Диэтиламид (1, 2, 4-триазино 5, 6-b-индолил-3-тио)уксусной кислоты, обладающий противогипоксической активностью

(13) А 1 07 Р 253:07 сийской Федерации и товарным знакам Комитетпо патент ВСЕРОС БрЕ уйдя юю 80-У(56) Авторское свидетельство СССР Х1598431, кл. С 07 Р 487/04, январь 1989,Авторское свидетельство СССР Х 1596719,кл. С 07 0 487/04, январь 1989. Авторскоесвидетельство СССР М 1487413, кл, С 07 0487/04, 1988,(54) ДИЭТИЛАМИД (1,2,4-ТРИАЗИНО5,6-В-ИНДОЛИЛ-ТИО) - УКСУСНОЙКИСЛОТЫ, ОБЛАДАЮЩИЙ ПРОТИВОГИПОКСИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ(1,2,4-триазино 5,6-Ь 1 индолил-З-тио)-уксусной кислоты, который обладает противогипоксической активностью. Цель - создание 2) 20.03.8 акти ых веществ добавлением риазино 15,6- го раствора мида моно 2,4-т одно иэтил сь ыдерживаю ем отфиль мывают его е, за пр и выделяют Ь индолил иде основания. перек стал- ход пирта. 09 С, бруттость ЛД 3400 доза 25 мг/кг, ь табл,) О:ПИСАНИ к авторскому свидновых малотоксичных и указанного класса, Синтез в растворе 3-меркапто- Ь индола в присутствии едкого натра, раствора д хлоруксусной кислоты. С при комнатной температу тровывают выпавший осад водои, охлажденным спиртом диэтиламид (1,2,4-триазино 5,6 -тио) -уксусной кислоты в в Очистку вещества производят лизацией из изобутилового целевого продукта 66%. 1 формула С 5 Н 17 Х,ОБ, токсичн мг/кг, активная максимальная терапевтический индекс 136.1665679 сн сои(с н ) ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ сн сОи(с н ) г 2 5 2 Изобретение относится к новым производным триазиноиндола, конкретно к диэтиламиду (1,2,4-триазино 5,6-Ь индолил-тио)-уксусной кислоты формулы 1 обладающему против огипоксической активностью.Целью изобретения является новое производное 1,2,4-триазино 5,6-Ъиндола, обладающее большей противогипоксической активностью, чем известный структурный аналог - амид (1,2,4-триазино 5,6-Ь индолил-тио)-уксусной кислоты (соединение 11),П р и м е р. К раствору 10,11 г (0,05 моль) З-меркапто,2,4-триазино 5,6-Ьиндола в 55 мл 1 н. водного раствора едкого натра (0,055 моль) при перемешивании постепенно добавляют раствор 8 г (0,05 моль) диэтиламида монохлоруксусной кислоты в 20 мл 30 70-ного водного спирта, перемешивают 3 ч и оставляют на ночь, Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой (2 х 30 мл) и охлажденным до 5 С спиртом (2 х 16 мл), сушат при 70 С и получают 10,92 г (69 70) диэтиламида (1,2,4-триазино 5, б-Ь индолил-тио) -уксус ной кислоты, желтые кристаллы (из изобутилов ого спирта, 40 мл/г, выход при перекристаллизации 96), т,пл. 209 С. Вещество однородно по данным ТСХ на Силуфоле УФ, элюент - этиловый спирт - 300-ный водный аммиак, 10:1 (об), К, 0,76.Строение вещества подтверждено данными элементного анализа и УФ-спектром.Найдено,: С 56,81; Н 5,38; Х 22,18; Б 10,11.СН 171 1,О 8.Вычислено,00: С 57,12; Н 5,81; г 1 22,21;3 10,17.УФ-спектр, в спирте, 1,(18 в), нм: 203 (4,41), 220 (4,32), 264 (4,53), 345 (4,07), Положение и интенсивность двух длинноволновых полос поглощения характерны для Б-алкильных производных 1,2,4-триазино 5, б-Ь индола,Диэтиламид (1,2,4-триазино 5,6-Ь индолил-тио) -уксусной кислоты Противогипоксическая активность соединения 1 в сравнении с аналогом соединением 11,Изучение проводят на белых мышах-самцах массой 18-22 г. Животным вводят вещества в виде водных суспензий, стабилизированных твин, внутрибрюшинно за 40-60 мин до опыта. Контрольным животным вводят растворитель в том же объеме. Затем все группы мышей вместе "поднимают" в барокамере по принятой методике,Учитывается выживаемость мышей в каждой группе. Эффективность препаратов сравнивается по величине "коэффициента защиты" (КЗ). Результаты опытов и вычислений представлены в таблице, где в каждой дроби в числителе - число выживших животных, а в знаменателе - общее число животных, взятых в опыт. Сравнение достоверности отличий контроля и опыта, а также между обеими опытными группами проводится с помощью точного метода Фишера с использованием четырехпольной таблицы, Случаи различий с контролем при Р0,05 отмечены в таблице знаком "ф", а случаи различий с соединением 11 знаком "з" при том же уровне достоверности.Оба вещества активны в дозах 25 мг/кг и более, но соединение 1 более активно, с достоверностью отличий при Р0,5.Токсичность и безопасность соединения 1 в сравнении с соединением 11.Острая токсичность определяется по Прозоровскому. Терапевтический индекс рассчитывается как отношение ЛД, к максимальной терапевтической дозе. Для соединения 1 ЛД= 3400 мг/кг, максимальная терапевтическая доза - 25 мг/кг, терапевтический индекс 136. Для соединения 11 эти величины равны соответственно 17800 мг/кг, 25 мг/кг и 712,0. Соединение 1 принадлежит к веществам, умеренно токсичным. Его терапевтический индекс достаточно высок, Максимальные терапевтические дозы обоих веществ равны.Таким образом, соединение 1 существенно превосходит структурный аналог по специфической активности и является достаточно безопасным.1665679 обладающий противогипоксической активностью,Сравнение эффективности соединений 1 и Ц п ри гипоксии Заказ 21 п ПодписноеВНИИПИ, Рег, ЛР Ме 040720113834, ГСП, Москва, Раушская наб 4/5 121873, Москва, Бережковская наб., 24 стр. 2.Производственное предприятие Патент