Способ получения микрокапсул лекарственного средства

ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕН ИЯК ПАТЕНТУ пп 44518 Союз Советских Социалистических Республик) М. Кл. А 611 с 9/О 32) Приоритет 11.03,68 (31) 16030/68ЗЗ) Японияпубликовано 30.09.74, Бюллетень Ъ осуларственный комитет овета Министров СССР по делам изобретений 3) УДК 615.412.8(088 и открытий Дата опубликования описания 07.07.7 Авторыизобретени Иностранцыобуясу Сато, Тосио Накамура(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МИКРОК ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА У(61) Зависилгый от патента Изобретение относится к фармацевтическойпромышленности и касается способов получения микрокапсул лекарственного средства,Известен способ получения микрокапсул лекарственного средства, например пальмитатавитамина Л, путем эмульгирования в водномрастворе, содержащем желатинируемое гидрофильное вещество, диспергирования в органическом растворителе, например гексане, и охлаждения,Однако при таком способе трудно подобратьусловия полимеризации, обеспечивающие образование стенок (оболочек) однородной толщины, и, кроме того, невозможно получитьстабильные микрокапсулы.Целью изобретения является устранениеуказанных недостатков,Для этого в водную эмульсию диспергируюторганический растворитель, содержащий поверхностно-активное вещество, например монопальмитат сорбита, затем перед охлаждением его подвергают инверсии и после охлаждения высушивают.В качестве химических веществ при осуществлении способа могут быть использованы любые синтетические химические соединения,. экстракты животных или растительныхингредиентов, продукты ферментации независимо от вида бактерии - масло или жир, маслорастворимые или нерастворимые в маслетвердые вещества.Как несмешивающиеся с водой или жиром5 могут быть взяты: растительные масла (кукурузное, арахисовое, хлопковое, оливковое,кокосовое, касторовое, сезамовое); эфирныемасла растении; минеральные масла, например нефтяные фракции; масла животного10 происхождения (спермацетовый, рыбий, например жир печени палтуса); воска, например пчелиный; высшие алифатические спирты(лауриновый, цетпловый, пальметиновый,стеариновый, олеиновый); высшие жирные ки 15 слоты (лауриновая, пальмитиновая, стеариновая, олеиновая, линолевая); синтетическиемасла, например метилсалицилат, хлорированный дифенил,Представителями способных желатинизиро 20 ваться гидрофильных веществ, используемыхв способе, могут быть, например, желатин,агар-агар, альбумин, альгинаты, казеин, пектин, фибриноген.В качестве поверхностно-активных веществ25 можно взять, например, такие анионные поверхностно-активные вещества, как соли щелочных металлов и высших жирных кислот,соли сернокислых эфиров высших кисдот,эфиры высших жирных кислот, оксиалкиламиды высших жирных кислот, сульфонаты высших спиртов, алкиларилы, амиды алкилированных жирных кислот и алкилированные эфиры высших жирных кислот, фосфорнокислые эфиры высших алкильных спиртов; затем катионные поверхностно-активные вещества, такие как соли аминов с длинной алкильной цепью, четвертичные соли аммония и пиридиния; амфотерные поверхностно-активные вещества, содержащие аминогруппы и карбоксильные группы или аминогруппы и сульфатные или сульфоновые группы.П р и м е р 1. 100 мг антиоксидата растворяют в 21 г пальмитата витамина А. Полученный раствор эмульгируют обычным способом с 200 мл водного раствора, содержащего 20/о желатина и 10 о/о сахарозы, добавляют 7 г монопальмитата сорбита, поддерживая температуру в интервале 50 - 60 С. При этой же температуре в раствор вливают при перемешивании 200 мл н-гексана, с целью обращения (инферсии) фаз. По окончании обращения фаз смесь охлаждают до температуры ниже 10 С для желатинизации микросферических капель эмульсии витамина А. Затем добавляют жидкость, содержащую 13 г кальциевой соли карбоксиметилцеллюлозы, диспергированной в 50 мл н-гексана, для покрытия капсул (оболочками). Перемешивают некоторое время, капсулы отфильтровывают (от жидкости) и сушат в вакуум-сушилке при 40 С; получают сферической формы капсулы, содержащие примерно 32.5000 М,Е./г витамина А,Размеры частиц распределяются следующим образом:Крупнее 42 (меш) 1,5 (о/о)42 - 60 4,860 - 80 65,380 - 100 23,4Мельче 100 5,0 П р и м е р 2. 50 г линолевой кислоты эмульгируют обычным способом 100 мл 10 о/о-ного водного раствора моностеарата глицерина. Затем вливают 100 мл водного раствора, со. деРжащего 10/о глицеРина и 30 о/о желатина, перемешивают, поддерживая температуру смеси 50 - 60 С. Затем в смесь вливают, при той же температуре и при перемешивании, 100 мл жидкого парафина (той же температуры) для осуществления инверсии фаз. По окончании инверсии смесь охлаждают ниже 10 С. Отфильтровывают, промывают метанолом, сушат в воздуходувной сушилке при 30 С; получают капсулы, содержащие 50 о/о линолевой кислоты, диаметром 5 - 10 мм.Пример 3. 1,25 г витамина Й, (40000000 М,Е,/г) растворяют в 10 г арахисового масла. Раствор эмульгируют обычным способом 200 мл водного раствора, содержащего 15 о/о глицерина и 30 о/о желатина при 50 - 60 С. Затем в смесь при той же температуре и перемешивании приливают 150 мл хлороформного раствора, в котором диспергированы 4 гполиоксиэтиленового производного гидрогспи.рованного касторового масла, - для инверсии фаз,По окончании фазовой инверсии смесь ох лаждают до температуры ниже 10 С, фильтруют, сушат в вакуум-сушилке при 40 С; получают сферические капсулы, содержащие по 5 ОО 000 М.Е,/г витамина й. При этом размеры частиц (диаметры) распределяются следую щим образом;Крупнее 60 (меш)60 - 80 6,580 - 100 17,1100 в 1 63,415 Мельче 150 9,8 П р и м ер 4. 0,1 г метилсалицилата растворяют в 10 г хлопкового масла. Раствор эмульгируют в 100 мл воды, в которой содержится 20 2 г плуроник 1.,-62, В полученную эмульсиюприливают 200 мл водного раствора, в котором растворены 50 г агар-агара и 10 г поливинилпирролидона. Полученную смесь выдерживают при 50 - 60 С, затем в нее вливают, 25 при той же температуре и перемешивании,200 мл хлороформа, в котором диспергированы 2 г полиоксиэтиленнонилфонолового эфира, для инверсии фаз. По окончании фазовой инверсии смесь охлаждают ниже 10 С, сушат 30 в распылительной сушилке; получают капсулыс метилсалицилатом со следующим распределением размеров. частиц:Крупнее 42 (меш)42 - 6035 60 - 8080 - 100100 в 1Мельче 150 1,4 (о/о) 10,8 59,7 17,4 8,6 2,140 Пример 5. 30 г арахисового масла эмульгируют обычным способом в 200 мл водного раствора, в котором растворены 65 г желатина. В полученную эмульсию вносят при 50 - 60 С и перемешивании 5 г К-лауриламинопро пионата, Затем в смесь, при той же температуре и перемешивании, приливают 200 мл четыреххлористого углерода - для осуществления фазовой инверсии, по окончании которой смесь охлаждают ниже 10 С. После охлажде ния в смесь вливают 20 мл 20/о-ного водногораствора сульфата натрия и продолжают некоторое время перемешивать. Затем отфильтровывают, сушат; получают микрокапсулы, содержащие 30/, арахисового масла, с разме рами частиц в интервале 100 - 200 меш.Пример 6. 30 г газолина эмульгируютобычным способом в 200 мл 35 о/о-ного водного раствора желатина. В полученную эмульсию при перемешивании и температуре 50 - 60 60 С вносят 1,0 г олеата натрия, В смесь притой же температуре и при перемешивании приливают 100 мл бензола, затем 10 мл 20/,-ного водного раствора хлористого магния для осуществления фазовой инверсии. По 65 завершении инверсии смесь охлаждают ниже445185 Предмет изобретения Составитель Т, Головина Текред Н. Куклина Корректор Л. Денисова Редактор Н. Спиридонова Заказ 134279 Изд. Хе 1277 Тираж 48 о Подписно . ЦИИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий Москва, Ж, Раугпская наб., д. 415Типография, пр. Сапунова, 2 10 С и затем в нее приливают формалин для отверждения капсул. капсулы отфильтровывают и сушат в псевдоожиженном слое, Получают микрокапсулы с газолином; размер частиц менее 2(й меш.Фазовую инверсию осуществляют: добавление.;1 несмешива 1 ощегося с водой растворителя в ко.1 ичествс, достаточном для фазовой инверсии, либо нагреванием дисперсии при температуре, превышающей температуру фазовой инверсии, лабо, в случае, когда используется поверхностно-активное вещество, содержащее ион одновалентного металла, - путем добавления водного раствора иона многовалентного металла. Способ получения микрокапсул лекарственного средства, например пальмитата витами.5 на А, путем эмульгирования в водном растворе, содержащем желатинируемое гидрофильное вещество, с последующим диспергированием в органическом растворителе, например гсксане, и охлаждением, о тл и ч а ю щ и й с я 10 тем, что, с целью получения однородных стабильнь 1 х микрокапсул, в водную эмульсию диспергируют органический растворитель, содержащий поверхностно-активное вещество, например монопальмитат сорбита, затем перед 15 охлаждением его подвергают инверсии и после охлаждения высушивают,