Способ усиления биологической активности -окситриптофана

(51) М, Кл.в 3) Приоритет -1) 9846/72 2) 30,06.723) Швейцария 61 К 31/195 асударственныи комитетСовета Министров СССРпо делам изааретенийн открытий(45) Дата опубликова я описания 12.01 72) Автор изобретени Иностр анеилли ХефелШвейцария Иностранная фирма, Хоффманн Ля Рош и Ко, АГф (Швейцария)) Заявитель 2 дицинскойучению фармай может найрессий или Изобретение относи промышленности, а име цевтического препарата ти применение для леч применяют в виде свободного основания или в виде соли с кислотой (органической или неорганической), В качестве неорганических солей применяют гидрохлорид, гидробромид сульфат, нитрат, фосфат и т,д, Соот ветствуюшие соли с органическими кислотами получают,применяя уксусную, бензойную, молочную, яблочную, малиновую, салициловую кислоту. Предпочтительно М/ - (2, Ь -серил)- М - (2 3,4-триоксибет+- зил)-гидразин применяют в виде соли с кислотой, в частности, гидрохлорида.Фармацевтический препарат получают смешением обоих активных ингредиентов. Полученную смесь затем переводят в соо ветствующие лекарственные формы, Для энтерального введения смеси переводят, например, в таблетки, в суппозитории или растворы, сиропообразные жидкости, масляные взвеси. Полученными смесями заполняют твердые желатиновые капсулы,При изготовлении таблеток применяют наполнители: осажденная смесь из гидро- окиси алюминия и карбоната кальция, дикальцийфосфат, маннит, лактоза,кукурузный но пол котор ния астроиства сна.Известно чтоовышает с одержан11.-5- окситриптофан ротонина в мозгу Однакориптофана о 3 г в с ротиводеп оксизы ии тольоченьольше длрезульт ри вве ребую ольшие д я достижтов. Пририптофан е и ил вв ессивны доз 1. окси дении так вышен вия: ройс зывает побочные де вяного давления, ра кишечного тракта,елудочно Белью изобретения явл ни ется усилриокв сосибенз отнош 4) СПОСОБ УСИЛЕНИЯ БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ-5-ОКСИТРИПТОфАНА)средства скольжения: тальк, стеарат кальция или магния; подкисляющие агенты дляпредупреждения разложения препарата, например, лимонная и винная кислоты, Дляполучения жидких лекарственных форм (растворы, сиропообразные жидкости, взвеси, вмасле) тоже применяют фармацевтическиевспомогательные вещества и наполнители,обычно применяемые дпя этих целей, на- Опример воды, сахарные растворы, растительные масла, например арахисовое, котороеможет содержать пригодные съедобные суспендирующие агенты, подслащающие и консервирующие вещества. Стандартные дозы 15для энтерального введения содержат 251250 мг М -5-окситриптофана или эквивалентное количество соли этого соединенияи около 25-250 мг М - ( Р,) -серил)- М -(2,3,4-триоксибензил)-гидразина или 20эквивалентное количество соли с кислотойэтих соединений при тех же весовых соотношениях,Для получения стандартных доз добавляют активные вещества в избытке около2-3%. Интервалы между отдельными введениями зависят от состояния пациента и устанавливаются лечащим врачом. Обычно суточная доза равна 25-1000 мг, предпочтительно 50-750 мг; ( -5-окситриптофана100-500 мг и 200-400 мг М -(Р,1,-серил)- М - (2,3,4-триоксибензил)-гидразина, Суточную дозу вводят в виде трех частичных доз (утром, в обед и вечером), Комбинацию . -5-окситриптофана и М35- ( Э, -серил)- М - (2,3,4-триоксибензил)-гидразина вводят в виде одной стандаотной дозы, но можно также вводить в отдельности, при этом достигают тот же резуль 40тат, что и при введении одной стандартнойдозы,Антидепрессивное действие комбинациидоказывается повышенным содержанием сератонина в мозгу подопытных крыс, обработанных с оответствующим медикаментом,Животным вводили внутрибрюшинно225 мг Р, Ь -5-окситриптофана на 1 кгили же после внутрибрюшинного введениячерез 30 мин 50 мг М-(Р, (. серил)- М - (2,3,4-триоксибензил)-гидразина на1 кг, Декантацию производили через 2 чспосле впрыскивания аминокислоты, Количество серотонина в мозгу измеряли спектрофотометрически, В мозгу контрольных уживотных содержалось 0,36" 0,03 мкг/гсеротонина, а в мозгу обработанных Э 1;5-окситриптофаном животных обнаружено0,89+ 0,04 мкг/г серотонина на 1 г ткани,т,е. количество серотонина повышено приб- р лизительно втрое. В мозгу животных, кото 1рым ввели и Ь - 5 - окситриптофан с Й-( Р, 1. -серил)- М - (2,3,4-триоксибеьзил)-гидразином было обнаружено 1,110,06 мкг/г серотонина на 1 г ткани, т,е,эффект еще сильней,1М - ( Р, 1 -серил)- М - (2;3,4-триоксибензил)-гидразин предотвращает нежелательное повышение давления крови, котороеможет быть вызвано введением только-5-окситр иптофана,Это доказывается на наркотизированнойхпоразолой собаке. Измеряли давление в легочной артерии, давление в большом кругукровообращения и частоту сердечных сокращенийВведение .Ьокситриптофана приводит к повышению кровяного давления, аименно, в легочной артерии. Если же вводить ), - 5 -окситриптофан после предварительного введения )4 - ( Р-серил) - Я( 2- (2,3,4-триоксибензил)-гидразина, кровяное давление не повышается,Таким образом, опыт показывает, чтой- -( Р Ь -серил) --(2,3,4-триоксибензил)-гидразин устраняет побочное действие-5-окситриптофана, а именно повышение кровяного давления,Опыты на крысах показали, что комбинация не токсична: 8 самцам и 8 самкам в течение 13 недель вводили по 200 мг . -5-окситриптофана на 1 кг в день и 100 мг Й -( ЭЬ -серил)- М -(2,3,4- -триоксибензил).-гидразина на 1 кг в день (один раз в сутки, 5 раз в неделю. Гем тологические и гистологические исследования показали, что изменений не обнаружено.Таким образом применение когбинации" -5-окситриптофана с М -( 3, Ь -серил)- аМ - 2,3,4-триоксибензил)-гидразином ввесовом соотношении 1:5 или 2:1 усиливаетбиологическое действие ) -5-окситриптсфана и значительно уменьшает побочные яления (повышение кровяного давления и желудочно-кишечные расстройства).П р и м е р 1, 125 ч М -(Э). серил)- М -(2,3,4-триоксибензил)-гидразин-ги 2дрохлорида, 50 ч. Ь -5-окситриптофана,5 ч лимонной кислоты, 255 ч.микрокристаллической целлюлозы и 60 ч.кукурузного крахмала обычным способом гранулируют и сушат. Смесь механическим путемразмалывают, гомогенизуют после добавления 5 мг стеарата магния, затем прессуюттаблетки весом по 500 мг,533323 6ют 25 ч, 2% -ного раствора попивинилпирропидона в хпористом метилене, затем гранулируют, сушат и еще раэ пропускают через сито, В напученный гранулят добавпяют 1,5 ч. стеарата магния, после чего смесьрасфасовывают по капсулам, Каждая капсула имеет следующий состав, мг;Х -( З,Ь -серил)- Й -(2,3,4-триоксибензил)-гидраэин 10 гидрохлорид230605 5 ООП р и м е р 3, 142,5 ч, Й -(Э,1. -се 1 рил)- Я -(2,3,4-триоксибензил)-гидраэин-гидрохпорида, 50 ч, ) -5-окситриптофана и 102,5 ч маниита смешивают до гомогенности, затем пропускают через сито, Полу- ЗО ченную порошковую смесь хорошо смачиваСостав отдельной таблетки, мг: Н-(31- -серил)- М - -(2,3,4-триоксибензил)- -гидразин-гидрохпорид Ь -5-окситриптофанЛимонная кислотаМикрокристаплическая целлюлозаКукурузный крахмалСтеарат магния П р и м е р 2. Аналогично получают таблетки следующегоЙ-(2,). -серил)- Мв (2,3,4-триоксибензил)- -гидраэин-гидрохлорид). -5-окситриптофанЛимонная кислотаМикрокристаллическаяцеллюлозаКукурузный крахмалСтеарат магния 325,0 формула изобретенияСпособ усиления биологической активности Ь-окситриптофана, о т л и ч а ю -1 щ и й с я тем, что его сочетают с а - ( 21.-серил)- Я -(2, 3, 4-триоксибенэил)- -гидразином или его сопью в соотношении 1:5 или 2;1,Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:1,АсЪ ВосЬет 21 орЪчб 107(2) 1 964, с, 187-1 96, Составитель С, МалютинаРедактор А. Бер Техред М. Ликович Корректор Н. ЗолотовскаяЗаказ. 5563/215 Тираж 630 Подписное ПНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская, наб., д. 4/5 Фипивп ППП фПатентф, г, Ужгород, ул. Проектная, 4