Способ получения 1-арил-3-ароил-4, 5-дигидро-4, 5 пиразолдионов

СООЭ СОВЕТСНИХССЦИАЛИСТИЧЕСНИХРЕСПУБЛИК 9) ГОСУДАРСТВЕННЫЙПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЯ ИТЕТ СССРЙ ИОТКРЫТИЙ ПИСАН ВТОРСЯОМУ С гецз (у и/мл дляэтакридиобоих сл лактата 500 мкг мл в табл х).(71) Пермский Фармацевтический институт(57) Изобретение относится к/гетероциклическим соединениям, в частностик получению 1"(4-К,-арил)-3-(4-К"ароил)4,5-дигидро,5-пираэолдиоиовОЩ), где а) К, Н, К С 1, б) КеОСН,0 231/28//А 61 К 3/41 К=СН, в) К, С 1, К"СН , которые можно использовать в синтезе гетеро- циклических соединений и как биологически активные вещества. Цель - спо- соб получения новых ГД. Их синтез ведут нз ароилдиазония с последующей циклизацией полученного продукта в присутствии тионилхлорида в безводном бензоле при кипячении 1,5-2 ч. Выход, 3; т.пл., С, брутто Ф-ла;1) 37154-156; С НС 100 у , 2) 541 160-162; Сн Я,О+, 3)50; 188,5- 189,5; С 7 НС 1 М Оу. Иинимальная ингибирующая концентрация, мкг/мл, для ПД составляет 250-500 мкг/мл в отношении ЗйарЬу 1 ососсоа аи и 500 мкг/ р.Васйегещп Со 11 звестногоДанное изобретение касается способа получения не описанных ранее 1" арил-ароил 4,5-дигидро,5-пиразолдионов общей формулы. 55 11 где а) К 1 Н, В =С 1; б) К,=ОСН К =СН 1, в) К С 1, К 1 СН, которые могут ,найти .применение как биологически активные соединения,а также как ис" ходные вещества для синтеза гетеро- циклических соединений.Целью изобретения является способ получения не описанных ранее 1-арил" З-ароил,5-дигидро,5-пиразолдибнов, обладающих антимикробным действием.П р и м е р . 1-фенил-,З-(4-хлорбензоил)-4,5-дигидро,5-пиразолдион (1 а).К раствору 17,0 г (0,075 моль) и-хлорбензоилпировиноградной кислоты в 500 мл зтанола и 300 мл диоксана при перемешивании и охлаждении (температура реакционной массы О С) добавляют раствьр хлористого фенилдиаэония, полученный из 6,8 мл (0,075 моль анилина, 6,38. г (0,092 моль) нитрита натрия, 19 мл конц. НС 1 и 90 мл воды, Затем добавляют 11,4 г ацетата натрия и перемешивакт при комнатной температуре. Через сутки реакционную массу выливают в 3 л воды, выпавший осадок отфильтровывают и сушат. Сухой продукт суспендируют в 100 мл абсолютного,;. бензола,.добавляют 13,0 мл тионилхлоркда и кипятят в течение 2 ч. К горячей реакционной маесе добавляют абсолютный гексан до помутнения раст вора, снова нагревают до кипения и охлаждают. Выпавший темно-вишневый осадок отфильтровывают, сушат в зкси 50 катаре над РО и перекристаллизовы" вают иэ абсолютного хлороформа. Выход . 8,66 г (37%), Т.пл, 154-156 С.Найдено, Е: С 61,90; Н 2,40 С 1 11,75; И 8,76, Сщ Н С 1 ИОзеВычислено, Х: С 61,45; Н 2,90 С 1 11,34, И 8,96.Р Соединение 1 а представляет собойтемно-вишневые кристаллы, хорошо растворимые в обычных Органических растворителях. Соединение 1 а гигроскопично.1-(4.-метоксифенил)-3-(4-метилбен"зоил)-4,5-дигидро,5-пираэолдион(абсолютный хлороформ),Найдено, Х: С 62, 13; Н 3,30 фИ 8,21; С 1 10,75.С Н и С 1 ИО 1Вычислено, %е С 62 491 Н3 39И 8,57; С 1 10,85.Все соединения не описаны ранее.Индивидуальность всех синтезированных соединений доказайа методомтонкослойной хроматографии на пластинах "Я 11 п 1 о 1", Структура подтверждена данными ИК, ПМР и масс-спектрометрии,ИК-спектры записаны в вазелиньвоммасле на приборе ОК, ПМР-спектрыв СПС 1 на приборе РЯ 2310 (60 МГц),масс-спектр - на приборе МХ 1320.В ИК-спектрах соединений 1 а - внаблюдаются полосы поглощения лактам"ного карбонила в области 17481765 см , двух карбонильных групппри 1722-1732 сми 1633-1639 см ;а также полосы поглощения С=С ароматического кольца и С=И " связей в об-.ласти 1587-1591 см и 1530-1540 см 1.В ПМР"спектрах заявляемых соеди-,нений наблюдаются мультиплетные сигналы ароматическихпротонов с центром при 7,60-7,40 м.д., синглеттрех протонов метильной группы при2,33-2,35 м.д, (соединения 1 б,в). исинглет трех протонов метоксигруппыпри 3,69 м,д. (соединение 1 в).В масс-спектре соединения 1 а присутствуют пики со следующими значениями ш/г 3 312314 (М ), 256,258 (М 2 СО ); 139,141 (С 1 СНуСО )119кридина лактата, используемого в ме- - .дицинской практике в качестве антисептического препарата, Способ позволяет иэ доступных ароилпировиноградных кислот с помощью простых химических превращений получить не описанные ранее 1-арил-З-ароил,5-дигидро 4,5-пиразоМдионы, которые обладаютвысокой реакционной способностью имогут быть использованы для создания.препаратов, обладающих .биологическойактивностью,Формула изобретения г Способ получения 1-арил-ароил4,5-дигидро,5-пираэолдионов общейформылы 1: где а) Й=Н, К,=С 1; б) К,=ОСН , К = СН, в) 2 С 1, К=СН, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что ароилпиравиноградную кислоту подвергают взаи" модейстнию с хлористым арилдиазонием и полученный продукт подвергают циклизации в присутствии тионнлхлорида в безводном бензоле при кипячении в течение 1,5-2 ч с выделением целевого продукта.Антимикробная активность соеди- нений Соединение Минимальная ингибирующаяконцентрация (МИК),мнг/мл Яйарпу 1 ососсия В.Со 11 ацгецз 1 а500 500 500 161 вЭтакридина лактат 500 250 500 250 500 3 14399Проведение реакции циклизации поД действием тионилхлорида в безводном бенэоле при кипячении в течение 1,5- 2,0 ч позволяет получить чистый продукт с максимальным выходом; Использование безводных растворителей обусФловлено гигроскопичностью заявляемых продуктов.Ниже приведены примеры проведения 1 О синтеза соединения 1 ав отличных от заявляемых условиях.а) Из 2,27 г (0,01 моль) и-хлор" бенэоилпировиноградной кислоты после . проведения реакции азосочетания со" 15 гласно описанной методике и циклизации в кипящем абсолютном толуоле приатемпературе 110 С в течение 1 ч получают О,бб г (21%) конечного продукта.б) Иэ 2,27 г (0,01 моль) п-хлор бензоилпировиноградной кислоты подле проведения реакции аэосочетания согласно описанной методике и циклизации в кипящем абсолютном бензоле. в течение 1 ч получают смесь целевого . 2 Б и исходного продуктов.в) Из 2,27 г (0,01 моль) и-хлорбензоилпировиноградной кислоты после проведения реакции азосочетания согласно описанной методике и циклиза ции с помощью тионилхлорида в кипящем абсолютном бенэоле в течение 3 ч, получают 1,09 (35%) целевого продукта.Таким образом, оптимальным растворителем для данной реакции является бензол, при этом наибольший выход достигается при температуре его кипения. Проведение реакции в более нысококипящем инертном растворителе (например, толуол) при температуре 40 кипения бензола (80 С) не изменяет существенно выход продукта но требует постоянного контроля за температурой реакционной массы, что осложняет проведение реакции. 4 БОптимальное время проведения циклизации 1,5-2,0 ч. Уменьшение времени .реакции приводит к смеси исходного и целевого продукта. Увеличение времени реакции не увеличивает выход БО целевого продукта.Соединения проявляют антимикробную активность относительно ЗйарЬУ 1 ососсов аигецв и Васегыв со 1 х (см. таблицу). ББТаким образом, минимальные концентрации соединений, ингибирующие рост микроорганизмов, сравнимы с минимальной ингибирующей концентрацией эта