Способ получения -(гетероарилметил)-дезокси-нормофинов или -норкодеинов

Государственный комитет овета Министров СССР 53) УДК 547940делам изобретений и открытий опуоликования описания 72) Авторы зобретения ностранцыц, Адольф Лангбейн (ФРГ) льтер, Герберт М Герх аус Штокхауз аявитель ностранная фирма К. Х, Берингер Зон54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ Я-(ГЕТЕРОАРИЛМЕТИЛ) Л-ДЕЗОКСИНОРМОРФИНОВ ИЛИ -НОРКОДЕИНОВ где Й - водоК - мет Х - кисили их солеи 5 динение общ род, метил или ацл;,ород,заключающийсй формулы П ти в том, что сое Г С 3 где Й - метил и Х - кислород,25 в присутствии форма преимущественно в к кислом и предпочтит растворе, в подходя смесях растворителе тах, тетрагидрофуральдегида. Реакцию ведут ислом, особенно в слабоельно в уксуснокислом щих растворителях или и, например в воде, спирне, диоксане и других,Изобретение относится к способу получения новых И-производных ряда норморфинов или норкодеинов, а именно И- (гетероарилметил)- Л-дезоксинорморфинов или -норкодеинов, обладающих ценными терапевтическими свойствами.Предлагаемый способ основан на реакции получения алкилированных аминов путем алкилирования аминов с помощью соединений, содержащих активный водород, и формальдегида (Реакция Манниха),Применив известную реакцию к соответствующим норморфинам или норкодеинам и гетероциклическому соединению, получают новые производные этого ряда, обладающие высокой физиологической активностью.Описывают способ получения Х- (гетероарилметил) -Л-дезоксинорморфинов или -норкодеинов или соответствующих дигидросоединений общей формулы 1 15 где К имеет указанное выше значение, подвергают взаимодействию по Манниху с единением общей формулы 111)С 0 207 - 209 (с разложением) НС СНЗ НС НС 213 - 214 (с разложением) П- СНЗ НС 0 147 в 1 1 П основание П р и м е ч а н и е:- дигидродезоксипроизводные; П, П 1 - дезоксинроизводные,Формула изобретения- СнХ 1. Способ получения К-(гетероарилметил)- Л-дезоксинорморфинов пли -норкодеином, илиЛ соответствующих ди гидр осоединений общей формулы 1 Можно использовать как свободные основания формулы 11, так и их соли, например хлоргидраты. Формальдепд можно применять в виде параформальдегида или предпочтительно в виде водного раствора (формалина) в рассчитанном количестве нли в избытке. Фураны используют в рассчитанном количестве или в небольшом избытке. Температура реакции может находиться в пределах от 0 С до температуры кипения растворителя, предпочтительно от 20 до 40 С. По окончании процесса продукты реакции выделяют известными методами, очищают, кристаллизуют и при желании переводят в соответствующие соли.Исходные соединения формулы 11 в основном известны, Неизвестные до сих пор норсоединения можно получать обычными методами. Так можно, например, тозилировать кодеин и потом с помощью гидрида литийалюминия перевести его в Л-дезоксикодеин. Последующим диметилированнем, например, путем разложения бромциана, получают Л-дезоксиноркодеин, который может быть превращен в соответствующий дигидродезоксиноркодеин путем гидрирования двойной связи. В результате расщепления простого эфира Л-дезоксиноркодеина или дигидродезоксиноркодеина получают соответствующие производные норморфина. Соединения общей формулы 1 представляютсобой основания и могут обычным способом переводиться в фнзиолопгчсски переносимые соли. Пригодными для солеобразования кис лотами являются минеральные кислоты, например соляная или фосфорная кислота, или органические кислоты, например уксусная, аскорбиновая, салициловая кислота и другие. 10 П р и мер 1. И-(5-метилфурфурил)-дезоксиноркодеин.Раствор 2,3 г (7,5 ммоль) гидрохлорида дезоксиноркодеина в 100 мл 50%-ного раствора уксусной кислоты смешивают с 0,83 г 30%-но го раствора формалина и 0,68 г (8,3 ммоль)5-метилфурана и перемешивают в течение 12 ч при комнатной температуре. Затем делают смесь с помощью аммиака 20 щелочной и экстрагируют трехкратным встряхиванием с хлороформом, каждый раз в количестве 70 мл, После сушки над сульфатом натрия органическую фазу выпаривают в вакууме. Остаток - сырой продукт реакции, очищают путем хроматографии.Выход: 1,б г; т. пл. 140 - 141 С.Описанным выше способом получают и следующие соединения с приведенными в таблице значениями К-радикалов и К-заместителей.503523 где Х и К имеют указанные выше значения,И и формальдегидом, с последующим выделением целевого продукта в виде свободного основания или в виде соли известными приемами.2. Способ по п, 1, отличающийся тем,что процесс ведут в присутствии растворителяили смеси растворителей,Составитель В. Пастухова Редактор Л. Новожилова Техред М. Семенов Корректор М, ЛейзерманЗаказ 771,15 Изд, "о 1113 Типаж 575 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д, 4(5Типография, пр. Сапунова, 2 где К - водород, метил или ацил;К - метил;Х - кислород,или их солей,отличающийся тем, что соединение формулы 11 где Й имеет указанное выше значение, подверга 1 от взаимодействию с гетероциклом формулы 111