Способ получения метнорадреналина

(57 для медици ности полу ватель препаопределенияЦель - повышдукта и упр т реак бензи с послного еш они геп 39,атал о тетрадят в вых чении стадии нитроспирта,о ютного этаи перемеиаГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИПРИ ГКНТ СССР ОПИСАНИЕК АВТОРСКОМУ СВИ(71) Всесоюзный научно-исследоский институт особо чистых биоратов(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МЕТНОРАДРЕННА Изобретение относится к получению реактивов для медицинской диагностики, а именно к усовершенствованному способу получения метнорадреналина реагента для определения катехоламинов в крови.Целью изобретения является повышение выхода целевого продукта и упро щение процесса.П р и м е р 1. Растворяют 5,84 г (20 ммоль) бенэилванилина в горячем этанале (100 мл), охлаждают при леремешивании до ОС, добавляют 0,64 г (2 ммоль) бромида тетрабутиламмония, 2,7 мл нитрометана и 2,24 г гидроксида калия, После перемешивания в течение 1 ч при ОС разбавляют 300 мл тение касается реагентов ской диагностики, в част- ения метнорадреналина длякатехоламинов в крови, ение выхода целевого проощение процесса. Последний цией конденсации нитрометаванилином в щелочной среде едующим восстановлением получе родукта с помощью Формиата амили метиламмония в присутствии затора - палладия на угле. При онденсацню ведут в присутствии утиламмония, а катализатор вво реакционную массу после смешеусловия повышают ц пр дукта на 407 приочистки промежуточ 27-ного раствора уксусной кислоты, охла)кценнои до ОаС. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой и вы сушивают, Выход 6,06 г (100 Х). По данным ТСХ в системе хлороформ - ме, танол (20;1), продукт однороден посоставу и, следовательно, не содержит исходного бенэилванилина. После пере- кристаллизации из бензола выход 1-(3- -метокси-бенэилоксифенил)-2-нитроэтанола (1) составляет 4,32 г (712), т,пл. 10/-1080 С (по данным известного способа 107-109 С).П р и м е р 2 (по прототипу). Растворяют 1,1 г (4,55 ммоль) бенэилванилина в 18 мл горячего абсолвола и охлаждают раствор прванин до ОфС. К полученной суспензиидобавляют 0,37 мл нитрометана и прикапывают раствор 0,51 г гидроксида калия в 10 мл 90 Х-ного этанола в тече 5ние 25 мин, Перемешивают еще 2 ч при5 С и подкисляют раствором (0,8 мл)концентрированной соляной кислоты в40 мл ледяной воды. Выпавший осадокотфильтровывают, промывают водой,высушивают и анализируют с помощьюТСХ; продукт содержит значительное количество исходного бензилванилина, атакже примесь соединения (1) . После перекристаллизации из бензола выделяют 150,39 г целевого продукта (1), выход28 Х, т.пл. 106-107 С.П р и м е р 3 (по известному способу). Растворяют 5,73 г бензилванилина в 95 Х-ном этаноле при нагревании,Охлаждают до 5 С и добавляют 2,95 млнитрометана й 9,95 мп 10 Х-ного раствора гидроксида натрия в воде; оставляют на 1 ч постепенно поднимая темОпературу до 20 С. Затем охлаждают до 255 С и подкисляют 2 Х-ным раствором уксусной кислоты до рН 5-6, Выпавшийосадок отфильтровывают, промывают водой, высушивают и анализируют с помощью ТСХ: продукт до кристаллизациисодержит значительное количество исходного бензилванилина. После перекристаллизации из бензола выход составляет 3,53 г (49/), т.пл. 106-107 С.11 р и м е р 4. Восстановление нитроспирта (1) Формиатом аммония,К раствору 1,515 г (5 ммоль) нитроэтанола (1) и 1,575 г (25 ммоль) формиата аммония в 75 мл этанола добавляют 1,1 г 5 Х-ного палладия на угле и 40перемешивают 2 ч при 20 С. Катализатор отфильтровывают и промывают этаполом, Фильтрат упаривают в вакууме,Остаток растворяют в минимальном количестве этанола, добавляют 10 мл 1 н, 45раствора хлористого водорода в этилацетате и оставляют на 16 ч при 4 С.оВыпавшие кристаллы отфильтровывают,промывают этанолом, эфиром и высушивают в вакууме. Выход 0,93 г (85 Х),т.пл. 206-207 С (с раэл.), Полученныйметнорадреналин индивидуален на ТСХв системе хлороформ-метанол-этиламин(16:3;2),П р и м е р 5. Восстановление нитРоспирта (1) формиатом метиламмония.55Реакцию проводят аналогично примеру 4, исходя из 0,2 г (0,89 ммоль)нитроспирта (1), 0,343 г (4,45 ммоль) формиата метиламмония и 0,2 г палладия на угле в 13 мл этанола. Выход 0,172 г (88/), т.пл, 205-207 С (с разл.).П р и м е р 6. Восстановление с измененным порядком смешения реагентов,К раствору 0,303 г нитроспирта (Т) в 15 мл этанола добавляют сначала 0,2 г палладия на угле, а затем 0,315 г формиата аммония, После обработки по примеру 4 кристаллов метнорадреналина в растворе не образуется. ТСХ полученного этанольноэтилацетатного раствора подтверждает низкий выход метнорадреналина.П р и м е р 7Получение метнорадреналина из бензилванилина без кристаллизации промежуточного продукта (1).Растворяют 1,21 г (5 ммоль) бензилванилина в 25 мл горячего этанола, охлаждают при перемешивании до ОдС, добавляют 0,16 г (0,5 ммоль) бромистого тетрабутиламмония, 0,4 мл нитрометана и 0,56 г гидроксида калия, Перемешивают 1 ч при 0 С, затем разбавляют 75 мл 2/-ного раствора уксусной кискислоты, охлажденного до 0 С, Осадок отфильтровывают, промывают и высушивают. Полученный продукт в количестве 1,4 1 г (93 Х) растворяют в 70 мл этанола, добавляют 1,465 г (23 ммоль) формиата аммония и 1 г 10 Х-ного палладия на угле и перемешивают 2 ч при комнатной температуре, Катализатор отфильтровывают и промывают этанолом, фильтрат упаривают в вакууме, Остаток растворяют в этаноле, добавляют 9,5 мл 1 н. раствора хлористого водорода в этилацетате и оставляют на 16 ч прио4 С. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают этанолом, эфиром и высушивают в вакууме. Выход 0,85 г (78 Х, считая на бензилванилин), т.пл.206-207 С (с раэл.). Продукт индивидуален при ТСХ в системе хлороформ-метанол-этиламин (16:3:2).Таким образом, использование предлагаемого изобретения позволяет на 40 Х увеличить выход метанорадреналина и упростить способ его получения за счет исключения стадии очистки промежуточного нитроспирта и использования менее дефицитного катализатора.Формула и з о б р е т е н и я Способ получения метнорадреналинаконденсацией нитрометана с бензилваСоставитель Л. ИоффеТехред А,Кравчук Корректор И, Эрдеии Редактор И. дербак Заказ 260 Тирам 250 ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Иосква, Ж, Раушская наб., д. 4/5 Производственно-издательский комбинат "Патент", г.уагород, ул. Гагарина,101 5 1 Ь 258706нилином в щелочной среде с последую- вии бромистого тетрабутиламмония, а щим восстановлением образующегося восстановление - формиатом аммония 1-(3-метокси-бензилокси)-2-м-нитро- или метиламмония, а в качестве катаэтанола в присутствии катализатора, лизатора используют палладий на угле5о т л и ч а ю щ и й с я тем, что, с причем последний вводят в реакционцелью повышения выхода и упрощения ную массу после смешения реагентов. процесса, конденсацию ведут в присутст