Способ получения эбурнамонина

" 465789 ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕН Ия СОюз СОВОтсиих Социалистицеских Реслублии(61) Зависимый от патента -(33) ВНР д 43,51) М 1 Государственныи камитеСовета Министров СССРпо делам изобретенийи открытий,07 (088.8) ч етсгп Ф публиковацо 30.03.75 ата опубликованя описания 20.1 72) Авторы цзобретецп Иностраццьайои Сабо, Яцошр Турчацьи, Иштваи Каталин Лак(ВНР)Ицостраццос предРихтер Гедеон Ведьесе(ВНР) Крайдль, Грегь Калауш,ц Полгар, Мария Фаркасцер Чаба Сацтай, ЛТибор Кевс, Пете(71) Заявит рцятиети Дьяр РТ БУ 1 ИАМОНИПА(54) СПОСОБ ПОЛУЧ ствеццо 110 - 160 С, причем в зависимости от температуры реакции время составляет от 10 миц до 20 час, прсимуществсццо от 1 до 3 час.5 После завсршсция реакции окислсци 51 удаляют из реакционной смеси окислитель и получеццый продукт выделяют из рсакциоцпой смеси посредством упаривация досуха илц частичного упаривация и затем, в цекоторыхО случа 51 х, подверга 1 от перскристаллизапии.Б качестве растворителя используют преимущественно алифатичсские цлц ароматические углеводороды, предпочтительно ксилол.в качестве окислителя применяют углекцслос серебро, прсдпочтитсльцо ца носителе, например углекислое серебро, осаждеццос ца целит, причем реакцтцо окисления проводят прц температуре кипения растворителя.В качестве исходцого вещества использу 1 от правовращающий вицкамцц, встрсчаюци 11- ся в природе, который цзвестпьм способом превращают в левовращающую вицкамицовую кислоту, из которой с помощью описанного способа получают лсвовращающий эбурцамо циц (вицкамоц). Если исходятца, полученного с ньв способом, то ЗО цеция с помощью Изобретение относится к усовершсцствовацию способа получения алкалоида эбурцамонина, представляющего собой соединение с ценными терапевтическими свойствами.Известен способ получеция эбурпамоцина путем окисления вицкамицовой кислоты, получаемой в результате гидролиза вицкамица, с помощью трехокиси хрома в пиридиие.Однако примецецпе известного способ приводит к получению эбур 1 амопипа с ццзким выходом (порядка 10%).Целью предлагаемого изобретения является увеличение выхода целевого продукта.Для этого вицкамицовуо кислоту в органическом растворителе или в смеси растворителей окисляют с помощьо окислителя, трудцорастворимого в применяемом растворителе.В соответствии с изобетсцисм предлоксц способ получения эбурцамоцица, заклочающийся в том, что оптически активную (право- вращающую или левовращающую) или рацемическую вицкамицовую кислоту растворяюг в органическом растворителе или в смеси растворителей, приготовлеццый раствор, преимущественно при нагревании, вводят во взаимодеиствис с окцслитслсм, трудцорастворимым в применяемом растворителс, например с углекислым ссребром, окисью серебра или окисью маргацца. Рсакцтцо проводят при температуре в интервале 80 - 200, преимущеиз рацемического вицкампицтстичсским путем известполучасмую из этого соедигидролиза рацемическуювинкаминовую кислоту переводят в рацемический эбурнамонин.Предлагаемый способ можно применить также в том случае, если в качестве исходного вещества использовать левовращающий винкамин, получаемый при разделении рацсмического винкамина, причем в данном случае получаемую из этого соединения в резуль. тате гидролиза правовращающую винкаминовую кислоту подвергают окислению с образованием встречающегося в природе правовращающего эбурнамонина.Предлагаемым способом получают чистый продукт с высоким выходом - 70 - 90 "/о.Пример 1, Рацемический эбурнамонин.А. 2,0 г рацемического винкамина растворяют в 10 мл 95 "/о-ного этилового спирта и приготовленный раствор в присутствии 0,5 г гидроокиси натрия выдерживают в течение 1 час при температуре кипения реакционной смеси, Затем гомогснный раствор упаривают в вакууме, остаток после упаривания растворяют в 20 мл воды и посредством прибавления разбавленной уксусной кислоты р 1-1 раствора доводят до значения , Выделившуюся в осадок рацсмичсскую винкаминовую кислоту отфильтровывают и промывают сначала водой и затем ацетоном. Выход 1,8 г (94%); т. пл. 252 С.Б, 1,0 г рацемической винкаминовой кислоты растворяют в 40 мл безводного ксилола и в присутствии 0,5 г углекислого серебра, осажденного на 0,5 г целита, при энергичном перемсшивании выдерживают в течение 1,5 час в атмосфере азота при температуре кипения реакционной смеси. Реакционную смесь отфильтровывают и фильтрат встряхивают с 57 о-ным раствором углекислого натрия, Органическую фазу отделяют, сушат и упаривают в вакууме, Полученный в результате упаривания маслообразный остаток обрабатывают 4 мл метилового спирта. Выделившийся в осадок кристаллический продукт отфильтровывают и промывают метиловым спиртом. В результате провсдснных операций получают 0,63 г рацсмичсского эбурнамонина (ЗО/о от теорстичсского); т. пл. 201 в 2 С.Пример 2. Правовращающий эбурнамопин.А. 8,0 г левовращающсго винкамина (т. пл, 215 - 216 С) растворяют в 40 мл 955 о-ного этилового спирта, и приготовленный раствор в присутствии 1,76 г гидроокиси натрия выдерживают в течение 1 час пр температуре кипения реакционной смеси. В дальнейшем обработку реакционной смеси проводят аналогично тому, как это описано в примере 1, А, В результате проведенных операций получают 7,05 г (92 о) правовращгнощей винкаминовой кислоты; т, пл. 255 - 258 С.Б, 7,00 г правовращающей винкаминовой кислоты суспендируют в 280 мл безводного ксилола и суспензию в присутствии 7,0 г углекислого серебра, которое осаждено на 7,0 г 4целита, выдерживают в течение 2 час при температуре кипения реакционной смеси. Послефильтрования органическую фазу три разавстряхивают с 5%-шям раствором углекисло 5 го натрия, причем для каждой экстракции используют по 30 мл раствора, органическуюфазу отделяют, сушат над сернокислым магнием и затем упаривают в вакууме растворитель. После упаривания в остатке получают1 О 5,6 г продукта, который обрабатывают 20 млмстилового спирта. В результате проведенныхопераций получают 5,1 г (855 о) правовращающего эбурнамонина, температура плавлениякоторого составляет 174 С.15 Пример 3, Левовращающийэбурнамонин.А, 1,0 г правовращающего винкамина растворяют в 5 мл 95%-ного этилового спирта иприготовленный раствор в присутствии 0,22 г20 гидрокиси натрия выдерживают при температуре кипения реакционной смеси. Дальнейшую обработку реакционной смеси производят таким же способом, который описан впримере 1, А, В результате проведенных опе 25 раций получают 0,91 г левовращающей винкаминовой кислоты, что составляет 94% оттеоретического; т. пл, 256 в 2 С.Б, Способом, описанным в пункте 2, Б, излевовращающей винкаминовой кислоты с выз 0 ходом 7 Ъ получают левовращающий эбурнамонин; т. пл, 174 С,Пример 4. Рацемичсский эбурнамонин.1,0 г рацемичсской винкаминовой кислотыЗ 5 (получена способом, соотвстствующим примеру 1, А) растворяют в 200 мл безводногоксилола. К приготовленному раствору прибавляют 2,5 г двуокиси марганца, которая осаждена на 2,5 г целита, и непрерывном перемс 40 шивании реакционную смесь выдерживают ватмосфере азота при температуре кипения.Затем реакционную смесь отфильтровываюти фильтрат два раза экстрагируют 1,5%-нымводным раствором серной кислоты, используя45 для каждой экстракции по 25 мл растворакислоты, Органическую фазу отбрасывают,объединенные водные растворы доводят дозначения рН 9 посредством прибавления водного раствора аммиака и полученный осадокотфилыровывают, промывают водой и сушат,В результате проведенных операций получают0,80 г рацемического эбурнамонина (92,2% оттеоретического); т. пл, 201 в 2 С.Пример 5, Правовращающнйэбурнамонин.1,0 г правовращающей винкаминовой кислоты (получена способом, описанным в примере 2, А) растворяют в 200 мл безводного ксилола и приготовленный раствор далее обраьо батывают в соответствии со способом, описан.ным в примере 4, В результате получаютнравовращающий эбурнамонин с выходом91,5/о; т. пл. 173 - 174 С,Пример б. Левовр аща ющий65 эбурнамонин.465789 выхода конечного продукта, винкаминовую кислоту в органическом растворителе или в смеси растворителей окисляют с помощью окислителя, труднорастворимого в применяе мом растворителе.2, Способ по п. 1, отличающийся тем, чтов качестве окислителя, труднорастворимого в органическом растворителе, применяют карбонат серебра или двуокись марганца.10 3. Способ по п. 1, отличающийся тем, чтов качестве органического растворителя используют алифатические или ароматические углеводороды, преимущественно ксилол. Составитель В, Пастухова Техред Е. ПодурушинаКорректор О. Тюрина Редактор Л. Герасимова Заказ 4362 Изд. М 1325ЦНИИПИ Государственного комитетаио делам изобретений и Москва, Ж, Раушская МОТ, Загорский филиал 51,0 г левовращающей винкаминовой кислоты (получена способом, описанным в примере 3, А) растворяют в 200 мл безводного ксилола и приготовленный раствор далее обрабатывают способом, описанным в примере 4, В результате получают с выходом 93,5/о лево- вращающий эбурнамонин; т. пл, 173 - 174 С. Предмет изобретения 1. Способ получения эбурнамонина в рацемической или оптически активной форме посредством окисления винкаминовой кислоты, отличающийся тем, чтос целью увеличения Тираж 529 По тинсиоеСовета Мшигстров СССРоткрытийнао., д. 4/5