376935

ОПИСАНИЕ 376935 Союз Советских Социалистических РеспубликК ПАТЕНТУ ависимыи от патент. Кл, С 07 с 101/08 ритет 14 Х.1969,7352/69, Швейца осударственныи комитетСовета Министров СССРпо делам изобретенийи открытий убликовано 05,7,19 ллетень1 7.466.07(088.8 Дата опубликования описания 25.1 Х.197 вторыобретени Иностранцы Херманн БретшнейдерЗаявител ПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМИНО Т ИЛИ ИХ ПРОИЗВОДНЫ олучения огут найчески акние относится к способу х аминокислот, которые ние в синтезе физиолог динений.способ получения 3-(3 етилаланина и его пр мулы Н дио одных е с,н,ВО-СН,-С-С Ойалкокси-, низший где К 1 в Язв водород или ацил, заключающийся в том, что диазатированный 4-ао 4 иновератом подвергают взаимодействию с метилметакрилатом, полученный при этом эфир 3- (3,4-диметоксифенил) - 2-хлор-метилпро пионовой кислоты гидролизуют, а затем аминируют с последующим Ж-алкилированием- (3,4-диметоксифенил) - 2- метилаланина, Однако такой способ состоит из четырех стадий.Предлагается способ получения аминокис лот или их производных общей формулы 1 закл щей Н-С- СОВ.,1 В Изобрете производнь ти примене тинных соеИзвестен фенил) -2-м общей фор аявлено 12.7.1970 (М 1443804/23-4 Р - водород, окси-, низшаянитро- или аминогруппа,алкил, галоген; Йи - водород или низший алкил; Язв окси- или моно- или ди-низш.-алкилом, замещенная аминогруппа; Й 4 - водород, низший алкил, низшийалканоил или ароил; Й 5 - водород или низший алкил;и - целое число от 1 до 3, чающийся в окислении соединения обормулы 11Ф,) вгде один из заместителей Ко и К - оксигруппа, а другой в низший ал 1 каноил, ароил иликарбоксил, а все остальные обозначения соответствуют вышеуказанным, или его соли перекисью водорода или ее производным с последующим омылением сложного эфира, гидролизом в случае необходимости в любом порядке и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. При необходимости полученный рацемат разделяют на оптически активные формы.Из производных перекиси водорода предпочтительно применять органические и неорганичеокие перекиси. Из органических перекисей можно использовать надуксусную, надтрифторуксусную, надбензойную кислоты идругие, а из неорганических надкислот - кислоту Каро и надоксидисерную кислоту,Выбор среды зависит от применяемогоокислителя, Так, перекись водорода следуетприменять в щелочной среде, надуксуснуюкислоту - в уксусной кислоте, а кислоту Каро - в воде; температуру окисления можноварьировать в широких пределах. Образующиеся при окислении сложные эфиры переводят в оксигруппу или во время процесса окисления или дополнительным омылением, например обработкой водными кислотами илищелочами в интервале температур ниже 30 С.В этих условиях ациламиногруппы сохраняются. При желании в соответствующем случае алканоиламино- или ароиламиногруппыможно отщепить воздействием разбавленныхводных минеральных кислот при температуревыше 30 С, предпочтительно при температурекипения реакционной среды.Полученные свободные аминокислоты общей формулы 1 являются амфотерными соединениями,Рацематы общей формулы 1 могут бытьрасщеплены на антиподы общеизвестнымиспособами с использованием оптически активной кислоты или оптически активного основания.Предлагаемый способ позволяет легко в относительно мягких условиях в одну стадиюполучать целевой продукт,П р и м е р 1, К раствору 2 г хлоргидрата3-ацетил-Ь-тирозина в 11 мл 2 н. раствора едкого натра при перемешивании, внешнем охлаждении льдом и пропускании азота прибавляют сразу 0,9 мл 30/о-ной перекиси водорода. Через некоторое время, несмотря наперемешивание и внешнее охлаждение льдом,температура в колбе повышается с 3 до 19 С,а по истечении 10 мин опять понижается до3 С, После этого рН реакционного растворадоводят до 5 прибавлением концентрированной соляной кислоты. Кристаллизат отфильтровывают после короткого стояния в ледянойбане и промывают холодной водой. Получают1,12 г (84/,) 1.-3,4-диоксифенилаланина (1-допа), т. пл. 275 - 280 С (с разл,),Пр и мер 2. 1,7 г З-ацетил.-тирозина растворяют в 11 мл 2 н. раствора едкого натра 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 при комнатной температуре, перемешивании и пропускании аргона и к охлажденному до 3 С раствору прибавляют 0,9 мл 30 о/о-ной перекиси водорода; при этом температура повышается до 16 С, а затем постепенно понижается опять до 3 С, После этого рН среды доводят до 5 прибавлением концентрированной соляной кислоты, Осаждающийся примерно через 1 час при 0 С светло-желтый 1.-3,4-диоксифенилаланин отсасывают, промывают один раз небольшим количеством ледяной воды, а затем этанолом и простым эфиром. Выход 1,17 г (90 о/о), т, пл. 275 - 277 С (с разл.), ар 5 = - 11,6 (с 1/о, 1 н. соляная кислота).Пробу сырого продукта перекристаллизовывают из воды при добавлении активного угля и небольшого количества, бисульфита натрия при пропуокании аргона. Т. пл. 291 - 293 С, а = - 11,3 (с 1 %, н. соляная кислота).П р и м е р 3. По примеру 2 из хлоргидрата З-пропионил.-тирозина получают 1.-3,4-диоксифенилаланин, т, пл, 296 в 2 С, а 1 р = = - 10,4 (с 1 /о, н. соляная кислота). Выход 85%Пример 4. 2,63 г Л, З-диацетил.-тирозина,растворяют в 12 мл 2 и. раствора едкого патра при перемешивании и пропускании аргона при комнатной температуре и к охлажденному до 3 С раствору прибавляют 13,5 мл 30%-ной перекиси водорода; при этом температура повышается до ЗОС. После повторного охлаждения до 3 С реакционную смесь подкисляют концентрированной соляной кислотой до рН 1 и затем испаряют досуха при пониженном давлении и 50 С. Остаток экстрагируют четыре раза, используя 200 мл горячего этанола; объединенные этанольные вытяжки испаряют при пониженном давлении. Остаток вносят в ЗО мл полуконцентрированной соляной кислоты, которую предварительно нагревают 15 мин при пропускании аргона. Смесь нагревают до кипения в течение 40 мин при пропускании аргона, после чего охлаждают и испаряют при пониженном давлении и 50 С. Остаток растворяют в 15 мл воды. Осаждающийся при рН 4, достигаемом добавлении бикарбоната натрия, 1.-3,4-диоксифенилаланин отсасывают и промывают небольшим количеством ледяной воды, этанола и эфира. Выход 0,87 г (44,5%), т. пл. 272 - 275 С (с разл.), кр --- 10,1 (с 1/о, н. соляная кислота).П р и м е р 5. 0,6 г хлоргидрата Р,Ь-З-ацетил-а-метилтирозина растворяют в 3,5 мл 2 н. ,раствора едкого натра и, охладив раствор до 0 С, промывают его азотом, а затем прибавляют 0,35 мл 30%-ного раствора перекиси водорода, После выдержки в течение 10 мин при 0 С добавляют незначительное количество р 1 аНЯО, и доводят рН среды до 4 концентрированной соляной кислотой. Образовавшуюся массу кристаллов промьгвают после от 3769355фильтровывания при 0 С ледяной водой. Получают 0,21 г Р,1.-а-метилдопа, т. пл. 290 - 300 С (с разл.),П р им ер 6. Аналогично примеру 2, исходя из хлоргидрата 4-ацетил-Р,1.-м-тирозина, получают Р,1-3,4-диоксифенилаланин, т. пл, 275,8 С.П р и м е р 7. К нагретой до 40 С смеси 67 мл 2 н. водного раствора едкого натра и 7 мл 32%-ной перекиси водорода прибавляют по порциям при перемешивании в атмосфере инертного газа 11 г хлоргидрата З-ацетил-а,5- диметил-Р,1.-тирозина так, что температура смеси находится между 37 и 45 С, и по окончании прибавления продолжают перемешивать еще 30 мик; при этом температура понижается до 35 С. Затем охлаждают смесь до 10 С, избыточную перекись водорода разрушают двуокисью серы, доводят рН раствора до 5 соляной кислотой и концентрируют ею до объема 50 мл при 40 С и давлении 11 мм рт. ст. После выдержки в течение 48 час при 4 С осажденные кристаллы отфильтровывают и перекристаллизовывают их из воды. Получают 7,4 г 3-(4,5-диокси-м-толил) -2-метил-Р,1.- алании, т. пл. 287 С (с разл).П р им ер 8. К раствору 3,86 г хлоргидрата З-ацетил-хлор.-тирозина в 22 мл 2 н. водного раствора едкого патра прибавляют при 3 С сразу 1,8 мл 3%-ной перекиси водорода, Температура реакционной смеси быстро повышается до 25 С. По окончании реакции (примерно через 10 мин) полученный,коричневый раствор охлаждают до 3 С и доводят рН до 5 6 н. водным раствором серной кислоты. При этом выкристаллизовывается сырой 1.-5-хлор,4-диоксифенилаланин. После двукратной перекристаллизации из воды т. пл. 163 С (с разл.), 1 сср -- 5,5 (с 1% 1 н. соляная кислота).П р и м е р 9. Аналогично примеру 8, исходя из гидрохлорида З-ацетил-бром.-тирозина, получают 1.-5-бром,4-диоксифенилаланин.П р и м е р 10. По примеру 8, исходя из гидрохлорида З-ацетил-фтор-Р,1.-тирозина, получают Р,1.-5-фтор,4-диоксифенилаланин.Применяемый при этом исходный материал можно получить следующим образом.К суспензии 21,3 г хлористого алюминия в 80 мл нитробензола прибавляют 7,95 г З-фтор-Р,1.-тирозина, В полученный раствор вводят 3,5 мл ацетилхлорида, после чего реакционную смесь перемешивают 15 час при 105 С. Полученный темный вязкий,реакционный продукт наливают на смесь 200 г льда и 40 мл концентрированной соляной кислоты и затем экстр агиру ют этил ацетатом (2 Х 200 мл) . Объединенные органические экстракты экст рагируют 2 н. водным раствором соляной кислоты (2 Р,100 мл), а объединенные водные экстракты концентрируют - до 50 мл и охлаждают в течение 14 час до 4 С. Осажденные кристаллы отфильтровывают и перекристаллизовывают из 20%-ной соляной кислоты.Получают 10,1 г гидрохлорида 3-ацетил- фтор-Р,1.-тирозина в виде слабо-коричневых кристаллов, т. пл. 238 С.10 Пример 11. Аналогично примеру 4, исходя из М, З-дипропионил.-тирозина, получают 1.-3,4-диоксифенилаланин.Примое,р 12. По примеру 4, исходя изИ, 4-диацетил-м-тирозина, получают 3,4-дио ксифенилаланин. Предмет изобретения 1. Способ получения аминокислот или их20 производных общей формулы,)К 7НО (,Н- . - СОКОНК 5 25 30 где К, - водород, окси-, низшая алкокси-,нитро- или аминогруппа, низшийалкил, галоген;К - водород или низший алкил;Язв окси- или моно- или ди- низшал 35 килом замещенная аминогруппа;Й 4 - водород, низший алкил, низшийалканоил или ароил;Й 5 - водород или низший алкил;п - целое число от 1 до 3,40 отличающийся тем, что, с целью упрощенияпроцесса, соединение общей формулы 45 50 где один из заместителей Кв и К 7 - оксигруппа, а другой низший алканоил, ароил или карбоксил, все остальные обозначения соответствуют вышеуказанным,или его соль окисляют перекисью водорода 55 или ее производным с последующим омылением сложного эфира и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.2. Способ по п. 1, отличающийся тем, чтоцелевой продукт получают в виде рацемата 60 или в 1.-форме.