАУЕНУУ Союз Советскии Социалистических Республик) М, Кл,и С 07 С 103/ 22) Заявлено 17.07 23) Прнорнтет 05.0 Государственный номи Совета Министров СС оо делам изобретеии и открытийата опублик остранцы ольфганг ФРГ)(72) Авторы изобретен Эрих Клиг Шредер х и Эбер Иностранная фирма Шеринг АГф(71) Заявит 54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМИДОВ5-АЦЕТ АМИДОй 4 ф 6-ТРИИОДИЗОФТАЛЕВОКИСЛОТЫ Йзо бретениечения новых хаости к получе4,6-трийодизофтмогут найти прноконтрастных относится к способу полуимических соединений, в часънию амидов 5-апетамидо,алевой кислоты, которые менение в качестве рентгеешеств в медицине. меди низконекот вия, в 5 лограф цине. Хотя. эти соединения обладаюттоксичностью однако они вызываютрые нежелательные побочные дейстчастности они непригодны при миеи Целью изобрете единений, приго ангиографии, но я является синте новыхных не только для уротакже и для миелогралученич, например,сйодизофталоилдиглицииорида, который подлями аминокислоты,нитрогруппу до амицилируют. Целевойе солей 11 , д пособ и 4,6 три офталоилхл ис 2 м вливают Руют и а нные соедческими лей с орг аг свойс продукт выделяют ническобладают 5 Воры их со кими осн Известен способ получения 3-ациламино- -5-алкилкарбамоил,4,6-трийодбензойных токсичн кислот из 5-нитроизофталевой кислоты, при ко- мос "тором вначале получают монометиловый эфирт обрабатывают его метиламином, затем вос станавливают нитрогруппу, иодипуют и аце- "ую тилируют, Целевой продукт выделяют в виде солей 21,Указанные известные соединения применяют как рентгеноконтрастные препараты в 25 Снос ями кой тью, вь егко вь тью и редложеннхимическ способ, используя извес-.- реакцию ацилирования, поэновые химические соедииеволяет получать ния, обладающи новыми свойств извес тным по сравненими. ия амидов 5-ацегамидооб по Известен с 5 апетамидона из 5-нитроиз вергают реакци затем восстана ногруппы, иоди обладают пенйыми ами. Водные расеями или неорг аничеснезначительной ебральной совместимочой из организмаСИ,СОНЫ Н ОН где и К имеют укаэанное эначенйе,в присутствии органического основанияпри нагревании от 55 до 65 оС в средеорганического растворителщ например диоксана, с последующиМ омылением получен Оного при этом 1 эфира и выделением целевого продукта,Пример 1.А. Метиловый эфир й -(3-метипаминокардбоиил-ацетамидо,4,6-трийодбеиэоил)- 86-глицина.Смесь из 0,1 моля 3-метиламинокарбонилВ-ацетамидо,4,6-трийодбенэоилхлорида,0,2 моля гидрохлорида метилового эфираглипина и 0,3 моля триэтиламина нагреваютв 700 мл диоксана в течение 4 час прио.60 С, затем 15 час перемешивают при ком.натной температуре. Осадок отфильтровывают, промывают водой и высушивают ввакууме.46,В результате получают 47,3 г (69% оттеоретичежого) метилового эфира с т.пл.309-311 С (разложение),Вычислено, : С 24,55; К 2,06; 3 55,58Н 6,13;(СН, Э й 0 (мол.в,685,0).Найдено%: С 24,27;, Н 2,18; 355,41;Я 6,00.Б. М -(3-Метиламинокарбонил-ацс .- 66амидо,4,6-трийодбензоил)-глицин.Раствор полученного согласно пункту Аметилового эфира, кипятят 2 часа с обратнымхолодильником в присутствии избытка1 н. раствора едкого натра, и полученную мид О- 2,4,6-трийодиэофталевой кислоты обшей формулыВЗУ у где А-ОН,остаток алифатической К -аминокарбоновой кислоты;К 1 и Р - независимо друг от друга оэ начают водород или низшие алкильные группы,, состоитв апилировании сложных эфиров аминокислот или их солей хлорангидридами Общей формулыК 1 00Я1 кислоту осажгэют с помощью концентрированной соляной кислоты.О оВыход продукта 65%, т,пл. 288-290 С(разложение) .Прим ер 2.А. Метиловый эфир й-(3-метиламинок арбонил-ацетамицо-".,4,6-трийодбенэоил)- Э -аланина получают аналогично примеру 1 А из 3-метилачинокарбоничацетамидо,6-трийодбенэсилхлорида(соединение обшей формулы Х с Й Н,Я фСНи гидрохлорида метилового эфира2,галанина. Выход продукта 74%, т.пл.295-297 С (разложение),Вычислено, %: С 25,77 Н 2,31;3 54,46; М 6,01,С Н 3 И О (мол. в. 69910)Найдено, %; С 25,76," Н 2,57;3 54,051 М 5,99эОБ. К -(3-Метиламинокарбонил-ацетамидо,4,6-трийодбенэоил)-ЪЬ -алании пслучают из его метилового эфира цо способбу, приведенному в примере 1 Б. Выходпродукта 63%, т.пл. 280-281 С (разло 26 жение).Вычислено, %: 355 "58; М 6,13(мол, в, 685,0)33 5Найдено, %: 355,45; Я 6,07 (мол.в.676,0)Пример.3.А. М етиловый эфир Й"(3-метиламинокарбонил-ацетамидо,4,6-трийодбенз сил)- саркоэина получают из 3-метиламинокарбонил-ацетамидо,4,6 трийодбензоилхлорида (соединение общей формулы 1 с К 1= Н,)= СН) и гидрохлорида метилового эфирасаркозина, как описано в примере 1 А,Выход продукта 67%, т,пл 275 С (разложение) .Вычислено, % "С 25,77; Н 2,31;54,46; Ь 6,01,С Н И .Ю О (мол. в, 699,0).Найдено, %: С 25,74; Н 2,48;Э 54,31; Й 6,02Б, М -(3-Метиламинокарбонил-ацетао,4,6 трийодбензоил)- саркозин получают омылением метилового эфира пои. А 1 н, раствором едкого патра в спиртеаналогично примеру 1 Б Выход продукта64% т,пл, 289-291 С (разложение).Вычислено,%:55,58 (мол.в. 685,0)СцН Э МО (мол.в. 685,0)Найдено,%: 3 55,28 (мол.в. 675,0)Пример 4.А. Мь иловый эфир Я -(3-метиламинокарбоьил-э-ацетамидо,4, 6; трийодбензои:. ) -0 л33 -метилс.рина получают иэ 3-метиламинокарбонил-ацетампдо,4,6-трийодбензоилхлорида (соединение обшей формулы1 с Р=Н В =СН и гидрохлорила метило звого эфира 0-2 Ь -метилсерина, аналогично примеру 1 Л, Выход продукта 76% т.пл,316-318 С (разложение).Вычислено, %; С 26,36; Н 2,49;,35222; М 5,76;С Н Д, Н О (мол.в. 729,0).Найдено, %; С 26,42; Н 2,62; 3 52,24;М 5,71,Б. г - ( 3-М етиламинокарбонил-ацетамидо-трийодбензоил)- О -Э -метилсерин получают омылением метиловогоэфира по п. А 1 н. раствором едкого патрав спирте согласно примеру 1 Б. Выходпродукта 72%т,пл, 266-268 С (разлоожение)Вычисено, %: С 25,19; Н 2,26;35324; 8599 (мол,в, 7150),4С Н 3 Я О (мол,в. 715,0)Йайдено %: С 24,98; Н 2,29; 35815М 588 (мол,в. 723,0)Прим ер 5.А, Метиловый эфир Й(3-аминокарбонил 5-ацетамидо-трийодбензоил)-глици-.наполучаютиз 3- аминокарбонил-ацетамидо,4,6-трийодбензоилхлорида (соединениеобшейформулы Хсй = й "Н) и гидрохлоридаметилового эфира глицина, согласно примеру 1 А. Выход продукта 74%. т.пл. 293,295 С (разложение).Вычислено, % , "С 23,27; Н 1,80;56,74; й 6,26С Н Д М О (молв.,6710)Найдено, %: Р 23,29; Н 2,12; 35665;Н 627.Б, М - (3-Лминокарбонил-ацетамидс 4,6-трийодбензоил)-глицин получают аналогично примеру 1 Б: омылениелл метилового сложного эфира А 1 н. раствором едкого натра в спирте.Выход продукта 76%; т, пл. 310 СФ 1 р м ъ л л и з о б р е т е и л я/Способ получения амидов 5-апетамцдод 2,4,6-трийодизофталевой кислоты обшей формулыЛ СО 4СО-Л-ОН 5 где Л-ОН-остаток алифатической с-аминокарбоновой кислоты; Й и 8 независимо друг от друга озй начают водород или низшие алкильиые, группы, 3) о т л и ч а ю ш и й с я тем, что соединение обшей формулыСН СОНМ 39где Р и Й имект указанные значения,подвергают взаимодействию со сложным эфиром аминокнслоты в присутствии органического основания при нагревании в ф 5 среде органического растворителя например диоксана, с последующим омылением полученного при этом сложного эфира и выделением целевого продукта.2. Способ по и. 1, о т л и ч а ю щ и 11- с я тем, что нагревание проводят до 55-65 С,Источники информации, принятые во внимание при экспертизе;1. Патент США Мо 3102880, кл. 260-211 от 03.09.63.2. Патент СШЛ % 3145197,кл. 260-211 от 18,08,64., Составитель Л,ВиноградРедактор Н, Джарагетти Техред; М. Левицкая КорректорЛ. Ллатыревэмф-) М л-з-ю г )ьЕ Ю ф-ч.гФ- ФЧ гюдмЭ Р Р Р лЗаказ 487/31 Тираж 553 ПодписноеБНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССРпо делам изобретений и открытий113035, Москва, 2 К, Раушская наб., д. 4/5г"гц ) ) Мруфт г)в гфилиал 1;ЛП Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4