Способ получения 4-окси-2-метил -2-пиридил-2 -1, 2 бензтиазин-3-карбоксамид-1, 1-диоксида

Х ММФВВПНРЕСПУБЛИК 7/12//А 61 К 31/54 0 ного эф имодействием слы формулы А сл С0ОН 0(США Бюл. Ф 4 бардино к, (США) (088,8) США Яф 35915 публик. 1971 рототип).4-ОКСИНЗТИАЗИНГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССРПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ(54) (57) 1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ2-МЕТИЛ-М-ПИРИДИЛН, 2-З-КАРБОКСАМИД, 1-ДИОКСИДА 0 Ъ с 2-аминопирндином в среде инертного ароматического растворителя при температуре кипения реакционной смеси и выделением целевого продукта, о тл и ч а ю щ и й с я тем, что, с целью повыаения чистоты целевого продукта, в качестве слоаного эфира кис- лоты формулы А берут 2-метоксиэтиловый эфир и образующийся побочно 2- -метоксиэтанол удаляют одновременной отгонкой с растворителем. 2, Способ по п. 1, о т л и ч а юФ щ н й с я тем, что в качестве инертного ароматического растворителя ис-, . пользуют ксилол.ОН ОХН авляет собой прот средство - пирок особ получения со (1), который зак о метиловый эфир 1,2-бенэтиаэиновой кислоты фор ивосика еди- люча 4-ок 1-ди мулы которьвоспалИэненияетсясиоксид предс тельно стен с формулы м,л арб О СН 0 ают вз действию с 2 ертного аро подве ридин го рас реакц аминопи- тическомв среде ворителя онной сме кипения ри темпери с одновтелем побэтанола,ной отобразуюделяют емен очно с раствор 2-метокс гонко щегос целев и о к матическ В качестве ар еля обычно ис Отличительным ия является т жного эфира к ользуют ксилол.признаком иэобречто в качестве слоты формулы С0 А) СК 2-мет ийся Й эфир, и об берутразующудаляраств сиэтило бочно 2 ременно етоксиэтанолотгонкой с ОСНз одн рителем. и м е р 1идилН,2мид, 1-ди6 г (0,098-оксиНи-метил-Ииазин-карироксикам).2"метокси 4-Окбензо Н бокс сид( оль) -бен 0 иазин1 1122Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 4-окси-метил-Н"2-пиридилН,2-бензтиазин-З-карбоксамид,1-диоксида формулы (1) 5 подвергают взаимодействию с 2-аминопиридином в среде инертного ароматического растворителя при температуре кипения реакционной массы, по окончании процесса растворитель отгоняют и выделяют целевой продукт многократной перекристаллизацией 11.35Недостаток известного способа получения пироксикама состоит в образовании различных количеств интенсивно окрашенного побочного продукта, который удаляют только многократной 40 перекристаллизацией, что связано с потерями основного количества целевого продукта. Побочный продукт придает неприемлемую интенсивную желтую окраску основной массе целе вого продукта даже в том случае, если он содержится в очень незначительных количествах (например 0,5-13). Данный побочный продукт соответствует формуле 50 Это соединение образуется в качестве побочного продукта в ходе осуществления известного способа, а не является следствием загрязнения исходного соединения. Поскольку в качестве лекарственного средства используется только очищенный от примесей материал, указанный побочный продукт удаляют многократной пере- кристаллизацией, в результате чего для очистки целевого продукта требуется больше времени, трудозатрат и сырьяЦель изобретения - повышение чистоты целевого продукта.Эта цель достигается тем, что согласно способу получения соединения Формулы (1) 2-метоксиэтиловый эфир-окси-метилН,2-бензтиазин-карбонвой кислоты, 1- диоксид формулы1122 Составитель Н. КапитановаРедактор М. Недолуженко Техред И.Асталош Корректор С. Шекмар Заказ 8009/45 Тираж 409 ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета СССРпо делам изобретений и открытий113035) Москва) ЖРаушская наб д. 4/5 Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 3карбоксилат,1-диоксида и 9,26 г (0,098 моль) 2-аминопиридина добавляют в 500 мл ксилола в 1-литровой колбе, снабженной делительной воронкой и обратным холодильником, а также дистилляционной головкой с регу" лируемым отбором. Перемешиваемую реакционную смесь нагревают до температуры кипения и ксилол отгоняют со скоростью 100 мл/ч, поддерживая 1 и объем кипящей массы постоянным добавлением свежих порций ксилола. По истечении 6 ч температура головки, ,которая относительно постоянно составляет 134 С, повышается до 142 С, после чего интенсивность кипения понижают. Затем реакционную смесь охлаждают в ледяной бане и выпавший осадок удаляют фильтрованием с исполь 3 эованием для переноса суспензии и 2 бо промывки гексана и сушат при 45 С в вакууме, в результате чего получают 28,5 г (963-ный выход) пироксикама с температурой плавления 167- 174 С,.Этот продукт далее исследуют 2 жидкостной хроматографической обработкой с высокой разрешающей способ,ностью с использованием в соотношении 60:40 0,1 М раствора вторичного ислого фосфата натрия (величину рН которого доводят до 7,5 добавлением лимонной кислоты) и метанола на продукте Микро-Бонда пак С (товарный знак формулы "Уотерс ассошиэйтс" для упаковочного материала стандартной колонки для жидкостной хроматографической обработки с высокой разрешающей способностью, состоящего из стеклянных микрошариков с покрытием из силоксизамещенной двуокиси крем ния). В созданных условиях время 224 4удержания для пирокснкама составляет приблизительно 6 мин, тогда как время удержания для потенциального загрязнителя 0-метоксиэтилпироксикама 16,5 мин. В продукте данного примера не обнаружено ни одного потенциального эагрязнителя.С целью перекристаллизации 25 г указанного пироксикама экстрагируют 190 мл диметилацетамида при 70-75 С, обрабатывают 1,26 г активированного угля при 75-80 С и раствор фильтруют через диатомовую землю с помощью 55 мл теплого диметилацетамида, используемого для переноса и промывки. Смесь 173 мл ацетона и 173 мл воды охлаждают до 5-10 С. Обработанный активированным углем фильтрат в течение 10-15 мин добавляют в охлажденную смесь воды с ацетоном и образовавшиеся кристаллы гранулируют при 0-5 С в течение 5 мин. Перекристаллизованный пироксикам выделяют фильтрованием с помощью 154 мл холодного метанола, использованного для переноса и промывки осадка, в резельтате чего получают 18,75 г продукта (757-ный выход). ИК-спектрограмма (вазелиновое масло) этого продукта идентична ИК-спектрограмме аутентичного пироксикама.Преимуществом предлагаемого способа является то, что он позволяет повысить чистоту целевого продукта. Согласно этому способу получают неокрашенный, свободный от примесей целевой продукт, что позволяет исключить стадию многократной пере- кристаллизации его по известному способу, ведущую к потере времени, трудозатрат и сырья.