Гидрохлорид-8-амино-3-(2-морфолиноэтилтио)-1, 2, 4-триазино 5, 6-b индола, защищающий печень от отравления четыреххлористым углеродом и ускоряющий процессы восстановления после физических нагрузок

Номер патента: 1809608

Авторы: Спивакова, Гайворонская, Смирнов, Оковитый, Томчин

Скачать ZIP архив.

Текст

3 1809608Изобретение относится к новым произ- гидводным 1,2,4-триазино 5,6-Ъ индола, конк- млретно к новому соединению - гидрохлориду т8-амино-(2-морфолиноэтилтио-(1,2,4-триа хзина 5,6-Ь индола формулы 1 алН Мн2 НС 1г защищающему печень от отравления четыреххлористым углеродом и ускоряющему процессы восстановления после физических нагрузок,Целью изобретения является новое производное триазиноиндола, обладающее по сравнению со структурным аналогом более высокой способностью защищать печень от отравления четыреххлористым углеродом в плане нормализации процесса билирубинообразования, обладающее более высокой активностью в качестве средства, ускоряющего восстановление физической выносливости в ранние сроки после нагрузки по сравнению со структурным аналогом и, кроме того, обладающие одновременно обоими указанными видами активности.П р и м е р. Смешивают 92 г (0,3915 моль) 3-тиосемикарбазона 5-аминоизатина с 718 мл 1 н, раствора едкого натра и кипятят 3,5 ч, Мелкий оранжевый осадок, который образуется в незначительном количестве к концу выдержки, отфильтровывают в горячем состоянии и отбрасывают. К фильтрату при 50 С прибавляют 2,5 н, соляную кислоту до рН б (= 47 мл), При этом вследствие побочных реакций обнаруживается слабое выделение сероводорода. Оставляют на 15 ч, выпавший осадок отфильтровывают, промывают кипящей водой (2 х 50 мл) и сушат при 100 С. Получают 8-амино,3-дигидро,2,4- триазино 5,6-Ъиндол-З-тион в виде мелких коричневых кристаллов, т,пл,300 С, выход 72,5 г (85,4;4), Вещество трудно растворяется в большинстве органических растворителей, не растворяется при кипении в бутаноле, ледяной уксусной кислоте, диметилформамиде, диметилацетамиде и форм амиде, При нагревании с разбавленной соляной кислотой (1:1) изменяет окраску до желтой,УФ-спектр в спирте, Лнм (1 я в); 300 (4,44), 316 (4,41), Для метоксианалога 298 (4,45), 312 (4,50).К раствору 6,52 г (30 ммоль) полученного тиона в 66 мл 1 н. раствора едкого натра при интенсивном перемешивании постепенно прибавляют раствор 8,69 г (31,6 ммоль) 4робромида 2-морфолиноэтилбромида в 27 воды, встряхивают 3,5 ч при комнатной емпературе и оставляют на ночь в олодильнике, По окончании добавлениякилбромида уже через несколько секунд ачинают выделяться мелкие кристаллы продукта реакции, окраска суспензии из темно-коричневой переходит в светлую коричнево-красную, Осадок отфильтровывают, промывают ледяной водой (Зх 5 мл) и сушат в вакууме над фосфорным ангидридом, Получают основание 8-амино-(2-морфолиноэтилтио)-1,2,4-триазино 5,6-Ь)индола, выход 7,83 г (79), темно-красные кристаллы. В отличие от исходного тиона, вещество легко растворяется на холоду в 0,1 н. соляной кислоте, Кроме того, оно легко растворяется при кипении в ледяной уксусной кислоте, кристаллизуется из смеси диметилформамида с н-бутиловым спиртом, 2:1. Для превращения в гидрохлорид полученное основание (3,9 г, 11 ммоль) смешивают с 20 мл изопропилового спирта, нагревают до кипения, прибавляют 1,12 мл конц, НС 1 и продолжают нагревание 2 мин. После остывания до комнатной температуры осадок отфильтровывают, при этом комки вещества растирают в ступке для завершения кристаллизации. Осадок промывают изопропиловым спиртом (2 х 2 мл) и эфиром (4 х 8 мл), сушат при 80 С, Получают новое соединение в виде красно-коричневых кристаллов, т,пл, 165 С со вспениванием. Выход 4,05 г (93,8 О по отношению к основанию),Вещество однородно по данным ТСХ на силуфоле. Его строение подтверждено данными элементного анализа, потенциометрическим титрованием щелочью в 70;4 водном спирте, а также его УФ-спектром, Полученное соединение растворимо в воде,УФ-спектр в спирте, Л,нм (1 я в); 268 (4,19), 302 (4,34), 340 пл (3,87),Найдено, : С 49,15; Н 5,09; М 23,04;3 8,78,Сг 5 НдМ 603 НС 1Вычислено, : С 49,11; Н 5,22; Х 22,91; Б 8,74,Исследование защитного действия соединения 1 при отравлении четыреххлористым углеродом.Опыты выполнены на крысах-самцах массой 170-200 г, Четыреххлористый углерод вводили подкожно ежедневно в 50 О масляном растворе в течение 4 дней подряд в количестве 0,4 мл на 100 г массы, Одновременно с СС 14 вводили соединение 1 в дозе 50 мг/кг, Эффект нового соединения сравнивали с известными гепатопротекторами- рибоксином-оротатом калия в дозах по 100мг/кг и аналогом - соединением 11,Известно, что клиническая картинаотравления СС 14 развивается медленно.Основные симптомы тяжелой интоксикациипроявляются к концу 2 сут и через 4-7 сутприводят к летальному исходу, У всехбольных наблюдается тяжелое поражениепечени вплоть до жирового перерожденияоргана, Оценку защитного действия соединения 1 проводили, исследуя активностьспецифической для печени аланиновойтрансферазы (АЛТ), билирубина и приростамассы тела, Изменение активности АЛТ, атакже билирубина в сыворотке кровисвидетельствует о повреждающем действииСС 14 на клеточные мембраны и о нарушениипроцесса билирубинообразования, Динамикамассы тела свидетельствует о более благоприятном течении обменных процессов ворганизме,В табл.1 приведены изменения активности АЛТ, билирубина и прирост массы телана седьмой день эксперимента.Как видно из табл,1 новое соединение в1,2 раза уменьшает уровень аланиновойтрансферазы, в 3 раза уменьшает содержаниебилирубина, в 1,33 раза увеличивает приростмассы тела, Таким образом, оно активно повсем показателям, причем по влиянию набилирубинообразование превосходит аналог,Исследование влияния заявляемого соединения на физическую работоспособность в Гидрохлорид 8-амино-(2-морфолиноэтилтио) -1,2,4-триазино 5, б-Ь 1 индолаН И восстановительном периоде после истощающих нагрузок,Опыты выполняли на белых крысах-самцах массой 140-180 г, Крысы совершали бег на третбане "до отказа", после чего им вводили изучаемое вещество в дозе 40 мг/кг массы внутрибрюшинно однократно, В опыт брали 3 группы животных по 8 в каждой группе,1 группа - вводили соединение 1.2 группа - вводили известный аналог- соединение 11,3 группа - вводили физиологический раствор (контроль),Все группы животных повторно совершали бег на третбане "до отказа" через 1, 2, 24 и 48 ч после исходного пробега, причем каждый временной интервал тестировали на отдельной группе животных.Длительность повторного бега выражалась в О от исходного бега,Результаты опытов представлены в табл,2,Таким образом, соединение 1 превосходит структурный аналог в качестве средства, ускоряющего восстановление физической работоспособности.Острую токсичность нового соединения определяли на мышах при внутрибрюшинном введении, Величина ЛД равна 2240 мг/кг, т.е, оно обладает достаточной фармакологической широтой,защищающий печень от отравления четыреххлористым углеродом и ускоряющий процессы восстановления после физических нагрузок.1809608 Таблица 1 Примечание. Отличие от уровня контроля достоверно при р 0,05,Таблица 2 Отличие от контроля достоверно при р 0,05,Заказ 21 п Подписное ВНИИПИ, Рег. ЛР Мф 040720 113834, ГСП, Москва, Раушская наб., 4/5

Смотреть

Заявка

4908996/04, 08.02.1991

Томчин А. Б, Смирнов А. В, Гайворонская В. В, Оковитый С. В, Спивакова Р. П

МПК / Метки

МПК: C07D 487/04, A61K 31/33

Метки: восстановления, 4-триазино, индола, гидрохлорид-8-амино-3-(2-морфолиноэтилтио)-1, после, печен, процессы, ускоряющий, четыреххлористым, углеродом, физических, защищающий, нагрузок, отравления

Опубликовано: 10.09.1996

Код ссылки

<a href="https://patents.su/4-1809608-gidrokhlorid-8-amino-3-2-morfolinoehtiltio-1-2-4-triazino-5-6-b-indola-zashhishhayushhijj-pechen-ot-otravleniya-chetyrekhkhloristym-uglerodom-i-uskoryayushhijj-processy-vosstanovle.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентов СССР">Гидрохлорид-8-амино-3-(2-морфолиноэтилтио)-1, 2, 4-триазино 5, 6-b индола, защищающий печень от отравления четыреххлористым углеродом и ускоряющий процессы восстановления после физических нагрузок</a>

Похожие патенты