Способ получения пирано или тиопирано-(3, 4-в)индолов

,14 7.769,3 (088.8) света Министров СССпо делам изобретений Оц; б); икогяцо 0 гч /э.; " Изобретение относится к спирацо- или тиопирано,4-6формулы собу получения индолов общейз е, алксцил, ялкигил,л или 2-тисцил;или различные, водо ецця указанныхцой реакции пояетс 51 В т)м, чторммлы ли различны алкил, оксц-,ноилоксибецз я алкилтио- и ли сульфамо алкил или ц) )ш)я локси-, ли аминизший С - С - Х 1 4 тга общей формул где Р - низшие алкил киклоалкил, фецил, бецз К- - К - од 5 ша ковье род или низший алкил; РР - одинаковые род цл Галоп; низший алкоксц-, низшая алка цитро-, меркапто-, цизша цогруппа, трцфторметил Р - водород, низший, кеиил,Х - - кислород или сера т - кярбоцил или груп(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПИРАНО ИАИ ТИОПИРАНО,4-)-ИНДОЛОВ г, которых Р - Кц) - водор ЯГКИЛ; Л - ОКСИ., ЦИЗШЯЯ Я, ццзшяя ялкилямицо- цизша илц феццламццогруппя;и от группу общей форму где 1)т - низший алкцл, к фцзиологцчсскоц яктиВиость 011 редлагяемый спосоо пол) со;дицс.цй осявац ця извес Г ЕЦИ 51 ЦЗО."РЯОВ И ЗГКЛо ц роцзВОдОс цц ОС я обне фогде Р- - РР и л имеют шсинеуказаин е значеии, обраоатываот со(дииешн.м обпсй фор- М УГ 10В - с-"(-ьгде К, У и Х - как указано выше, в присутствии кислого катализатора и выдел)иот целевой продукт или переводят его в соль с органическим или 1 еорганическим основанием обысп;ь:ми приемами.Под низшим алкнлом пошгмают радикалы с прямой или разветвленной цепью, содержащнс 1 - 6 сГГОМОВ уГЛСрОда, НанрнМЕр МЕТИЛ, этил, пропил, изопропил, бупл, изобутил, 2-метилиентил.К ни;)ппм алкснилам относятся алкени;ьные радикалы с прямой ил: разветвленной цепью, содержащие 2 6 атомов члерода, такие, как винил, аллил, 1-ироиенил, мегаллил, 2-этил-бу ешл.ИЗ НИЗШИХ сЛКИИИЛОВ МО)КИО Иазнат 2 ЛК 1- нильные радикалы с прямой или разветвленной цепью, содержащие 2 - 6 атомов углерода, например этииил, пропаргнл, 1,1-димеплпропаргил.Низине циклоалкилы представляют собой насьицсПп)е циклические члеводородные радР 2,ь, содер)канРРе 3 - 6 200 ,глерода, например циклопроиил, циклобутил. циклопснПод низшей алкоксигруппой пониаОт алкоксигруипы с прямой или разветвлешой цепью, содер)кащие 1 - 4 атома углерода, такис, как мстокси-, этокси- и изоиропоксигрупа.Е, НИЗШИХ 2 ЛЕ 2 НОИЛОКСИГРУППсМ Ъ 0)КНО ОТ- нести алканоилокспгруппы с прямой или разветвленной цепью, содержащие 2 - 6 атомов УГЛЕРОДа, тсКИЕ, К 2 К агЕТОКСИ-, ПРОПИОИИЛОК- си-, гексаноилоксигруппа.В аЛКИЛ 2 МИНО- ИЛИ днаЛ КИЛЯсР 1 иогруинсХ ,кил сОдср)кит 1 - 6 1 томов углерода и може) представлять собой метил, этил, н-гексил.Для получсшя солей указанных производных идола используют гидроокиси, низшие алкоксиды, карбонаты и бикарбонаты натрия, калия, кальция или магния, аммиак, триэтиламин и бензиламин.П р и м е р 1. 1-Метил,3,4,9-тетрагидронирано,4-)-индол-уксусная кислота.23,4 г (0,18 моль) этилацетоацетата добавляют к раствору 10,0 г (0,06 моль) триптофола в 200 мл бензола, выдерживают 10 м)ш, дсбавляют 1,3 г гг-толуолсульфокислоты и 5 г гидратированного щелочноалюминиевого силиката (молекулярное сито М 4), кипятят 30 мин с обратным холодильником, добавляют 600 мг г-толуолсульфокислоты и кипятят еще - 2,5 час, молекулярные сита отделяют, промывают бензольный раствор 5/,-ным бикарбонатом натрпя и водой, сушат над сульфатом натрия, упарнвают в вакууме, остающееся 3 сСЛО ХР)ОМс 1 Г 01 Р сфп РУ 01 с (ИИ .с( (. ИИМЬ:ВПКГГ 5,РО-НЬМ ЭфнрОМ В бЕИЗОЛС И:(5,)сс(Гэтило.:ый эфир 1-сИг,1,9-СтрсниггроиираИо-3,4-с) -ИНДО;1-1-( ;С 1 СНО :,ИСЛОТЬ5асла,Полученный эфир распюряют в 230 мл метанола, добавляют 10 г едкого кали в 30 млВОЧ 1, ЙС 2 ЗГ 10 т ИЯ ПОЬ, 131 паРИ 32101:(Ес)- Пол, добавляют ьг)ду и промывают расгво) б(и 10 зол ом, ВОДИ О ф сзу ио,(кисл РГ)г. сол я .1(исгО Ой 11 э 1(стр сГиру 0 г спзОГ Ос. Ора 1 и- СКУ 0 фаэм ИРОМЫ 32 ЮТ 30 ДО 1, Сс Ист И с, СУГ 1- фатом натри, выпаривают, по чениое маслокрисаллизуОт из Оеизола, соде)жа иего с,1 с 15 ды петролсйиого эфира, и вьДеляот целевойпродукт, т. пл. 50 в 52"С; у"," 3325 и1705 с - .При замене эилацстоацетата на эквивалентное количесгво мсПл- или пропилацетоацетага получа 0 мстиловый, . Пл. 87 - 90 С(б(нзол-гексаи). или пропило 3 эфир 1-метил,3,4,9-гет)с( идРОППРаио,1-1) - и,Олуксусно кислопЛна;Огисн 1:5 образ(13 из )-мети)триитофола и эП,сацетосцетата получают 1,4-диметил 1,ЗЛ,9-.етрагРдропрано - Зс 4- - РИдол-) ксусн ю кислоту, т. пл. 163 в 1 С.ГсКИ 3 Ж(., СПОСОООМ Из ТРИПТОфОЛ 2 И Э 1 ПОВХ Эфп;)ОВ ГРООП 1;"с Кс Спой, О"ТИРИЛ 3 КССиой, феиигсацстоуксуснОР и (2-тиофеиацсти,)- уксусной кислот получаот 1-этил-, т. Пл. 137 -1-10 С, 1-пропил-, т. Пл. 148 161 С; 1-фени,1-,т. Пл. 118- 150 С, и 1-(2-тиениг)-1,3,4,9-етрс-и,Рроиирано,4-6 - индол - 1 - уксусную кис,(Ггу, т. Пл. 127 в -130 С, соответственно.АиагОгисио из метил-, 7-метил- и 6-хлортрипгофола и эплового эфира пропионилукС) Спой КИСЛОТ; Пол), ЧснОТ 1-Э1,1-4-ХЕТИЛ-,т. ии 132- в 1 С; 1-этил-метил-, т. пл. 160 -40 161"С; и 7 - хлор-этил,3,4,9-тстрагидро 3,4-6 у-индо,1-1-уксусну;о кислоту. г. Пл, 18283 сС (О(пв("стнси:о,11 р и м е р 2. 1-Метил,3, 1,9-тетрагидроии р:ПО,4- -индол-пропиоповая кислот.500 мг триптофола, 580 мг левули:оной кис.о 1, 75 мл бензола, 1,7 г пятиокиси фосфора и 0,5 г диатомитвой земли иеремешш)ают - 15 мии при - 20 С и - 1,5 час при 70 С, 50 фильтрчот трижды, промывают фильтрат 5 н.едким натром, объединенные водные фазы дважды промывают эфиром, иодкисляют хо- ЛОднЫМ 50 ОсО-НЫМ раСП)ОрОМ СОЛяНОй КИСЛОТЫ, экстрагируют воднчо фазу хлороформом, су шат экстракт над сульф игом натрия и выпариваот досуха. Остаток нерекристаллизоввают из смеси этиланетат-петролейиый эфир и но, саОт целевой продукт, т. пл. 104 - 110 С.:)то жс соединение получсиот аналогичнопримеру 1 при замене этилацетоацетата эквиваленпи)м количеством этиллевулината. В 65 этом случае эфир 1-метил,3,4,9-тетрагидро 463262пцрацо,4-Ь-иц,Ол - 1 - пропцоновой кислоты, т, пл, 116 в 1 С ,снс, 1716 смпо лучаот после кристаллизации из смеси бензол-петролейцый эфир.П р и м е р 3. 1-Метил,3,4,9-тетрагидротиопи рано,4-Ь -ицдол-уксусная кислота,1,5 г ицдол-этантиола и метилацетоацетат смешивают с 50 мл бензола, нагревают ЗО мин при температуре в бане 70 - 80 С, добавляют 0,15 г и-толуолсульфокислоты ц нагревают - 12 час с обратным холодильником при перемешивации. Образующуюся воду собирают в сепараторе. Охлажденный бензольный раствор промывают 1000-цым раствором бикарбоната натрия, водой и насыщенным рассолом, сушат над сульфатом натрия, выпаривают и получают метиловый эфир 1-метил,3,4,9-тетрагцдропирано,4-Ь -ицдол-уксусной кислоты, полутвердое вещество, уснс 1715 см - , который оорабатывают водно-спиртовым едким кали, как в примере 2, и получают целевой продукт, т, пл. 147 в 1 С (бензол-гексац).ЯМР-спектр (СРС 1), 6: 1,86 (8,3 Н); 3,06 и 8,12 (6 Н); 7,35 (4 Н); 8,71 (1 Н); 10,31 (1 Н),П р и м е р 4. 1 Ч,И, 1-Триметил,3,4,9-тетрагидропирано,4-Ь -ицдол-ацетамид.К перемешиваемому и охлажденному до - 5 С раствору 15 г (0,061 моль) 1-метил,3, 4,9-тетрагидропирацо - 3,4-Ь - индол-уксусной кислоты в 300 мл сухого тетрагидрофураца добавляют 18,5 г (0,183 моль) триэтиламина и 16,6 г (0,158 моль) этилхлорформиата, перемешивают 2 час при - 5 С, вводят по каплям в 225 мл холодного 40% -лого водного раствора диметиламина, перемешивают 0,5 час при комнатной температуре, удаляют большую часть тетрагидрофурана, и обрабатывают остаток хлороформом и водой. Органическую фазу промывают водой, сушат над сульфатом натрия, выпаривают в вакууме, хроматографируют остаток на силикагеле, элюируя 20%-иым этилацетатом в бензоле, упаривают элюат, кристаллизуют остаток из этилацетата и выделяют целевой продукт, т. пл. 149 - 51 С.сне, ч 375 и 1634 смГ 1 одобц ы м обр аз ом при замене ди метил а минаа па эквивалентное количество гидроокиси аммония (концентрированная), метиламина (30%-и.Й водный раствор), и-гексиламина (20% -ный водный раствор), диэтил амин а (30% -ный водный раствор) или анилица (200 О-пый водный раствор) получают 1-метил-, т. пл. 158 - 160 С.М, 1-Диметил-, т. пл. 138 - 140 С; Х-(гексил) -1-метил-, И,Х-диэтил-метил-, т. пл.99 С, и Х-фенил-метил,3,4,9-тетрагпдропирано,4-Ь -индол-ацетамид, т. пл, 205 - 208 С соответственно.П р и м е р 5. 1-Метил,3,4,9-тетрагидропирацо,4-Ь -индол-карбоксамид.Аналогично примеру 1, но используя эквивалентное количество амида пировицоградной кислоты вместо этилацетоацетата, после пере кристл,Цзации из смеси бецзол - гексац выделяют целевой продукт, т. пл. 188 в 1 С.Таким же образом при использовании триптофола и М,Х-диметилацетамида получают 5 К,М, 1-триметил,3,4,9-тетрагидроицрано 3,4-Ь-пндолацетамид, идентичный продукту, указанному в примере 4,П редмет изобретения10 Способ получения гшрано- цли тцопирацо, 1-Ь 1-1 ИДО ОБ Обпей форх 1 ль 15 35-С- С- С 1 г 1 и или -С-С С - Ср 1 г р 10 р 16 в которых К" - К" - водород или низший 40 алкил; 2 - окси-, низшая алкокси-, амицо-,низшая алкиламцно-, низшая диалкиламиноили фениламиногруппа, а Ъ ц 2 вместе представляют собой группу общей формулы - СН,.ОСОК", где К 7 - низший алкил, отл и ч а ю щ ц й с я тем, что производное ццдола общей формулы у 5С-С-Х-Я.г где Кг - К" и Х имеют вышеуказанные зцаенпя, обрабатывают соединением общей формлы р., у как указано тализатора и переводят ег неорганически ми. где К, У и 2 -ствии кислого ка зой продукт пли ническим или 5 обычными приемавыше, в присут.выделяют пеле- О В соль с Оргам основанием где К - низшие алкил, алкецил, алкицил,ццклоалкил, фенцл, бензил илц 2-тиенил;Кг - К - одинаковые цли различные, водород или низший алкил;К 6 - Г - одинаковые или раз;Ичные, во дород плп Галоцд, низший алкил, Окси, циз"шая алкокси-, низшая алканоилоксц-, бецзилокси-, нитро-, меркапто-, низшая алкилтиоцли аминогруппа, трифторметил или сульфамоил;З 0 К - водород, низший глИл цл низшийал ценил;Х - кислород или сера;У - карбонил или группа общей формулы