Способ получения гетероциклических соединений

Вот."о,но т з н т,., - дые О П И С-А."ЯМЕ- ИЗОБРЕТЕНИЯ Союз Советских Социалистическит Республик) Зависимый от патента -57871/1713242(33) ШвейцарияОпубликовано 30,04.75, Бюллетень16 Государственный комитет Совета Министров СССРло делам изобретенийи откры Дата опубликования описания 14.11.7 2) Авторы изобретения Иностранцы Антон Эбнетер и Эрвин Рисс1) Заявител юстранная фирз Сандос АГ (Швейцария) СОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГЕТЕРОСОЕДИНЕНИЙ ЧЕСКИХ(54 2 Изо новых мог т ия ые пой,-Н,-Н 0= производных утиролакто- сопиперидиутствии конхарактера, ла, в среде где К 1 имеет вышеуказанное значе вергают взаимодействию с соедине щей формулы е, подем обожено пое ценную где Кг имприсутствиилочного хаобычно инеробразующегоем целевогоВ качественого характмер, амидытия или амиВ качествв данном сможно примнасыщенныететрагидрофдороды (как еет вышеуказанное значение, вконденсирующего средства щерактера в среде растворителя, тного, с последующим гидролизом ся продукта реакции и выделенипродукта известным способом.конденсирующих средств щелочера можно использовать, напри- щелочного металла, как амид лид натрия.е инертного растворителя, т. е. лучае безводного растворителя, енять, например, жидкий аммиак, циклические простые эфиры (как уран) или ароматические углевотолуол). кличес - Х.Х-НгНг или низкий алкил; , хлор, бром, низси - или низшуюифторметилгруппу, соединение общей, означает водород начает водород, фто кил, низшую алко огруппу, амино-и тр ающийся в том, что гдеКг оший аалкилтзаключформу бретение относится к способугетероциклических соединену найти применение в медицинИзвестен способ полученияфенотиазина взаимодействием у-бна, например с 2-хлор-13-(4-окно)-пропил-фенотиазином, в присденсирующего средства щелочногонапример амида щелочного металорганического растворителя.Используя известный метод предлучать новые соединения, имеющбиологическую активность.Описан способ получения гетеких соединений общей формулы1 11 4692"4915 65 В зависимости от применяемого растворителя температура реакционной смеси мохкет быть от - 35 до +60 С. Предпочтительно реакцию проводят в присутствии катализатора.Катализатором может служить диметилсульфоксид или также органические перекиси. Целесообразно также применять безводные со степенью чистоты технически чистый, поскольку содержащиеся в нем загрязнения, например органические перекиси, могут в течение реакции действовать как катализаторы,Для гидролиза реакционного продукта можно использовать, например, водные растворы карбонатов щелочного металла (карбонат калия).Целевые соединения можно переводить вих кислотно-аддитивные соли или кислотноаддитивные соли в целевые соединения.П р и м е р 1. Дигидро-(4-окси-фенэтил 4-пиперидил) -5-метил(ЗН) -фуранон.К суспензии 11,3 г амида натрия в 220 млбезводного толуола прибавляют по каплям раствор смеси 20,3 г 1-фенэтил-пиперидона и 50 г у-валеролактона в 100 мл безводного толуола, перемешивая при температуре - 10 С в азотной среде. Перемешивают реакционную смесь 22 час при температуре - 10 С и затем разлагают ее 100 мл 10% -ного раствора карбоната калия при - 4 С. Экстрагируют толуолом и хлороформом, сушат соединенныс экстракты над сульфатом магния и выпаривают растворители.После двукратной перекристаллизации из бензола получают в виде красталлического остатка целевой продукт с т. пл. 129 в 1 С.П р и м е р 2. Дигидро(4-окиси-фенэтил-пиперидил) -2 (ЗН) -фуранон.К суспензии 112 г амида натрия в 1000 мл безводного толуола прикапывают при - 10 С смесь 210 г у-бутиролактона и 100 г 1-фенэтил-пиперидона. Дают реакционной смеси реагировать одну ночь при температуре - 10 С и затем разлагают ее водой при охлаждении льдом. Отделяют водную фазу, и дополнительно экстрагируют ее еще два раза толуолом. Сушат соединенные экстракты толуола над сульфатом магния, выпаривают растворитель при пониженном давлении и перекристаллизовывают оставшийся остаток два раза из бензола; т, пл. 106 - 108 С..Пример 3. 3-(1-о-Хлорфенэтил-окси- пиперидил) -дигидро- (ЗН) -фуранон.К суспензии 18,0 г гидрохлорида 4-пиперидонэтиленкеталя и 34,5 г карбоната калия в 300 мл диметилформамида прибавляют по каплям раствор 22 г о-хлорфенэтилбромида в 100 мл диметилформамида, перемешивая при 60 С. Затем реакционная смесь реагирует еще 2 час при той же температуре и после этого выливают ее в 1000 мл ледяной воды, Повторно экстрагируют ее хлороформом, промывают экстракты водой, сушат над сульфатом магния и выпаривают растворитель при пониженном давлении, Поглощают полученный остаток 300 мл 2 н. соляной кислоты, экстра 25 30 35 40 45 50 55 60 гируют один раз простым эфиром, и затем кипятят водную фазу в. течение 8 - 10 час с обратным холодильником. Прибавлением карбо.ната калия доводят реакционную смесь до щелочной реакции, повторно экстрагируют хлороформом и после высушивания над сульфатом магния выпаривают растворитель.Упомянутый остаток выпаривают и 43 г убутиролактона, которые растворены в 100 мл безводного толуола, прибавляют по каплям ксуспензии 11,3 г амида натрия в 250 г абсолютного толуола при температуре - 10 С. Затем проводят реакцию по примеру 2. После двукратной перекристаллизации из бензола - петролейного эфира получают чистый продуктс т. пл. 92 - 94 С.По методике примера 3 получают следующие соединения.3- (1-м-хлорфенэтил - 4-окси- пиперидил)- тигидро(31-1)-фуранон; т, пл. 76 - 78 С (бензол - петролейный эфир);3- (1 -и-хлор фенэтил-окси 4 - пи пер иди л)- дигидро(ЗН) -фуранон; т. пл. 113 - 114 С(бензол);дигидро-(4-окси-и - метокснфенэтил - 4- пиперидил)-2(ЗН)-фуранон; т. пл. 117 в119 С (бензол);дигидро-(4-окси - 1 - и-толилэтил-пиперидил)-2(311)-фуранон; т. пл. 106 в 1 С (оензол);3- (1-и-бромфенэтил- окси- пиперидил)- дигидро(ЗН) -фуранон; т. пл. 115 - 117 С (бензол);5-бутилдигидро-(4-окси- фенэтил- пиперидил) -2 (ЗН) -фуранон.К суспензии 8,0 г амида натрия в 200 мл абсолютного толуола прикапывают при - 10 С раствор 50 г 5-бутилбутиролактона и 14,3 г 1- фенэтил-пиперидона. Затем прибавляют 5 мл абсолютного тетрагидрофурона и 3,0 г третичной гидроперекиси бутила (75% в дитрет-бутилперекиси) и дают реакционной сме си реагировать одну ночь при температуре - 10 С, После этого разлагают реакционную смесь при температуре от - 5 до 0 С, прибавляя 100 мл воды по каплям. Декантируют фазу толуола и экстрагируют водный слой два раза хлороформом. После выпаривания растворителя и перекристаллизации из простого эфира - петролейного эфира получают из высушенных над сульфатом магния, соединенных экстрактов целевой продукт с т, пл.124,5 - 125,5 С.П р и м е р 4, Дигидро- (4-окси-фенэтилпиперидил) -2(ЗН) -фуранон.К охлажденной до температуры от - 10 до - 13 С смеси, состоящей из 50%-ной взвеси 272 г амида натрия в ксилоле и 1 л толуола, прибавляют по каплям при той же температуре и перемешивании раствор 244 г 1-фенэтил 4-пиперидона и 508 г у-бутиролактона в 1 л толуола, реакционну 1 о смесь перемешивают в течение 20 мин и прибавляют при той же температуре по каплям 100 мл диметилсульфоксида. После 2 1/2 - 3 час реакции начинает469249- В.)Х - 1".Н., - 1". Не, в ще- по- про- дукСоставитель Г. Мосина Техред Л. Казачкова Корректор Т. Ьревцова едактор Л. Герасимова ПодписноеСССР Заказ 274514ЦНИИ Изд. М 1406 Тираж 529 Государственного комитета Совета Минист по делам изобретений и открытий Москва, Ж, Раушская наб., д. 4,5инография, пр. Сапунова,выделяться натриевая соль в виде хорошо перемешиваемого осадка. Через 5 1/2 час реакционную смесь всасывают под вакуумом в смесь из 1,5 кг льда, 1 л воды и 220 мл ледяной уксусной кислоты, причем выкристаллизовывается часть соединения. К полученной реакционной смеси прибавляют 1,3 л хлороформа, фазу хлороформа отделяют и после сушки над сульфатом магния на ротационном испарителе упаривают. Остающееся сырое соедине О ние перекристаллизовывается из толуола - бензина; т. пл. 106 - 108 С,П р и м е р 5. Дигидро- (4-окси-фенэтил- пиреридил)-2(ЗН)-фуранон.К охл ажден ной до - 10 С смеси из 50% - 15 ной взвеси 225 г амида натрия в ксилоле, 2 л толуола и 5 мл трет-бутилгидроперекиси добавляют по каплям при этой температуре раствор 203 г 1-фенэтил-пиперидона и 420 г убутиролактона в 200 мл толуола. В случае, 20 если реакция через 1 час не начнется, добавляют 60 в 1 мл тетрагидрофурана и 2 г перекиси бензоила. После 20 час реакции вязкую реакционную смесь желотоватого цвета всасывают при - 10 С с помощью вакуума в смесь 25 1 л воды, 1 кг льда и 180 г ледяной уксусной кислоты, водную фазу отделяют и экстрагируют два раза 1,5 л хлороформа, Объединенные органические фазы промывают 2 л раствора поваренной соли, сушат пад сульфатом маг- зп ния и после исчезновения цвета концентрируют 10 г угля на ратационном испарителе, Остающееся названное в заглавии соединение перекристаллизовывают из толуола - бензина с добавлением угля; т. пл. 106 - 108 С. зь Предмет изобретения Способ получения гсторсцикличсских соединений общей формулы где К, означает водород или низший алкил, Йв означает водород, фтор, хлор, бром, низший алкил, низшую алкокси- или низшую алкилтиогруппу, амино- и трифторметилгруппу, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что соединение общей формулы где К, имеет вышеуказанное значение, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы где К 1 имеют вьппеуказанное значен присутствии кондснсируюп 1 его средства лочного характера в среде растворителя следующим гидролизом образующегося дукта реакции и выделением целевого пр та известными мстодамп.