Способ получения 3-тиовинилцефалоспоринов или их солей с щелочными металлами или их аддитивных солей с азотсодержащими органическими основаниями

СОЮЗ СОВЕТСНИХаРЕСОУЬЛИК ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ- СН - СН - К г г 4 Щ)йВ(.Н-бН-р В 1,ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССРПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЬЗТИЙ(54) СИОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-ТИОВИНИЛЦЕФАПОСПОРИНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ С ЩЕЛОЧНЫМИМЕТАЛЛАМИ ИЛИ ИХ АЦДИТИВНЫХ СОЛЕЙС АЗОТСОДЕРЖАщиМИ ОРГАНИЧЕСКИМИ ОСНОВАНИЯЯ 4.(57) Способ получения 3-тиовинилцефалоспоринов общей формулы 3 НР 5)ф 1 Н-СК-Ф-Вг168 008 г в виде син-изомеров,где К - 1,3,4-тиадиазолил, свободный или замещенный в половении 5 метилом, диаметиламиноометилом или ацетиламинометилом 1-метил-карбометокси,2,4-триазолил, тетразолил, замещенный.в положении1 метилом, оксиэтилом, формилметилом или .ацетиламиноэтилом,2-пиридил"1-оксид,:6-метил-пиридазинил-оксид или 5,6- .-1, 24-триаэин"ил, замещенный в положении 4 2-оксипропилом, тиаэсаидин-илметилом, группой общей формулы где К- окси-, форжлокси-, метоксиметилтио-, ацетилаъвно-, ацетилоксн-, карбамоилокси-, карбметоксиамино-, аминоацетил-окси-, метансульфонамидоаминоцетамидо- илн метилуреидо-радикал, группой общей формулы -СН -СН-К г гОЭК 6 где .К - окси- и К -формнл- или окси 6 метил-радикал, или группой формулы - СН - СН = Кг тг где К - оксиимино- или метоксиимнно радикал в виде смеси сини анти-изомеров; К - атом водорода, метил, винил .или цианометил; Кг - атом водорода или сложноэфир" ная защитная группа, такая как бенэгидрил, или их солей с щелочными металлами или нх аддитивных солей с аэотсодерващнмн органическими основаниями, о т л и ч а ю щ н й с я тем, что соединение общей формулы Д17 11301 цикло(4,2,0)-октенможет быть получен следующим .образом.В охлажденный до -10 С растворо180,56 г 2-бензгидрилоксикарбонил- -трет-бутоксикарбониламино-оксо 5 -3-(2-тозилоксивянил)-5-тиа-азабицикло(4,2,0)-октена(или -3) (смесь форм Е и 2) в 1,4 л метиленхлорида добавляют по каплям в течение 2 ч раствор 55,22 г м-хлорнад О бензойной кислоты концентрацией 857. в 600 см метиленхлорида. Смесь промывают 1,5 л 57-ного раствора бикарбоната натрия и двукратно 1,5 л воды, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают при 20 С в вакууме (20 мм рт.ст.) до получения остаточного объема 300 см . Этот растворхроматографируют на колонке, заполненной 3 кг силикагеля Мйгс 1, размер частиц 0,05-0,2 мм (диаметр колонки 9,2 см, высота 145 см). Элюирование осуществляют смесями циклогексан - зтилацетат последовательно 15 л в объемном отношении 80-20, и 32 л в объемном отношении 70-30, собирая Фракции объемом 600 смз.фракции 27 и 28 объединяют и выпаривают досуха, в результате получают 5,56 г2-бензгидрилоксикарбонил-трет 30 -бутоксикарбониламино-оксо-окись--3-(2-тозилоксивинил)-5-тиа"1-азабицикло(4,2,0)-октена.Характеристические полосы ИК-спектра (СНВг ), см : 3420, 1800, 1720, 1505, 1380, 1370, 1195, 1180, 1050, 1010, 30.Спектр протонного ЯМР (350 МГц, СПС 2 З, ч/млн, 1, Гц): 1,49 (синглет, 9 Н,. -С(СН,),); 2,44 (синглет, ЗН, -СН,); 3,36 и 4,04 (2 дублета, 1 = =19, 2 Н -БСН,-); 4,44 (дублет, 1 = =4,5, 1 Н, Н в 6); 5,73 (дублет, 1 = 9,1 Н, -СОБН); 5,81 (дублет, дублет,1 = 45 и 9, 1 НН в 7); 6,42 (дублет, 1 = 7, 1 Н, -СН=ОНОБО -); 6,4645 (дублет, 1 = 7, 1 Н, =СНОЯО -); 6,89 (синглет, 1 Н, -СООСН-); 7,77 (дублет, 1 = 9, 2 Н, Н в о-положения тозила). Из Фракций 29-34 получают 26 г смеси продукта форм 2 и Е. Из фракций 35-5850 получают 43 г продукта формы Е.Характеристические полосы ИК-спектра (СНВг,), см ; 3420, 1800, 1720, 1505, 1.380, 1370, 1195, 1180, 1075, 55 935, 745.Спектр протонного ЯМР (350 МГц, СОСТ , 3, в ч./мпн, 1, Гц): 1,48 67 18(синглет,9 Н,(СН ) С-); 2,46 (синглет, ЗН, -СН,); 3,16 и 3,81 (2 дублета, 1 = 18, 2 Н, - .ЯСН-); 4,46 (дублет, 1=4,5, 1 Н, Нв 6); 5,73 (дублет, 1 = 9, 1 Н, СОИН-); 5,8 (дублет, дублет 1 = 9 и 4,5, 1 Н, Н в 7); 6,83 (дублет, 1 = 13, 1 Н, -СН=СН ОЯО. -); 6,83 (синглет, 1 Н, -СООСН-); 7,08 (дублет, 1 = 13, 1 Н, =СН ОБО, -); 7,73 (дублет, 1 = 9, 2 Н, Н в о-положении тозила).2-Бензгидрилоксикарбонил-трет-бутоксикарбониламино-оксо-(2- -тозилоксивинил)-5-тиа-азабицикло(4,2,0)октен(смесь Форм Е и 2) может быть получен следующим образом.К раствору 113,7 г 2-бензгидрилоксикарбонил-трет-бутоксикарбониламино-(2-диметиламиновинил)-8- -оксо-.тиа-азабицикло(4,2,0)- -октена-.2 (форма Е) в 1 л тетрагидрофурана добавляют раствор 50 см муравьиной кислоты в 500 см воды. Этот гомогенный раствор перемешивают при 20 С в течение 20 мин, а затемоего выпаривают до получения четвертой части его объема в вакууме (20 мм рт,ст.) при 20 С. Концентрат растворяют в 2 л этилацетата, промывают двукратно 50 см 57.-ного раствора бикарбоната натрия, двукратно 500 см воды и двукратно 500 см насыщенного раствора хлорида натрия, высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают досуха в вакууме (20 мм рт,ст.). В результате получают 1,12,4 г сырого продукта, который подвергают обработке в растворе 250 см безводного пиридина при 5 С хлористым тозилом (57,2 г) .1После обработки в течение 30 мин при 5 С и в течение 1 ч при 20 С0раствор вливают в 1 л смеси вода - колотый лед. Водную фазу отделяют и промывают нерастворимые вещества 300 см дистиллированной воды. Получаемьй пастообразный продукт растворяют в 200 смз этилацетата, промывают двукратно 750 см 1 н. соляной к.1 слоты, двукратно 750 см 5%-ного раствора бикарбоната натрия и четырехкратно 6 О см воды, высушивают над Сульфатом натрия и выпаривают досуха в вакууме (20 мм рт.ст.) при 20 С. В результате получают 121 гОпродукта, состоящего главным образом из сырого 2-бензгидрилоксикарбонил- -7-трет-бутоксикарбониламино-оксо30 К раствору 188,6 г 7-трет-бутоксикарбониламино-.карбокси-З-метил- оксо-тиа-азабицикло(4,2,0)-октенав 2100 смз ацетонитрила добавляют. по каплям в течение 45 мин при У 5- 30 С раствор 116,5 г дифенилдиазоОметана в 800 см ацетонитрила. Реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч при 22 С, затем выпаривают досуоха в вакууме (20 мм рт.ст.) при55 40 С. Остаток снова растворяют вО2 л этилацетата, раствор промывают 700 смз 2 н. соляной кислоты, затем 19 1130 -3-(2-тозилоксивинил) -5-тиа-азабицикло(4,2,0) -октена(смеси Форм Е и Е) в виде пены коричневого цвета.2-Бензгидрилоксикарбонил-трет-бутоксикарбониламино-(2-диметиламиновинил)-8-оксо-тиа-азабицикло(4,2,0)-октен(форма Е) может быть получен следующим образом.90,5 г 2-бензгидрилоксикарбонил О -7-трет-бутоксикарбониламино-метил- -8-оксо-тиа-азабицикло(4,2,0) - -октенарастворяют в 400 см безводного И,И-диметилформамида. Полученйый раствор нагревают при 80 С в 1 15 атмосфере азота. Быстро добавляют раствор 36,1 г бис-диметиламино-трет-бутоксиметана в 60 см безводного И,И-диметилформамида, предварительно нагретого до 80 С. Реакционную 20оосмесь выдерживают при 80 С в течение 5 мин, а затем вливают в 3 л этилацетата. После добавления 1 л дистиллированной воды органическую фазу декантируют, промывают четырех кратно 1 л дистиллированной воды, высушивают над сульфатом натрия и фильтруют в присутствии активированного угля. Раствор выпаривают досуха в вакууме (20 мм рт.ст.) при 30 С, в результате получают 101 г02-бенэгидрилоксикарбонил-трет-бутоксикарбониламино-З-(2-.диметиламиновинил)-8-оксо-тиа-азабицикло- (4,2,0)-октена(форма Е) в виде пены оранжевого цвета.КГ = 0,29 (хроматография на силикагеле, элюент: смесь циклогексан-этилацетат в объемном отношении 50-50)402-Бензгидрилоксикарбонил-трет-бутоксикарбониламино-метил-оксо- -5-тиа-аэабицикло(4,2,0)-октенможет быть получен следующим образом. 167 20700 см насыщенного раствора бикарбоната натрия и 700 см водного раствора хларида натрия. Данный раствор высушивают над сульфатом натрия, подвергают .обработке активированныя углем и Фильтруют, а затем выпаривают досуха в вакууме (20 мм рт.ст.) при 40 С. Остаток растворяют в 600 смоэтилацетата при температуре кипения. Образующиеся кристаллы .отделяют путем фильтрации, промывают трехкратно 250 смз диэтилового эфира и высушивают. В результате получают 191 г 2-бензгидрилоксикарбонил-трет-бутокснкарбониламино-метил-оксо- -тиа-азабицикло(4,2,0) -октенав виде белых кристаллов (т.пл. 179 С) . Выпаривая маточные растворы до остаточного объема 500 см, получают вторую фракцию продукта (32,6 г, т.пл. 178 С) .7-трет-Бутоксикарбониламино- -карбокси-метил-оксо-тиа- -азабицикло(4,20) -октенможет быть получен следующим образом.371 г 7-амино-карбокси-метил- -8-оксо-тиа-азабицикло(4,2,0) - -октенарастворяют в растворе 307 г бикарбоната натрия в смеси 2 л дистиллированной воды и 2 л диоксана. Добавляют в течение 10 мин раствор 421 л трет-бутилкарбоната в 2 л диоксана. Реакционную смесь перемешивают в течение 48 ч при -25 С.о Полученную суспензию выпаривают в вакууме (20 мм рт.ст.) при 50 С до остаточного объема примерно 2 л, затем разбавляют 1 л этилацетата и 2 л дистиллированной воды. Водную фазу декантируют, промывают 500 см этилацетата и подкисляют до рН 2 путем добавления 6 н. соляной кислоты в присутствии 1500 смз этилацетата. Водную фазу экстрагируют двукратно 1 л этилацетата. Соединенные органические фазы промывают двукратно 250 см насьпценного раствора хлорида натрия и высушивают над сульфатом натрия. После фильтрации растворитель выпаривают в вакууме (20 мм рт.ст.)опри 50 С. Получают 486 г 7-трет-бутоксикарбониламино-карбокси-метил-оксо-тиа-азабицикло(4,2,0) - -октенав виде желтых кристаллов (т.пл, 190 С, плавление с разложением) .П р и м е р 3. К охлажденному до +4 С раствору 36,59 г син-меток"21 1130 сиимино-(2-тритиламинотиазолил)- -уксусной кислоты в 135 см метиленхлоРяда добавляют 8,90 г дициклогексилкарбодиимида. После перемещивания в течение 40 мин при 4 С и в течеоние 30 мин при 20 С раствор фильтруют. К отфильтрованному раствору, охлажденному до -30 С, добавляют приоперемешивании раствор 19,59 г 7-амино-бензгидрилоксикарбонил- 2-(1- 1 О -метилтетразолил)-тиовинил 1-8-оксо- -5-окись-тиа-азабицикло(4,2,0) - -окзена(форма Е) в 165 см метиленхлорида с добавкой 5,8 см триэтиламина. Охлаждающую баню удаляют и перемешивапие продолжают в течение 1,5 ч. Затем смесь выпаривают при 20 мм рт.ст. при 20 С, остаток растворяют в 1 л этилацетата, промывают последовательно двукратно 500 см воды, 500 см соляной кислоты (О, 1 н.) двукратно 250 см 2 Е-ного раствора бикарбоната натрия, затем двукратно 500 см полунасьпценного раствора хлорида натрия, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают досуха в вакууме (20 мм рт.ст.) при 20 оС. Остаток осаждают на 100 силикагеля Мегс 1 с размер чаетиц 0,05-0,2 мм, этот порошок загружают в хроматографическую колонку, заполненную 700 г силикагеля Мегс 1 с, размер частиц 0,05-0,2 ммдиаметр колонки б см, высота 61 см). Элюирование осуществляют последовательно 1,5 л смеси35 циклогексан - этилацетат в объемном отношении 80-20, 1,5 л этой смеси в объемном отношении 70-30, 3 л этой смеси в объемном отношении 60-40, 3 л этой смеси в объемном отношении 50-50, 6 л этой смеси в объемном отношении 40-60 и 7,5 л этой смеси в объемном отношении 30 70 собирая фракции объемом 600 см 3,о После выпаривания досуха при 20 С в вакууме (20 мм рт.ст,) фракций 27-37 и их сушки получают 15,52 г 2-бензгидрилоксикарбонил-2-метоксиимино-(2-тритиламинотиазолил)- -ацетамидо 1-3- 1(1-метилтетразолил 50 -5)тиовинил-.8-оксо-окись-тиа- -1-азабицикло(4,2,0)-октена(син-изомер, форма Е).Характеристические полосы ИК-спек", . 55тра (СНВг ) см : 3390, 1805, 1725,1685, 1520, 1375, 1210, 1050, 945,755, 740,167 22Спектр протонного ЯМР (350 Мгц, 3 ч./млн 1 Гц): 3,28 и 4,06 (2 дублета, 3 = 17,5 2 Н ЯСНг ) 391 (синглет, ЗН,ИСН,); 4,06 (синглет, ЗН, -ОСН,); 4,60 (дублет, Л . - . -4, 1 Н, Н в 6); 6,14 (дублет, дублет, Д = 4 и 10, 1 Н, Н в 7); 6,71 (синглет, 1 Н, Н в 5 тиазола); 6,94 (синглет, 1 Н, -СООСН-); 6,99 (дуб- лет, Л =. 16, 1 Н, -СН=СНБ-); 7,56 (дублет, Л = 16, 1 Н, =СНЯ-). К охлажденному до -10 С раствору 15, 17 г 2-бензгидрилоксикарбонил- - 12-(метоксиимино-(2-тритиламинотиазолил) -ацетамидо- 12-(1-метилтетразолил)-тиовинил 1-8-оксо- -окись- тиа - 1-азабицикло(4,2,0) - -октена(син-изомер, форма Е) в 160 см метиленхлорида и 6,4 см диметилацетамнда добавляют 2,8 см трихлорида фосфора и перемешивают в течение 1 ч при той же температуре. Смесь выпаривают до остаточного объема примерно 20 см (при 20 С ио 25 мм рт.ст.), разбавляют 1 л этилацетата и последовательно промывают двукратно 500 смэ 57.-ного раствора/бикарбоната натрия и двукратно 500 см 3 полунасьпценного раствора хлорида натрия. После сушки над сульфатом натрия и фильтрации выпаривают в вакууме (20 мм рт.ст.) при 20 С. Остаток осаждают на 50 госиликагеля Мегс 1 с размер частиц 0,05-0,2 мм, полученный порошок вводят в хроматографическую колонку, заполненную 250 г силикагеля Мегс 1 с (0,05-0,2 мм) (диаметр колонки 6 см, высота 37 см) . Элюирование осуществляют последовательно 1 л смеси циклогексан - этилацетат в объемном отношении 75-25, 2 л этой смеси в объемном отношении 50-50 и 2 л этой смеси в объемном отношении 27-75, собирая фракции объемом 600 см . После вью паривания фракций 4-6 при 25 С в вакууме (20 мм рт.ст.) получают 9,8 г 2-бензгидрилоксикарбонил-12-метоксиимино-(2-тритиламинотиазолил)- -ацетамидо 1-3-12-(1-метилтетразолил- -5)-тиовинил-оксо-тиа-азабицикло(4,2,0)-октена(син-изомер, форма Е) в виде пены желтого цвета.Характеристические полосы ИК-спектра (СНВг,), см : 3390, 1785, 1720, 1680, 1515, 1370, 1205, 1040, 940 760 7351130 О 23Спектр протонного ЯИР (350 МГц, СЭССЮ,3, ч/мпнТ в Гц: 3,60 и 3,70 (Ав, 1 = 18, 2 Н, -БСН -); 3,95 (синглет, ЗН,ЯСН ); 4, 10 (синглет, ЗН, -ОСН ); 5 10 (дублет,5 Л 4, 1 Н, Н в 6); 5,95 (дублет, дублет, Л = 4 и 10, 1 Н, Н в 7);6,72 (синглет, 1 Н, Н в 5 тиазола);6,95 (синглет, 1 Н, -СООСН-); 7,02 (дублет, Т = 16, -СН=СН-Б); 7,04 (дублет, Л = 10, 1 Н, -СОЯН-); 7;05 (синглет, 1 Н, -МН-); 7,37 (дублет, Л = 16, =СНБ-).9,32 г 2-бензгидрилоксикарбоннл- "7- 2-метоксиимино-(2-тритиламино тиазолил) -ацетамидо- 2-(1-метилтетразолил)-тиовинил -8-оксо- -тиа-азабицикло(4.2,0) -октена(син"изомер, форма Е) растворяют в 50 см фторуксусной кислоты и 1 см 20 анизола. Смесь перемешивают в течение 1 ч при 4 С и в течение.30 минопри 20 С, затем выпаривают прио20 С в вакууме (0,05 мм рт.ст.). Конацентрат растворяют двукратно в 25 200 см этилацетата, выпаривая растворитель поспе каждого растворения. при 20 С в вакууме (20 мм рт.ст.),оОстаток растирают, смешивая с 100 см диэтилового эфира. После фильтрации 30 и сушки получают 4,87 г твердого вещества кремового цвета, содержащего 807 необходимого продукта и 207 продукта в виде Н-тритилового производного (согласно спектру ЯИР).35 Этот твердый продукт растворяют в 35 см фторуксусной кислоты, образующийся раствор вливают в 175 см диэтилового эфира. После Фильтрации и сушки получают 4,57 г 7-2-(2-ами нотиазолил) -2-метоксииминоацетамидо-карбокси-2-(1-метилттразолил)-тиовинил-оксо-тиа 1- -азабицикло(4,2,03-октена(син-изомер, форма Е) в форме трифторацетата 45КЕ = 0,49 (хроматография на силикагеле, растворитель: этилацетат-ацетон-уксусная кислота - вода в объемном отношении 50-20-10-10).Характеристические полосы ИЦ-спекч 0 ра (КВг), см : 3320, 1780, 1675, 1200, 1140, 1040, 950.Спектр протонного ЯИР (350 ИГц, РМБО с, 3, ч/мпн.,Х,Гц): 3,66 и 3,86 (2 дублета, Л = 17, 2 Н, -БСН -);55 3,90 (синглет, ЗН,МСН,); 4,0 (синглет, ЗН, -ОСН );5,20 (дублет, Л = 4, 1 Н, Н в 6); 5,80 (дублет,167 24дублет, Л4 и 9, Н, Н в 7); 6,83 (синглет, 1 Н, Н в 5 тиазола); 7,0 (дублетТ = 16, 1 Н, -СН=-СНБ-); 7,1 (дублет, Л 16, 1 Н, =СНБ-); 9,7 (дублет, Л = 9, 1 Н, -СОИН-).7-Амино-бензгидрилоксикарбонил- -3- 2-(1-метилтетразолил)-тиовинил -8-оксо-окись-тиа-азабицикло- (4 2,0) -октен(Форма Е) может быть получен следующим образом.Смесь 34,87 г 2-бензгидрилоксикарбонил-трет-бутоксикарбониламино-2-(1-метилтетразолил)-тиовинил 1 -8-оксо-окись-тиа-азабицикло(4,2,0)-октена(форма Е), 560 см ацетонитрила и 21,31 г моногидрата п-толуолсульфокислоты перемешивают в течение 16 ч при 25 С,о Затем смесь выпаривают при 20 С в вао кууме (20 мм рт.ст.), остаток растворяют в 1 л этилацетата. Раствор нейтрализуют путем добавления 500 см 3 5 Х-ного раствора бикарбоната натрия, декантируют, промывабт трех- кратно 500 см полунасыщенного раствора хлорида натрия, высушивают над сульфатом натрия, Фильтруют и выпаривают досуха в вакууме (20 мм рт.ст.) при 20 С. В результате получаюто19,59 г сырого 7-амино-бензгидрилоксикарбонил-12-(1-метилтетразолил)-тиовинил -8-оксо-окись- -тиа-азабицикло(4,2,0)-октена(форма Е) в виде пены коричневого цвета.КК0,27 (хроматография на силикагеле, растворитель: смесь дихлорэтан-метанол в объемном отношении 8.5-15) .2-Бензгидрилоксикарбонил-трет-бутоксикарбониламино- 2-(1-метилтетразопил)тиовинил 1-8-оксо-окись- -5-тиа-азабицикло(4,2,0)-октен.(Форма,Е) может быть попучен следующим образом.Смесь 40,73 г 2-бензгидрилоксикар" бонил-трет-бутоксикарбониламино- -8-оксо-окись-(2-тозилоксивинип)-5-тиа-азабицикло(4,2,0)-октена(форма Е), 200 см диметилформамида, 13,94 смф 1-метил-меркаптотетразола и 20,9 см Я-этил-Ю,Я-диизопропиламина нагревают при 60 С при одновременном перемешивании в атмосфере азота в течение 1,5 ч. Затем смесь разбавляют 2 л этилацетата, промывают последовательно трехкратнол воды, затем 1 л 0,1 н,1130П р и м е р 4. Осуществляют конденсацию 8 г 2-метоксиимино-(2-три-Ы тиламинотиазолил)-уксусной кислоты (син-изомера) с 9,43 г 7-амино- -бензгидрилоксикарбонил-оксо"5- -окись- 2-(1,3,4-тиадиазолил-тио)- -винил 5-тиа-аза-бицикло(4, 2, 0) -. ф -октена 2 (форма Е) в присутствии 4, 12 г И,И-дициклогексилкарбодиимида в 150 см метиленхлорида, После хро.матографического разделения образующегося продукта конденсации по сили- ф 5 кагеле (элюент; смесь циклогексен-зтилацетат в объемном отношении 30-70) получают 6,7 г 2-бензгидрилок- сикарбонил- 2-(метоксиимино-(2- -тритиламинотиазолил)-ацетамидо- -8-оксо-окись-2-(1,3,4-тиадиазолил)-тиовинил -5-тиа-азабицикло- (4,2,0)-октена, (сии-изомер, Форма Е) в виде твердого вещества оранжевого цвета. Характеристические полосы ИК-спектра (СНВг,), см 1: 3380, 1800, 1725,25соляной кислоты, 1 л 17-ного раствора бикарбоната натрия и двукратно 1 л полунасыщенного раствора хлорида натрия, высушивают над сульфатом натрия фильтруют и выпаривают досуоха при 30 С в вакууме (20 мм рт.ст.). В результате получают 35, 7 г 2-бензгидрилоксикарбонил-трет-бутоксикарбониламино-12-(1-метилметразолил)-тиовинил -8-оксо-окись- 1 О -тиа-азабицикло(4,2,0)-октена(Форма Е) в виде пены коричневого цвета.Характеристические полосы ИК-спектра (СНВг), см : 3410, 1800, 1715, 1505, 1370, 1050, 945, 760, 745.Спектр протонного ЯМР (350 МГц, СОС 7,8, в ч/млн, 3, Гц): 1,47 (синглет, 9 Н, (СН ) С-); 3,32 и 4,15 2 б (2 дублета, 3 .= 17,5, 2 Н, -БСН,-);3,94 (синглет, ЗН,ИСН,); 4,56 (дублет, 7 = 4, 1 Н, Н в 6); 5,72 (дублет, Л10, 1 Н, -СОИН-); 5,83 (дублет, дублет, Л = 4 и 10, 1 Н, 25 Н в 7); 6,97 (синглет, 1 Н -СООН-);7,05 (дублет, 3 = 16, 1 Н,-СН=СНЗ-);7,58 (дублет, 3 = 16, Н, =СНВ-).2-Бензгидрилоксикарбонил-трет-бутоксикарбониламино-оксо-окись- ЗО -3-(2-тозилоксивинил)-5-тиа-азабиикло(4,2,0) -октен(Форма Е) можетыть получен по примеру 2. 167 26ю1680, 1595, 1580, 1515, 1495, 1450, 1210, 1050, 940, 750.Спектр-протонного ЯМР (350 МГр, СВС 7 ,, ч/млн., 3, Гц). 3,3 1 и 4,09 (2 дублета, Л = 18, 2 Н, -БСН, в .);4,08 (синглет, ЗН, -ОСН,); 4,63 (дублет, Л = 4, 1 Н, Н в б); 6,18 (дублет, дублет, 3 = 4 и 9, 1 Н, Н в 7); 6,72 (синглет, 1 Н, Н тиазола);6,97 (синглет, 1 Н, -СООСН-); 7.10 (синглет 1 Н ь БНС (СН) 3 ) у 1 (дублет, 3 = 14, 1 Н, =СНВ-); 9,05 (синглет, 1 Н, Н тиадиазола) .2-Бенэгидрилоксикарбонил-2- -метоксиимино-(2-тритиламинотиазолил)-ацетамидо 1-8-оксо-окись- -2-(1,3,4-тиадиазолил-тио)-винил- -5-тиа-азабицикло(4,2,0)-октен(син-изомер, ФОрма Е) в количестве 6,7 г восстанавливают 1,21 см трихлорида фосфора в 100 см метиленхлорида в присутствии 2,78 см диметилацетамида в условиях примера 3. После хроматографического разделения продукта восстановления на силикагеле (элюент: смесь циклогексан-этилацетат в объемном отношении 30-70) получают 5,05 г 2-бензгидрилоксикарбонил-12-метоксиимино-(2-тритиламинотиазолил)-ацетамидо -8-оксо- -3- 2-,(1,3,4-тиадиазолил-Г-тио) - -винил -5-тиа"азабицикло(4,2,0) - -октена(син-изомер, Форма Е) в виде твердого вещества оранжевого цвета.Характеристические полосыИК-спектра (СНСУ ), см : 3400, 2820, 1790, 1725, 1685, 1495, 1450, 1040, 940,Спектр протонного ЯМР (350 МГц, СПСз, 8, ч/илн. Л, Гц): 3,59 и 3,70 (2 дублета, Л = 18, 2 Н, Б - СН,-);4,07 (синглет, ЗН, -ОСН,); 5, 11 (дублет, Л = 4, 1 Н, Н в 6); 5,96 (дублет, дублет, Л = 4 и 9, 1 Н, Н в 7);6,74 (синглет, 1 Н, Н тиазола); 6,98 (синглет, 1 Н, -СОО СН ); 7,04 (синглет, 1 Н, -ИНС (СН ),); 9,04 (синглет, 1 Н, Г тиадиазола).В условиях примера 5 осуществляют обработку 4,9 г 2-бензгидрилоксикарбонил-(2-метоксиимино-(2-тритиламинотиазолил)-ацетамидо -8- -оксо- 1(1,3,4 в тиадиазопил в 2 в) - -винил 1-5-тиа-азабицикло(4,2,0)- -октена(син-изомер, форма Е) смесью 70 смз муравьиной кислоты и 13 смз воды. После этой обработки получают 1,5 г 7- 2-(2-аминотиазо27 1130лил)-2-метоксииминоацетамидо -2-карбокси-оксо- 2-(1,3,4-тиадиазолил-тио) -винил -5-тиа-азабицикло(4,2,0)-октена(син-изомер, форма Е) в виде желтого порошкообразного продукта.Характеристические полосы ИК-спектра (КВг), см": 2820, 1775, 1675,1630, 1530, 1490, 1450, 1370,1040, 750, 700. 1 ОСпектр протонного ЯМР (350 МГц,(синглет, 1 Н, Н тиадиазола), 2 О7-Амино-бензгидрилоксикарбонил-оксо-окись- 2-(1,3,4-тиадиаэолил-тио) -винил -5-тиа-азабицикло(4,2,0) -октен(форма Е) получаютпутем обРаботки гидратированной 25п-толуолсульфокислотой в ацетонитриле при 35 С 2-бензгидрилоксикарбоонил-трет-бутоксикарбониламино-оксо-окись в - 2-(1,3,4-тиадиаэолил-тио)-винил -5-тиа-азабицикло 30(4,2,0)-октена(форма Е) . Полученный таким образом сырой продукт далееиспользуют без очистки,М = 0,32 (хроматография на силикагеле элюент: 1 2-дихлорэтанЭ Ю35. в 100 смэ диметилформамида в присутствии 3,93 см Н,И диизопропилэтиламина.После такой обработки и последую-.щего хроматографического разделенияна силикагеле (элюент: смесь циклогексанэтилацетат в объемном отношении20-80) получают 7,2 г 2-бензгидрилоксикарбонил-трет-бутоксикарбониллмино-оксо-окись-(2-тозилоксивинил)-5-тиа-аэабицикло(4,2,0)-октена(син-изомер форма Е) вФ5 167 28ацетат в объемном отношении 2080),2-Бензгидрилоксикарбонил-трет-бутоксикарбонипамино-оксо-окись-(тозилоксивинил) -5-тиа-азабицикло(4,2,0)-октена(син-изомер,форма Е) может быть получен попримеру 2,Пример 5. К раствору 4,4 г7-амино-бензгидрилоксикарбонил- 2-(1-метилтетразолил)-тиовинил 1 --изомера), охлаждают смесь до 4 Си вводят при одновременном перемешивании последовательно 0,1 г 4- иметиламийопиридина и 1,89 г дициклогексилкарродиимида. Охлаждающую баню удаля-.ют, смесь перемешивают в течение1,5 ч при 20 С. Фильтруют и выпаривают фильтрат при 20 С в вакууме(20 мм рт.ст.), растворяют остатокв 500 см этилацетата, промывают250 см 1 н. соляной кислоты, двукратно 100 см 27.-ного растворабикарбоната натрия, двукратно 100 смводы и 100 смз насыщенного растворахлорида натрия, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают досуха при20 С в вакууме (20 мм рт.ст.). Остаоток осаждают на 20 г силикагеляМегск (размер частиц 0,05-0,2 мм),этот порошок загружают в хроматографическую колонку, заполненную 70 гсиликагеля (диаметр колонки 2,6 см,высота 30 см), элюирование осуществляют последовательно смесью циклогексан-этилацетат в объемном отношении80-20 (500 см), в объемном отношении 70-30 (1000 см) и объемном отношении 60-40 (1200 см); собираютфракции объемом 60 см. Фракции33-42 выпаривают досуха в вакууме(20 мм рт.ст.) при 20 С, в результате получают 2 г 2-бензгидрилокси-карбонил- 2-(1-метилтетразолил)-тиовинил 1 -5-оксо-окись-2-(2-тритиламинотиаэол)-2-тритилоксииминоацетамидо -5-тиа-азабицикло(4,2,0)-октена(син-изомер,форма Е) в виде порошкообраэногопродукта кремового цвета.виде твердого вещества оранжевогоцвета. Ы = 0,43 (хроматография насиликагеле, элюент: циклогексанэтилХарактеристические полосы ИК-спектра (СНВг ), см : 3390, 1800, 1720, 1680, 1655, 1525, 1490, 1450, 750, 700.(дублет, 3 = 16, 1 Н, -СН"СНЯ-).Раствор 0,85 г 2-бензгидрилоксикарбонил- 12-(1-метил-тетразолил) -тиовинил 1-8-оксо- 2-(2-тритиламинотиазолил) -2-тритилоксимино-) ацетамидо-тиа-азабицикло(4,2,0) -О -октена(син-иэомер, форма Е) в10 см тетрагидрофурана обрабатывают10 смз водного раствора муравьинойкислоты концентрацией 50 об.7. в течение 30,мин при 50 С, Раствор выпариовается досуха в вакууме (20 мм рт.ст,)при 20 С, остаток растворяют в 20 смэтанола при 60 С, охлаждают, образую 29,Спектр протонного ЯМР (350 МГц, СЭССЮ 3 , ч./мпн. Л, Гц): 3,72 и 3 (2 дублета, 3 = 18, 2 Н, -3-СН ); 3,96 (синглет, ЗН,ЫСН ); 4,44 (дублет, д = 4, 1 Н, Н в 6); 5,35 (дублет, дублет, Л = 4 и 9, 1 Н, Н в 7); 6,40 (синглет, 1 Н, Н в 5 тиазола); 6,95 (дублет, Л = 16, 1 Н, -СН-СНЗ-); 6,97 (синглет, 1 Н,-СООН 7,60 (дублет, Л = 16, 1 Н, =СНЯ-).К охлажденному до -10 С раствору 2 г 2-бензгидрилоксикарбонил" 2- -(1-метилтетразолил)-тиовинил -8- -оксо-окись- 2"(2-тритиламинотиазолил)-2-тритилоксииминоацет" амидо -5-тиа-азабицикло(4,2,0)- -октена(син-изомер, форма Е) в 17 смз метиленхлорида и 0,64 смз диметилацетамида добавляют при одно" временном перемешивании 0,302 см 20 трихлорида фосфора. Спустя 10 мий раствор разбавляют. при той же темпе" ратуре 500 смэ этилацетата, промывают двукратно 100 см 57.-ного раствора бикарбоната натрия и двукрат но 100 см насьпценного раствора хлорида натрия, высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают досуха при 20 С в вакууме (20 ммрт.ст.),. Остаток растворяют в 10 см метилен хлорида и раствор подвергают хроматографическому разделению на колонке, заполненной 150 г силикагеля (размер частиц 0,04-0,06 мм) (диаметр колонки 4 см, высота 20 см). Элюированйе осуществляют 2 л смеси циклогексан. этилацетат в объемом отношении 65-35 при давлении 40 кПа. Собирают фракции объемом 120 см .Фракции 6-21 выпаривают досуха в 4 О вакууме (20 мм рт.ст.) при 20 С, во результате получают 0,85 г 2-бензгидрилоксикарбонил-2-(1-метилтетраэолил)тиовинил-оксо- 2-(2-тритиламинотиаэолил)-2-тритилоксиими 45 ноацетамидо -5-тиа-азабицикло- (4,2,0)-октена(син-изомер, форма Е) в виде порошкообразного продук-. та кремового цвета.1Характеристические полосы ИК-спектра (СНВг ), см : 3400, 1790, 715, 1690, 1510, 1490, 950, 750; 710.Спектр протонного ЯМР (350 МГц, СОСУ,3, ч/млн., 1, Гц); 3,43 и 3, 50 (2 дублета, Л = 18, 2 Н, -8-СН ); 55 3,94 (синглет, ЗН, ) ИСН ); 5,09 (дублет, 3 4, 1 Н, Н в 6); 6,10 (дублет, дублет, Л = 4 и 9, 1 Н, Н щиеся кристаллы отделяют путем фильтрации, промывают двукратно 10 смдиэтилового эфира и высушивают. Врезультате получают 0,24 г 7-2-(2-аминотиазолил)-2-оксииминоацетамидо 1 -2-карбокси- 12-(1-метилтетразолил) -тиовин 1,"л -8-оксо-тиа-азабицикло(4,2,0)-октена(син-изомер,форма Е) в виде порошкообразного продукта желтого цвета. 1Характеристические полосы ИК-спектра (КВг), см : 3440, 3360, 3200,1785, 1720, 1680, 1610, 1405,Спектр проточного ЯМР (350 МГц,ВМЯО й , Ц, ч./млн., 3, Гц): 3,65и 3,91 (2 дублета, 3 = 18, 2 Н-Я-СН -);4,97 (синглет, ЗН,ИСН ); 5,257-Амико-бензгидрилоксикарбонил- 2-(1-метилметразолил)-тиовинил -8-оксо-окись-тиа-азабицикло(4,2,0)-октен-(форма Е) можетбыть получен из 2-бензгидрилоксикарбонил-третбутоксикарбониламино- 2-(1-метилтетразолил) -тиовиЪнил)-8-оксо-окись-тиа-азабицикло(4,2,0) -октена(форма Е) по примеру 3.2-Бензгидрилоксикарбоннл-трет-бутоксикарбониламино"3-2-(1-метилтетразолил)-тиовинил 1-8-оксо- -окись-тиа-азабицикло(4,2,0) - -октен(форма Е) может бьггь получен следующим образом.30 31 1130Смесь 0,8 г 2-бензгидрилоксикарбонил-трет-бутоксикарбониламино- -(2-этоксималонилоксивинил)-8-оксо- -5-окись-тиа-азабицикло(4,2,0) - -октена(форма Е), 8 смз диметилформамида,0,3 г 5-меркапто-метилтетразола и 0,45 см И,И-диизопроо пилэтиламина перемешивают при 25 С в течение 3 ч. Эту смесь разбавляют 200 смз этилацетата, промывают 10 двукратно 100 смэ воды, 100 см О, 1 н. соляной кислоты, 100 см 22-ного раствора бикарбоната натрия и 100 см насыщенного раствора хлори да натрия, высушивают над сульфатом 15 натрия, фильтруют и выпаривают досуха ги 20 мм рт.ст., 2,7 кПа и при 20 С. Остаток подвергают хроматографическому разделению на силикагеле Мегс 1 (размер частиц 0,06- 20 0,04 мм) (диаметр хроматографичес- . кой колонки 1,5 см, высота 15 см); элюирование осуществляют 0,5 л смеси циклогексан-зтилацетат в объем,ном отношении 50-50 под давлением 25 40 кПа и собирают фракции объемом 25 смз . Фракции 10-21 выпаривают досуха при 20 оС и при 20 мм рт.ст. (2,7 кПа)В результате получают 0;15 г 2-бензгидрилоксикарбонил- -трет-бутоксикарбониламино- 2-(1 - -метилтетразолил)-тиовинил 1 -8- -оксо-окись-тиа-азабицикло- (4,2,0)-октена(форма Е) в виде порошкообразного продукта кремового35 цвета.2-Бензгидрилоксикарбонил-трет-бутоксикарбониламино-(2-этоксималонилоксивинил)-8-оксо-окись- -тиа-азабицикло(4 2 0)-октен Ф э40 (форма Е) может быть получен следующим образом.К охлажденному до -10 С расгворуо1,65 г 2-бензгидрилоксикарбонил- -трет.бутоксикарбониламино-З-(2- 45 -этоксималонилоксивинил)-8-оксо- -тиа-азабицикло(4;2,0)-октена(форма Е) в 8 смэ метиленхлорида добавляют по каплям при одновременном перемешивании в течение 10 мин 50 раствор 0,63 г м-хлорнадбензойной кислоты концентрацией 857. в 8 смп метиленхлорида. Раствор перемешивают в течение 1 ч в интервале темпеоаратур от -10 до -15 С,смесь раство ряют в 50 см метиленхлорида, промывают двукратно 50 смп насыщенного раствора бнкарбоната натрия и 50 смз 32насьпценного раствора хлорида натрия, высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают досуха при 20 С и при 20 мм рт.ст. Остаток подвергают хроматографическому разделению на колонке, заполненной силикагелем МегсЕ (0,04-0,06 мм) (диаметр колонки 1,5 см, высота 15 см) . Элюирование осуществляют 0,5 л смеси метиленхлорид-этилацетат в объемном отношении 95- 5 под давлением 40 кПа, собирают фракции объемом 20 см. Фракции 5-10 выпаривают досуха при 20 С и при 20 мм рт.ст., в результате получают 0,8. г 2-бензгидрилоксикарбонил-трет-бутоксикарбониламино-(2-этоксималонилоксивинил)-8-оксо-окись-тиа-азабицикло)4,2,0) -октена(форма Е) в виде порошкообразного продукта желтого цвета.Характеристические полосы ИК-спектра (КВг), см: 3420, 1795, 1725, 1640, 1500, 1460, 1395, 1370, 1160, 1050 э 9401 760 7501 700Спектр протонного ЯМР (350 МГц, СРСГ 3, ч./млн. Л, Гц): 1,29 (триплет Л = 7; ЗН, -СН, СН ); 1,48 (синглет, 9 Н, -С(СН,),); 3,24 и 3,95 (2- дублета, Л = 18, 2 Н, -БСН, -); 3,45 (синглет, 2 Н, -ОСОСН 2 -); 4,23 (квартет, Л =. 7, 2 Н, -ОСН,-); 4,55 (дублет, 3 = 4, 1 Н, Н в 6); 5,76 (дублет, Д = 9, 1 Н, -СОИН-); 5,83 (дублет, дублет, Л:= 4 и 9, 1 НН в 7); 6,98 (синглет; 1 Н, -СООСН-); 7,61 (дублет, 3 = 11, 1 Н, -СН=СН-) .2-Бензгидрилоксикарбонил-трет-бутоксикарбониламино-(2-этоксималонилоксивинил)-8-оксо-тиа-азабицикло(4,2,0) -октен(форма Е) может бытьполучен следующим образом.оК охлажденному до -30 С раствору .5 г 2-бензгидрилоксикарбонил-трет-бутоксикарбониламино-(2-оксоэтил) - -8-оксо-тиа-азабицикло(4,2,0) - -октенав 50 см метиленхлоридадобавляют в атмосфере азота 1,4 см триэтиламина и по каплям в течение 10 мин раствор 1,5 г этоксималонилхлорида в 10 см метиленхлорида. Раствор перемешивают в течение 1 ч при -30 С, разбавляют 50 см метиоленхлорида, промывают трехкратно 50 см насыщенного раствора бикарбоната натрия и трехкратно 50 см воды, высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают досуха при.(2,7 кПа)Остаток растворяют в5 см этилацетата, вводят этот раст"вор в 50 см диизопропилового эфира,поверхностный слей декантируют. Полученный смолистый продукт растворяютв 5 см метиленхлорида и растворитель отгоняют при 20 С при 20 ммрт.ст, (27 кПа). В результатеполучают 2,4 г продукта в виде пены 10бледно-желтого цвета, состоящегоглавным образом из 2-бензгидрилоксикарбонил-трет-бутоксикарбониламино-(2-этоксималонилоксивинил)- -8-оксо-тиа-азабицикло-(4,2,0) - 15"октена(форма Е) в 100 см метиленхлорида добавляют 2,8 г 2-(2-тритиламино-тиазолил) -2-винилоксииминоуксусной кислоты (син-изомера)0,10 г 4-диметиламинопиридина и2,06 г И,И-дициклогексилкарбодиимида.Перемешивание осуществляют в течение2 ч при 20 С, раствор разбавляютО500 см этилацетата, промывают .200 см 2 н.соляной кислоты, двукратно 200 см 5 .-ного раствора бикарбоната натрия и 200 см воды, высуши-вают над сульфатом натрия, фильтруюти выпариваю досуха при 20 С и приО20 мм рт. ст. (2, 7 кПа) . Остатокподвергают хроматографическому разделению в колонке, заполненной силикагелем Мегс 1 с (0,04-0,06 мм) (диа метр колонки 6 см, высота 35 см).Элюирование осуществляют 4 л смесициклогексан-этилацетат в объемномотношении 50-50 и 2 л этой смеси в 167 34объемном отношении 30-70 под давлением 40 кПа, собирают фракции объемом 120 см. Фракции 32-39 выпаривают досуха при 20 мм рт,ст. (2,7 кПа)-азабицикло(4,2,0)-октена(син-изомер, форма Е) в виде пены оранжевого цвета.Раствор 3 г 2-бензгипоилоксикарбонил2-(1-метилтетоаэолил)-тиовинил 1 -8-оксо-окись-2-(2-тритиламинотиазолил)-2-винилоксииминоацетамидо -5-тиа-азабнцикло(4,2,0) -октена(син-изомер, форма Е) в 31,7 см метиленхлорида и1,22 см диметилацетамида подвергаютобработке при -10 С в течение 20 мино0,554 см трихлорида фосфора. Этусмесь вливают в 250 смз этилацетата,промывают 250 см насыщенного раствора бикарбоната натрия, 250 смводы и 250 смз насыщенного растворабикарбоната натрия, высушивают надсульфатом натрия, фильтруют и выпаривают досуха при 20 мм ртст.(2,7 кПа) и при 20 С. Продукт выпариования осаждают на 10 г силикагеляМегс 1 с (0,06-0,2 мм) и подвергаютхроматографическому разделению вколонке, заполненной 30 г силикагеляМегсЕ (0,06-0,2 мм) (диаметр колонки 1,5 см),Элюирование осуществляется 250 смсмеси циклогексан - этилацетат вобъемном отношении 80-20, 250 смэтой смеси в объемном отношении70-30 и 250 см этой смеси в объемномотношении 60-40 и собирают фракцииобъемом 60 см . Фракции 5-10 выпаривают досуха при 20 мм рт.ст.-метилтетраэолил)-тиовинил -8-оксо-окись-тиа-азабицикло(4,2,0)-октена(син-изомер, формаЕ) в 21 смэ метиленхлорида.и 0,78 смфдиметилацетамида подвергают обработке 0,365 см трихлорида фосфора попримеру 1. Продукт очищают в хроматографической колонке аналогично, врезультате получают 1,14 г .2-бенэгидрилоксикарбонил-2-цианометоксиимино-(2-тритиламинотиаэолил)-ацетамидсД - 3-2-(1-метилтетразолил) -тиовинил-оксо-тиа-аэабицикло(4,2,0) -октена(син-иэомер,форма Е) в виде пены кремовогоцвета.Ы = 0,32 (хроматография на силикагеле: элюент: смесь цикло-гексанэтилацетат в объемном отношении50-50) . Осуществляя процесс по примеру 45, используя в качестве исходного продукта 1,13 г 2-бенэгидрилоксикарбонил-2-цианометоксипмино-(2-тритиламинотиаэолил)-ацетамидо - 3-2- -(1-метилтетразолил)-тиовинил -8- -оксо-тча-азабицикло(4,2,0) - -октена(син-иэомер, форма Е); получают 0,53 г 7-2-(2-.аминотиаэолил- -4)-2-цианометоксииминоацетамидо- -карбокси-2-(1-метилтетраэолил) - -тиовинил 1 -8-оксо-тиа-аэабицик 35 1130167 36винил-оксо-2-(2-тритиламинотиазолил) -2-винилоксииминоацетамидо -(син-изомер, форма Е) 15 см муравьи. ной кислоты и 7 см воды перемешивают при 50 С в течение 15 мин.Смесь фильтруют и выпаривают досухапри 0,05 мм рт.ст. (0,007 кПа) при30 С. Остаток, представляющий собойжидкое масло, растворяют в 100 см 10этанола, отгоняют растворитель при20 мм рт,ст, (2,7 кПа) и 20 С, этуоперацию повторяют второй раэ.Остаток растворяют в 100 см этанола, кипятят с обратным холодильником нри одновременном перемешиваниии затем охлаждают и фильтруют. Послесушки получают 0,72 г 7- 2-(2-аминотиазолил)-2-винилоксииминоацетамидо -2-карбокси-2-("метилтетразолил)-тиовинил-оксо-.5-тиа-азабицикло(4,2,0)-октена(син-изомер, форма Е) в виде порошка желтогоцвета,Характеристические полосы 25ИК-спектра (КВт), см : 3340, 1770,1680, 1620, 1530 и 1380.Спектр протонного, ЯМР (350 МГц,ИМБО 66, 3, ч./млн. 1, Гц): 3,64и 3,89 (2 дублета, Л = 18, 2 Н,(форма Е) с 3,1 г 2-цианометоксиимино-(2-тритиламинотиазолил)-уксусной кислоты (син-иэомер) в 200 смзметиленхлорида в присутствии 100 мг,4-диметиламинопиридина и 1,48 г Б,Н-дициклогексилкарбодиимида по примеру 1. Продукт конденсации очищаюттаким же образом и получают 2,01 г2-бензгидрилоксикарбонил- 2-циано- ло(4,2,0) -октена(син-изомер, фор1130167 сгде К имеет указанные значения;К - сложноэфирная защитная груп"па, такая как бензгидрил,ип Оили 1,подвергают взаимодействию с кислотой общей формулы Ж. в виде син-изомера,где К, - метил, винил, цианометилили защитная группа, такаякак тритил;К - защитная группа, такая кактритил,или с ее реакционноспособным производным в среде инертного органического растворителя в присутствии органического основания при температуреот -55 С до комнатной и полученныйопродукт, когда п=1, переводят в продукт, где и О, восстановлением треххлористым фосфором, в полученномпродукте удаляют группу, защищающуюаминогруппу, и в случае необходимос"ти удаляют группу, защищающую окси-и/или карбокси-группу, и выделяютцелевой продукт в виде свободной кислоты или ее соли с щелочным металломили ее аддитивной соли с азотсодержащим органическим основанием.Приоритет по признакам23.05.79 при К 1-1,3,4-тиадиазолил, свободный или замещенный в положении 5 метилом или ацетиламиномети"лом, тетразолил, замещенный в поло"жении 1 метнлом или оксиэтилом Изобретение относится к способу получения новых антибиотиков цефалоспоринового ряда, а именно 3-тиовинилцефалоспоринов или их солей с щелочными металлами или нх адцитивных солей с азотсодержащими органическими основаниями, которые могут найти применение в качестве противобактериальных веществ в медицине. 09.11.79 нри К,3,4-тиадиазо-. лил, замещенный в положении 5 диметиламиноэтилом, тетразолил,замезениый в положении 1 ацетиламиноэтилом, 2-пиридил-оксид, 6-метил- -3-пиридазинил-оксид или 56-диоксо,4,5,6-тетрагидро,2,4-триазин- -3"ил, замещенный в положении 4 2- -оксиэтилом, .2-метоксиэтилом, 2-ацетиламиноэтилом или аллилом17.01.80 при К 1-метил-карб-метокси,2,4-триазолилили 5,6= -диоксо,4,5,6-тетрагидро,2,4- -триазин-ил замещенный в положении 4 2"формилоксиэтилом, 2-ацетилоксиэтилом, формилметилом, 2-метилтиоэти- лом, 2-карбамоилоксиэтилом или 2-аминоацетилоксиэтилом.21.05.80 при К,-5,6-диоксо,4,5,6; -тетрагидро,2,4-триазин-З-ил, замещенный в положении 4 тиазолидин- -2-илметилом группой общей формулы-СН - СН - К2Кбгде К -окси- и К-формил или оксиметил-радикал, или группойобщей формулы-СН - СН = Кгде К 1-оксиимино- или метоксииминорадикал в виде смеси син- и анти-изомеров. Известен способ получения биологически активных 3-тиометилцефалоспоринов формулы ЙЙй дО5- с - с- ин11 ц ,- си,аф 4 0ОС,-С соодма Е) в виде порошкообразного продукта желтого цвета.=4, 1 Н, Н в 6)1 5,80 (дублет. дублет,Д = 4 и 9, 1 Н, Н в 7); 6,89 (дублет,1 Н, Н тиаэола); 6,99 (дублет, 316, 1 Н, -СН =СНЯ-); 7, 12 (дублет,Л = 16, 1 Н, СНЯ-); 9,82 (дублет, Л = 159, 1 Н, -СОЯН-).Таким же образом, но исходя изсоответствующих исходных, можно получить соединения 8-34 общей формулы 1,представленные в таблице. 20П р и м е р 35. Смесь 0,297 г7- 2-(2-аминотиазолил)-2-метоксииминоацетамидо 1 -2-карбокси- 2-(5,6-диоксо-формилметил,4,5,6-тетрагидротриазин,2,4-ил-З)тиовинкл 1-8-оксо-тиа-азабицикло(4,2,0)-октена"2 (син-изомер конфигурации Е),10 мл воды и 0,042 гбикарбоната натрия перемешивают дополучения раствора в атмосФере азо Ота, фильтруют и раствор подвергаютлиофилизации. Получают 0,28 г натриевой соли 7-2-(2-аминотиазолил)-2-метоксииминоацетамидо-карбокси- 2-(5,6-диоксо-формйлметил,4,5,6-тетрагидро,2,4-триаэин-илтио)виниЯ -8-оксо-тиа-азабицикло(4,2,0)октена(син-изомер,конфигурации Е) в виде гидрата.ИК спектр (КВг), сьГ: 3420, 3200, 4 О1760, 1710, 1670, 1600, 1530, 1040,945.Спектр ПИР (350 ИГц, ЭМЯО - д, ++ Р О, 5, ч./мпн, 1, Гц): 3,54. (АВпредел, 2 Н, -Я-СН -); 5,06 (дублет, 451 " 4, 1 Н, Н в 6); 5,08 (синглет,1 Н-СН(ОН) ); 5,63 (дублет, 1 = 4,1 Н, Н в 7); 6,44 (дублет, 1 = 16,1 Н, -СН=СН-Я-); 6,76 (синглет, 1 Н,Н тиазола); 7,24 (дублет, 1 = 16,1 Н, =СН-Я-); 9,60 (синглет, Н группы -СНО),П р и м е р 36. Раствор 0,233 гК-лизина в 2,8 мп дистиллированнойводы насыщают углекислым газомпутем его барботирования. Полученный раствор добавляют к суспензии1 г 7-12-(2-аминотиаэолил)-2-метоксииминоацетамидо-карбокси-12- -(5,б-диоксо-формилметил,4,5,6- -тетрагидро,2,4-триазин-З-илтио)- винил-оксо-тиа-азабицикло- (4,2,0)октена(син-иэомер конфи-. гурации Е) в 2,8 мл дистиллированной воды. После 25 мин перемешивания при 20 С раствор фильтруют и Фильторат подвергают лиофилизапии. Получают 1,23 г лизиновой соли 7- 2-(2- -аминотиазолил)-2-метоксииминоацетамидо-карбокси-2-(5,6- -диоксо-формилметил,4,5,6-тетра- гидро,2,4-триазин-З-илтио)винил- -оксо-тиа-азабицикло(42,0)-октена(син-изомер конфигурации Е) в Форме альдегида, в форме гидрата, в виде лиофилизата кремового цвета.ИК-спектр (КВг), см : 3420, 3200, 1765, 1710, 1660, 1600, 1530, 1040, 945.Лекарственные средства, получаемые на основе новых соединений общей формулы Х, в качестве активного компонента содержат по меньшей мере один продукт Формулы Т в чистом виде (в свободном состоянии или в состоянии соли) или в виде композиции в/смеси с рядом фармацевтически пригодных вспомогательных средств. Эти лекарства могут вводиться в организм орально, парэнтерально или ректально.Твердые композиции, предназначенные для орального введения в организм, могут использоваться в виде таблеток, пилюль, порошков или гранул. В этих композициях активный продукт смешивают с одним или несколькими инертными разбавителями или присадками, такими как сахароза, лактоза или крахмал. Зти композиции могут включать также другие вещества, отличные от разбавителей, например смазочное вещество, такое как стеарат магния. В качестве жидких композиций, предназначенных для орального введения в организм, могут использоваться фармацевтические пригодные эмульсии, растворы, суспензии, сипоры и элексиры, содержащие инертные разбавители, такие как вода или парафиновое масло. Зти композиции также могут включать вещества, иные чем раэбавители, например смачивающие средства, подслащивающие агенты илч аро-. матиэирующие вещества.39 1130Композиции, преДназначенные для парэнтерального введения в организм, могут представлять собой водные или неводные стерильные растворы, суспензии или эмульсииВ качестве растворителя или носителя можно использо-. вать пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительные масла, в частности оливковое масло, и органические сложные эфиры, вводимые путем 10 инъекции, например этиполеат. Эти композиции могут содержать также вспомогательные средства, в частнос" ти смачивающие агенты, эмульгирующие или диспергирующие средства, Сте рилизац 1 я может осуществляться различными. способами, например, с помощью бактериологического фильтра, путем ввода в композицию стерилизующих средств, путем облучения или 2 О нагревания, Одни:могут также приготавливаться в форме твердых стерильных композиций, которые растворяют в момент использования в сте-. рильной воде или другой пригодной 25 для цнъекции стерильной среде.167 40 Композиции, предназначенные для ректального введения, представляют собой свечи, которые кроме активного продукта содержат эксципиенты, такие как масло, какао или растительный воск,Лекарственные средства предназначены для лечения людей, особенно для лечения инфекционных заболеваний бактериального происхождения. Как правило, дозы препарата находятся в пределах от 1 до нескольких граммов активного продукта в день при оральном или парентеральном введении.Приготавливают пригодный для инъекции раствор, имеющий следующий состав; натриевая соль 7- 2-(2-амино- -.тиазопил)-2-метоксииминоацетамидо 1-2-карбокси-2-(5,6-диоксо- -формилметил,4,5,6-тетрагидро- -1,2,4-триаэинил)-тиовинил- -окао-тиа-азабицикло(4,2,0)-октена267 г; хлорид натрия 1,5 г; пригодный для инъекции раствор 2 см . Этот раствор содержит 250 мг активного продукта в расчете на свободный лльдегип кислоты.(Ч фл ьи сО Хлл ленч л(ЧгсО 1 ХМИлОечХ вО ОфПес Ц Х гфХС ИО с Хо х (ЦхоХ й 1ЛМ ф ч.ХХХ О,а а(Ч ее Х ХОИвдПИи ч,г,л лл 0Ос О 1 О МОСО е-1СО Х фо(1 ч Х Хол фел Цле лфе Х ва 1 .) (О, е- О,С и и(ЧХ ае Х лихл- И С Чхл .в О,вО МЛХОлХЛл Х всЛ Ъ (с"с е.г сОлфО фОе - г, е МйОЛХ Ои Цв елс ф ев Л гчхИ е -,0 ф Х хд 0 в сч С:(сОИ ИЛХ Ха 3 Йе- Х,П 1 Ха ОО с л ) +ж Ол с в иИ лс Х фХ ГО и 1 (с 1 ХМ л а вО Ос в.ххМ ч ген Л е е гье-Х Цф О вохвгЯ Х лЧОМ ИЧлвасосОС ч.Г л СОл лС сО сО 1сОл еал е .еое елф лфлсчХлХ елв(4 И Х 1Ме Ял лаХ ОеЧм хис л-лсО фв Х лю с сли М (И ИсО Хеч Ее еОоф ( всс л (Ч ОО(1 Х вл (ЧХ 1 Ов лоХ фсьМ О в-Х,Ха улСО ахл есО ПсОл и 1 вг е- (ЧИфлф гч1в( ИхоОв (Ч1 л ллелл1 ОЦ И1 ПХОл ЦХ л-ое еОл Олл Мфф лфм 1О 1сч счл ХлООм 1, ии 1фХ ф(Ч Хо чОе ли а в- фПл-) Цмл -4.ч,/ лЛ ебО сО ЧсО йс чО, - м млф ел ло с"1ЛХ Хл 1сОл л гч И Иф ел сс х ьГ (Чвж Чфл, Оч Ях. о1 О И 1ХИ Ои Х " Х 1- л 1 л С О 1лХ и сОллсО в а - "Ол ЦсО сО . ссф Ос.Г елс Яо 1 лЧ ел лП м1. хи О ХЧ лл а и Х еллИи ХОЦО мл л1 вИ ХО ми 0 рв ВХх о х о х, о 2 /1хм в с л и х л СЧ лфовл лОВ есвС 1 ъеl аОнл )сО фХ Фч 1 са х х1 -111111.31 ф 01Х Е 1 р 1В 11; 130 1сн 1Еф 1 11 1Э 1 11 1Э 1Ц 1 1О 1 1рв 1 11:3 1 11 11 11111 - 11;11 1 в сЧ вО Счг вм ноф а1 чОл СПв ечв ее0 ЯоО ОО 1 Х1 о - офа Нъф ЯХХ сн 1м фЕв" Я а всв ачсн Л ъ.гх ф О Ое СЪгф П гч СО Х 1 Ов вМХ Х о мхок-Х ес 0в СЧХ еГГ еооф влв Но Жс 1 "3О в"ве- ФаГ в,Оось ои СЧече сн1оО еЭф Г вчО ев ввХ 6 ео.о хо н- И вл хе вхС 1 ао ач.Гл ае- ЧеФлО со ОСЧМ е В О.м 5 х Т 8 Ж,ойР 3 ус М 11 Оф(ржхИ сЧ -0о н хМ ев влвО г ею хе Я фе 1 вв 1оо Ом 1 а0вехсб СЧф,вОсо Вхвф хв Хо мМ ел Ова.ее чахоУ епв вХгео мо вчвс 1 Х Осч а.О 0Ж -а 1ОО счО в ефвс 1Хс 1 е- СЧ есв Я л О о1 а и х х о п х с 1 сь П в И Э Е 1 Я вЬ П еОчгС О ь Пай4 боо Фщл ел л0 лщ Щ Н П л 4 л л еО 0 О 1 ф л в ю л о 0 л м- оН аДйй сох с с пх е а о 1Нф ф л л Ь вм 0е М е л + ееЛ о о л О1 е л Сс Ф 1 м х о о С. еС л л Х Ч е 1 3 Н % о 311 1 ал Г еа сем Л а Сс Я фО сб 1л Х ОМ Н Н.аР 3лащ ХСЧ Ол Д,Х О,Х ПНЯО л 0 ф 1 . 4 С мФ 1 ф щ с 3 О 1 м . Бсч44, Ст1 м слл 11 фх 1 .Д ф ев м 1 мг, м, 0 ел ее ящщщеЩ в 1- с сЧ О ф 1 фО4 Ъ ещщ Ч,е фоб сч мЧ Я ел ф К Ящ 0 8 щщще вле-ечсе Олп Нл 13 4елОМУ м1в 9 СО- ф С,Э О 33щщщ ф ЯОО майСЧОе аД- лМ а Я ва 3М е-Ф 1 Л ецг 4 аХ елЕЧ 41 а- щл,Х фсО О с -се 0 О ч.г 0оавфпее 444 а еМ с 4 е - ХОл еф Рсщс ллэ е 0/0О сюм.фон цЛщ лл фщ4 е в лОфбх елО СЧ е- г, 4 Че 0 Ъщ СН .4СЧ.3 3 44Ое ф СЧчм хл0Неещлл лХ щОЪ л щс ечс 0 0л Й .4 ЖВсЧре сс сб е 4.С 3 уО,а евСч асг е 0 л еаеЛ С 4 е 3вц Х щейО. ич 0,1 ОЗ,СЧ Фм гщще щл алл НХ хОом ф"С 41м,л ХМ Ф с 4 9 щО. С. ОС1,33 лщС лфс Чв аО 1 Н Исчф о.ча лв Сещ лаС ллгщг Х0Ф Ж фй лО 1 л Оел 3 :)лл Н- СЛ 4.1 се ВлО О ф елм х444 СЧ Х 1Оъ Юв е лО аХа-иЪ-НЧ Н ев в лщщч Оее щщщм Нщ ее щ еще е 0а Пл хофм"1лМ л ле О ф СХ е.л хомз аЧ ф лсчм л Хмме ле- СЧ 1м1 Г) хс.ОН:о 44ощ ХСЧл4 Г Ъ,Гл .,лФме 0лл аеа хллхО мо1 Г в.ГлхМ вОлС 4 Хол П3лГще в1 сечщОщ/оСЧСсф Хл еЩХ4СЧ .щ еОсО фНхвлъ Хь ИСЧПОл .лМ лщОхо ф ьО о л о о о о сЧ сЧ 1 о о л л ф мЪ сЧ лмол в в сеЪ МЪ " ОЪ Ю о 14 СЧ со и1 1 Х 11 1 1 1 О 1 1 ф 1 1 6 11 1 Ф 1 11 с о Рь 1 1 СГ 1 Сч 1 14 1з 1 13 в Ж 13 1 О 1 1 О р. 13 л 1ьФ 1 с 1 Э 1 Х О 1 щь ХМ 1 С, 1 1 ЭО 1 1 И ХЙ 1 Ое Р,1 и и 1 йй 1 1Фх х Я ел О сь 5 рГ 3 ГЛ 6 ЬФ ье Хо сЧИЖО В со мъ вр л 9 Жв в Ф щ фС 4 Ь 4 Щ В ЬЕ 8 м . 9 оа ьО МЪ ХИ Р;0 Ж Р . о и М ви"ф ефЛ ф ащ С) лв л;б л ьЯ ел ЬСг фъ.г сч ф вф"р л М СЧ Сс. "хлИ1 фн ВфьО еаа Ифф ИлЖЖсЧв фл нещ льфьфе . лл в И сьмЪфЪв фР в щг1 ес внщ.щСЧ евсО Ог1 аьО Мс 3 ФсЧ ь УьО С 1аиф ф 1Сф еьИ ЖВСЧФэ 33ов ОИ а ещъ е ИИ в-3 ФфЭВв С 4 ьфбсч фХ чфьф4 ььоеььо фоЖ йФлв;,44 еЛ Вгщ е-,щщ И е 1йвИУ .ослки ии 9 ой иь )СО 4 ь 44 ВСеЪ "б Жсо аее СЧ Фщ 4л щсе- Ищ сч 4 Х ьрл Х ВЪ ьО и=ОьОмЪ Сф О .сьв ев С 4 ИОМг ХсЧХ - .а И-,д-и йМЪ ьее нОИОиСОмЪ Х С 1Т" "х "9а СЧ ни.О В 41 "ВйИф е ел в ф Иьо СЧ В 4 ЧР 1ЗИ ла в 4 ьВф ф гф фИО Х а сиесчЛИсЧщб в вщ- 4 4 ХВЪ л си Х "мъО 4 Х Ио й о счЛ С И фьС-ъ,гр 7 СЧВвсч лЪ ф щ.осо м0 всчсчм фо Осч с фмъиХмъ1ъ, - лйО сЧ фмЪмЪООмЪ а а лММ ХМЪьОвМЪ л,ще-сищ ььл фФ сь 4 СЧХ леь И 1 Вгйьй Иьи "орла,И- ромЪ уОп м счФВ,/ щф ВвмЪОМьОъло/Ъ а Фл л в в ОО щщье С 1 ф ел ище-СЧ еь СЧ., Ил р,лсч во фдф соо- с имЪ И СО вИсч Ил ВЬ еь ьФь вр фВ Е 4 ЬВВ ЬХОф И;с с вжЮ сЧСсЧОСЧ ф Рьсч В осо хОф в йО СЧ МЪ в вСЧ СеЪ Лф ФсЪВ 4ХСЧг Х евв мьо,оО сч в Оь нсоОо ффЖ лф вММ ХСРьО49 11301 Ь 7 50щ ю л м и м ООц3Оч Ц фЦ:Эо о й 1 б о о а б .0 (б И 1уоПи ЦЦоОе РеМкЙЧг ое .и х ж о х О ц 1еЧ щч Ов лИ счеел ел ещщщщч еще О еле;ХечХ Д ОХО б 1 ОООХ ц1 С абХИмХ бе-ОлХ еХОСЧ и в 0ХбщХч вщОфх Ц лае щ хе 1 " еще)Н 01л ла л)ЖЦ бО НЧеч,г егл члО с 1 чц 1 счл - ачей в а лП цЪ 0 лч.гЧф "3 ща ел ел(1е щщчеечгОМ л ееЛещХ .ИОВ чф Я цХ евМф О Х ОечООО имх хИаещ мечгщ Х л л ее1 еОО Х ХмХ Я е-Ч8 8.1О З б О фф ц 1 х ц.УО Х Цсч НОл лХ "Э й 1 По Х м л "рМ ц 1 аОщщ вщ лН ееч еечч.гчъ фа ъ,е щчо ц фоф(Ч сч ХвЛ Ц ле.оМ М 4. 1 ъ ф а ц м 6щ ел ещ(Чч ОлО м щр е :ф хоц О Ц Л ее.ф е:Я аО еч1, лв ц 1 И гщчилХ евХ ОММ О.Ое-ц 1 оц 1.са В ОЛче Ц б -Хщи М Аа П Пвм Хл .О сО 1 -)Ъ 1мм л л в 4 ЦПсч ( с б ООфъ феф 0 ОаО е ЧОбЮ уфац 1 алввщХММ ц 1 0 ч ще Ж ълО в,щъщч 3 б 1еще ечм хЧещелоф Влце ле в ф 1 ф щещ". мл ХлЯХ ИЧМС лщ Цвцч ХМ аО щл Ц ече 1О елМ еще " я в1хД 4 лб О.е Мее Ц лохОе 0 м) щ лР 1лЦлм ОвХ щ ) лО М ел чу ечеСО лр л еем що Це СЭ Л ч.гЯ О л "рч- ОаоО я л ло.пЧ щщ О Гщщ л а 0М ещ елОл М Ц Гще 0ц ел б л"щ еще ещ ХОе бЯЪе л ( евб гфчмФщ 3 мо о слЧ 1 М -б Х 1мвел Ц л ллхХхом 11-чоМ лХ л л вМ б О щое И ч гч.гщОО лб лОО .в -аХ л л е.м м м щ с л оее аП 0 1овОе ф1 3 1О ц.еф л ще, ве. л щЧ щщ 0цмф ечо- Ие - еМщел щв цр лОЦП Ц ЬМ мщл ъга х-Х лби и л,щ 1лХО бл ещл сб,евц 1 ще Ил хф мв в в 0онаооо 8- 1 цвО гОлЮМо хеал Хо ом 1 Оа + лгъ ЯО Фо 8 кО 1 фИ СХ л ХСЧЬ 1-Жв Г лахСЧфй лл 3 Хх хСС - 34О3)а в ДО в 5- О В сО Мюф аМ г СЧло х.хлхЛСЧ еОХХ 1Оем О Ио кхоо-уСЧ,СЧе еХ (р е-флхмОМОл лСЧ лмС лМф СО.э О фСЧ г л 43 ф ъгСЧ ъюф О 1 а СЧ Ю Ю лО ХСЧСЧ флл ХОв ее Я х. о ФО 1а Х ооф е л МОХлв л ОО ф О 63оЖ сс л . л О л ф4)вех О О -л хО1в в сс)О л с /л сч -оф лв лц) О ЛооСЧгв 3О л ОО О СЧ 1 СЧвХ СО Омл ф ла .- м флО СЧ СС омсчл л м, л Олх ф-1х слхл ОххОлл1СЧл 1л фОо.Ф 1Ц 1 (71м .в лО а лОО "счХ лоцлалл Хщмфф СЧе вфвео о.фмлК) ег,о фоса юаСьлЩ щРАЙ аОО сч лрц 1 ауе- ОО Фч- аУц л) ФфЦФщ СЧф1 ф лб М 0СЬ с ф фЗ лн н-В 1,оов,20 25 30 в виде син-иэомеров,где К - С -С 4 ацил, 2-метил,3,4-тиадиазолил или 1-метилтетраэолил;А - атом водорода или щелочногометалла.или эквивалент органического амина,ацилированием 7-амино-тиометилцефалоспорина 2-(2-аминотиазолил) --2-С 1-С 4 алкоксииминоуксусной кислотой или ее реакционноспособным производным в среде растворителя вприсутствии основания при температуре от -35 С до комнатной с выделеонием целевого продукта в виде свободной кислоты или соответствующейсоли и .Цель изобретения - получение новых соединений, расширяющих арсеналантибиотиков цефалоспоринового ряда.Цель достигается ОсноВаНИЫМ Наизвестной реакции Я-ацилирования7-аминоцефалоспорннов способом получения 3-тиовинилцефалоспоринов формулы 1 Йг 1 ф В),Е-(онн 1 ) н,гн -н,г ООНЗг в виде син-изомеров,где К 1-1,3,4-тиадиазолил, свободный или замещенный в положении 5метилом, диметиламинометилом или35ацетиламинометилом, 1-метил-карбометокси,2,4-триазолил, тетразолил, замещенный в положении 1 метилом,оксиэтилом, формилметилом или ацетиламиноэтилом, 2-пиридил-оксид,6-метил-пиридазинил-оксид или5,б-диоксо,4,5,б-тетрагидро,2,4-триазин-ил, замещенный в положении 4 2-оксипропилом, тиазолидин-илметилом, группой общей формулы-СН - СН - Кг 4)Где К 4 окси формилокси г метоксиметилтио-, ацетиламино-ацетилоксикарбамоилокси-, карбметоксиамино-,аминоацетилокси-, метансульфонааидо-, аминоацетамидо-, или метилуреидо-радикал, группой общей формулы СН5Ь55где К -окси- и Г -формил- или окси 5 ьметил-радикал, или группой формулы-СН - СН = Кг Э где К - оксиимино- или метоксиимино-радикал в виде смеси син- и анти-изомеров;К - атом водорода, метил, винилили цианометил;К- атом водорода или сложноэфирная защитная группа, такая какбензгидрил,или их солей с щелочными металламиили их аддитивных солей с азотсодержащими органическими основаниями,согласно которому соединение общейформулы П где К 1 имеет указанные значенияФК - сложноэфирная защитная группа,такая как бензгидрил, и п=О илиподвергают взаимодействию с кислотойобщей формулы 3 Х нгнн Ф с-ооон М - ОВ.: .2 в виде син-изомера,ф сгде К, - метил, винил, цианометил,или защитная группа, такая как триКв - защитная группа, такая кактритил, или с ее реакционноспособнымпроизводньвг, в среде инертного органического растворителя в присутствииорганического основания при температуре от -55 С до комнатной и полученОный продукт, когда и = 1, переводятв продукт, где и = О, восстановлениемтреххлористым фосфором, в полученномпродукте удаляют группу, защищающуюаминогруппу, и в случае необходимости удаляют группу, защищающую окси-и/или карбокси-группу и выделяют целевой продукт в виде свободной кислоты или ее соли с щелочным металломили ее аддитивной соли с аэотсодержащим органическим основанием.Когда кислоту формулы ф используют в свободном виде, процесс,проводят в среде такого органического растворителя, как диметилформамид, ацетонитрил, тетрагидрофуран, метиленхлорид, или хлороформ, в присутствии5 1130агента конденсации, такого как карбодиимид (например, дициклогексилкарбодиимид), И,В-карбонилдиимидазол или2-этокси-этоксикарбонил,2-дигидрохинолин. %Удаление аминозащитных групп,например, тритильной, осуществляютпутем обработки в кислотной среде.Желательно использовать трифторуксусную кислоту, проводя процесс в; в 1 Оотемпературном интервале 0-20 С, илииспольэовать безводную либо воднуюмуравьиную кислоту, а также п-толуолсульфокислоту либо метансульфокислотув ацетоне или в ацетонитрипе при температуре кипения с обратным холодильником реакционной смеси. В этих условиях соединение общей формулы 1 может быть получено в фоРме трифторацетата, сольвата с муравьиной кислотой, 20м-сульфоната, или п-толуолсульфоната,иэ которых аминная группа может бытьвысвобождена, например, нутем контактирования с ионообменной смолой илипод действием органического основания.Удаление групп, защищающих карбоксильную группу, например, бензгидрильной, осуществляют путем обработкив кислотной среде в укаэанных условиях для удаления тритила, защищающего аминогруппу, причем в случаебенэгидрильной группы процесс можноосуществлять в.присутствии анизола.Удаление групп,.защищающих оксим35и/или гидроксил, например, тритильной, осуществляют путем гидролизав кислой среде (ацидолиза), например, трифторуксусной кислотой,муравьиной кислотой, воднбй илиневодной, или п-толуолсульфокислотой.В случае использования реакционноспособного производного кислотыобщей формулы Щ может быть примененее ангидрид, смешанный ангидридили реактивный сложный эфир.Иожнотакже использовать тиоловый сложныйэфир кислоты общей формулы К илигалоидангидрид.В случае использования ангид Орида, смешанного ангидрида или галоидангидрида, который может бытьполучен 1 п в.Сп, осуществляют конденсацию в среде инертного органического растворителя, такого какпростой эфир, например, тетрагидрофуран или диоксан, хлорированныйрастворитель, например хлороформ 167 6или метиленхлорид, амид, например диметилформамид или диметилацетамид, или кетон, например ацетон, или в смеси указанных растворителей, в присутствии акцептора кислоты, такого как эпоксисоединение, например окись пропилена, или такого как азотсодержащее органическое основание, например пиридин, диметиламинопиридин, И-метилфорфолин или триалкиламин (в частности триэтиламин), или в водноорганической среде в присутствии щелочного агента конденсации, такого как бикарбонат натрия, и этот процесс осуществляют при темо пературе в интервале от -40 С до комнатной, после чего при желании осуществлявг восстановление Б-окиси и Ри необходимости замену защитных групп атомами водорода.В случае использования в качестве реактивного сложного эфира кислоты общей Формулы Й или ее сложного тиолового эфира процесс. обычно осуществляют в присутствии триалкиламина (например, триэтиламина) в органическом растворителе, гаком как диметилФормамид,при темпеоатуре в интервале от 0 С до комнатной, после чего осуоществляют восстановление, если это необходимо, образовавшейся Я-окиси и затем замещение защитных группатомами водорода.Данные соединения могут быть также превращены в соли щелочных металлов или в аддитивные соли, обРазуемые с азотистыми основаниями, Эти соли могут быть получены путем химического взаимодействия металлического основания щелочного металла, аммониевого основания,или амина, с предложенными соединением, в соответствующем растворителе, таком как спирт, этиловый эфир или вода, или путем реакции обмена с солью органической кислоты. Образующая соль осаждается в некоторых случаях после выпаривания ее раствора и затем ее отделяют путем фильтрации, декантации или лиофилизации.Новые соединения при желании могут быть подвергнуты очистке физическими способами, такими как кристаллизация или хроматорафия.Новые производные цефалоспорина и их фармацевтически пригодные соли обладают антибактериальными свойствами. Они обладают значительным дейкарбодиимида. Смесь перемешивают в течение 40 мин при 5 С, затем в теочение 30 мин при 20 С и раствор фильтруют. К этому раствору, охлазденному до -30 С, добавляют раствор 4,32 г 7-амино-бензгидрипоксикарбонил2-(2-метил,3,4-тиадиазолил- -5)-.тиовинил-оксо-оксид"5-тио- -1-азабицикло-(4,2,0)-октена(смесь конформацией Е и Е) в 25 см метиленхлорида с добавкой 125 смзтриэтиламина. Охлаждающую баню уда"ляют и смесь перемешивают в течение1 ч 50 мин при 20 С. Затем этот рао15 створ выпаривают в вакууме (20 мморт.ст.) при 20 С, остаток растворяютв 300 см этилацетата, последовательно промывают трехкратно 100 смф воды,100 см О, 1 н.соляной кислоты,20 100 см 1 Х-ного раствора бикарбонатанатрия и двухкратно 100 смф полунасыщенного водного раствора хлориданатрия, высушивают над сульфатомнатрия и выпаривают досуха в вакуу 2 ме (20 мм рт.ст.) при 20 С. Остатокоосакдают на 30 г силнкагеля МегсЕ(0,05-2 мм) и этот порошкообразныйпродукт загрухают в колонку, наполненную 130 г силикагеля МегсК (0,05 щ, 0,2 мм) (диаметр колонки 3 см, выамм сота 54 см). Злюнрование осуществляют последовательно смесями циклогексан - этилацетат в объемном отношении 80-20 (500 см), в объемномотношении 60-40 (1000 см), в объемном отношении 40-60 (2000 см) и вобъемном отношении 20-30 (3000 смз),собирая фракции объемом 125 смз .После выпаривания фракций 32-49 и40 вакУУме (20 мм рт.ст.) при 20 Сполучают 3,2 г 2-бенэгидрилоксикарбонил-2-метоксиимино-(2-тритиламинотиазолил)-ацетамидо 1,-3-2-(2".пены светло-коричневого цвета. Н Н 7 1130167 8 ствием как в условиях 1 п чиччо, таки дп чегго на грам-полохительные ина грам-отрицательные бактерии.В условиях дп чьего продуктыобщей формулыпроявляют активноедействие при концентрации 0,5 -15 мкг/см на штаммы стафилококков,чувствительных к пенициллину (ЯС.Ацгецз ЯшдгЬ), при концентрации впределах 1-30 мкг/см на штаммы 10стафилококков, стойких к пеницилли .ну С (Яг. Аигеиз МВя)при концентрации 0,001-1 мкг/см на кишечнуюпалочку (ЕзсйегхсЬа со 11, ЯоисЬеМопод, штамм Мопод) и при концентрации 0,06-30 мкг/см на возбудительпневмонии (К 1 еЬз 1 еИа реошопае).Кроме того, некоторые соединенияпроявляют активное действие при концентрации 0,01-30 мкг/ см на Ргойеиз шогЕап 11 и при концентрации0,1-30 мкг/см на ЕпгегоЬасйегасгояепез.В условиях дп ч.чо продуктыобщей формулы (Г) оказывают активноедействие (как выявлено при испытаниях на мышах) на стафилококкиАпгеоз ЯшйЬ (чувствительные к пени-.циллину С) при дозе 0,2-15 мг/кг вдень путем подковной инъекции ина кишечную палочку (Эшерихия, штМопод) при дозе 0,001"10 мг/кг вдень путем подквкной инъекции.Кроме того, доза Ь 0 продуктовобщей Формулы (1) находится в пределах от 1,5 г/кг до значения, превышающего 2,5 г/кг, при введении мышамподкакно, Доза ЬЭ известного антибиотика цефалоспоринового ряда - цефалексина 1,6-4,5 г/кг.В примерах 1-7 представлены продукты в соответствии с номенк."атуройв. журнале СЬешдса 1 АЪзггасСз.Все укаэанные цефалоспориновыепроизводные имеют стереохимическуюконфигурацию, представляемую следующей частичной конфигурацией:О Пример 5 С раствору 7 но-(2"тритил сусной кислоты рида добавляют 1, Кохл 81 г 2-с мин отиаз в 30 смз 1,90 гд ааденному дон-ме токсиими" ялил) "укметиленхлоциклогексилХарактеристические полосы ИК-спектра (СН Вг,), см : 3390, 1805, 1725, 1685, 1520, 1375, 1050, 940, 755, 740.Спектр протонного ЯИР (350 Игц, СВС 1) 3 , ч/ипн, (, Гц), обнару" аены следующие основные сигналы: 2,74 и 2,75 (2 синглета, 3 Н-СН,);4,09 (синглет, ЗН, дЯОСН,); 6,739 11301 (синглет, 1 Н, Н в положении 5 тиазола)К охлажденному до -10 С растворуо2,99 г 2-бензгидрилоксикарбонил- -2-метоксиимино-(2-тритиламинотиазолнл)-ацетамидо-12-(2-метил- -1,3,4-тиадиазолил"5)-тиовинил -8- -оксо-оксид-тиа-азабицикло" (4,2,0)-октена(син-изомер, смесь форм Е и Е) в 30 см метиленхлорида 1 О и 1,25 смз диметилацетамнда добавляют 0,54 см трихлорида фосфора и смесь перемешивают в течение 30 мин при этой температуре. Затем ее.разбавляют 500 см этилацетата, промы вают последовательно двукратно 100 см 2 Ж"ного.раствора бикарбоната натрия и двукратно 200 см полунасыщенного раствора хлорида натрия, высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и . 2 О выпаривают в вакууме (20 мм рт.ст.) при 20 оС. Остаток осаждают,на 10 г силикагеля Мегс 1 с (0,05-0,2 мм) и этот порошок загружают в хроматографическую,колонку; наполненную 50 г 25 .силикагеля Мегск (0,05-0,2 мм) (диаметр колонки 3 см, высота 23 см). Элюирование осуществляют последовательно смесями циклогексан - этилаце- т тате 500 см (в объемном отношении щ 75 25), 750 см (в объемномотношении 50-50), 1000 см. (в объемном отношении 25-75), собирая фракции объемом 125 см . Фракции 9-14 выпаривают досуха в вакууме (20 мм рт.ст.) при 20 С, в результате получаюто 35 1 55 г 2-бенэгидрилоксикарбонил- -(2-иетонсиииино-(2-тритипанинотиазолил)-ацетамидо-12-(2-метил,3,4-тиадиазолил)-тиовинил- -8-оксо-тиа-.азабицикло(4,2,0) - -октена(син-изомер, смеси форм Е и Е) в виде пены желтого цвета.Характеристические полосыИК-спектра (СНВг,), см : 3400, 1790, 45 17201685, 1515,.1370, 1045, 755, 740.Спектр протонного ЯМР (350 МГц, СЭС 1, о, ч/мпн, 1, Гц) наблюдаются (следующие основные сигналы: 2,77 50 (синглет, ЗН-СН,); 4,09 (синглет, ЗН, =ЯОСН ), 6,77 (синглет, 1 Н, Н в положении 5 тиазола).1,47 г 2-бензгидрилоксикарбонил- -7-12-метоксиимино-(2-тритиламино тиаэолил)-ацетамидо -3-2-(2-мегил,3,4-тиадиазолил)тиовинил- -8-оксо-тиа-азабицикло(4,2,0)67 10-октена, (син-изомер,смесь конфигураций Е и У) растворяют в 8 см трифторуксусной кислоты и 0,15 см анизола. Смесь перемешивают в течение 1 ч при 15 С и в течение 30 мин прн 20 С, а затем при перемешиванниОвливают в 35 см диэтилового эфира. Фильтруют, высушивают, в результате получают 1 г 7-2-(2-аминотиазолил"4)- -2-метоксииминоацетамидо -2-карбокси- -3- 2-(г-метил,3,4-тиадиаз шил)- -тиовинил-оксо-тиа-азабицикло(4,2,0)октена(син-изомер, смесь конФигураций Е и Е) в виде трифторацетата. ВХ = 0,50 (хроматография на силикагеле, растворитель: смесь этилацетат - ацетон - уксусная кислота - вода в объемном отношении50-20-10-10) .Характеристические полосы ИК-спектра (КВг), см : 3380, 3300, 1780, 1675, 12001140, 1050, 945.Спектр-протонного ЯМР (350 МГц,СБСЕ , в чмин, 1, Гц).Форма Е: 2,74 (синглет, ЗН,(дублет,1 = 4, 1 Н, Н в б); 5,82 (дублет, дублет, 1 = 4, и 10, 1 Н, Н в 7); 6,85 (синглет, 1 Н, Н в 5 тиазола); 7,16 и 732 (2 дублета, 1 =16, 2 Н, -СН-СНЗ-); 9,75 (дублет,1 = 10, 1 Н, -СОНН-) .Форма Е: 3,88 и 3,92 (2 дублета,1 17, 2 Н, -ЯСН,-); 6,91 (АВ предел, 2 Н, -аСН=СН-).7-Амино-бензгидрилоксикарбонил- -3 2-(2-метил,3,4-тиадиаэолил) - тиовинил -8-оксо-окись-тиа- -азабицикло(4,2,0)-,октен(смесь форм Е и Е) может быть получен следующим образом.Смесь 7,67 г 2-бензгидрилоксикарбонил-трет-бутоксикарбониламино- -3-2-(2-метил,3,4-тиадиазолил)- -тиовинил -8-оксо-окись-тиа- -азабицикло(4,2,0)-октена-г (смесьформ Е и Е), 120 см ацетоннтрила и 4,57 г п-толуолсульфокислоты (моно гидрата) перемешивают в течение 16 ч при 20 С 2 Смесь разбавляют 300 см этилацетата, промывают 200 см насы-, щенного раствора бикарбоната натрия и трехкратно 200 см 2 полунасыщенного раствора хлорида натрия, высушивают . над сульфатом натрия, Фильтруют и выпаривают досуха в вакууме (20 мм рт, с 1.)1130167 11при 20 С. В результате получается4,32 г сырого 7-амино-бензгидрилок -сикарбонил- 2-(2-метил,3,4-тиадиазолил)-тиовинил -8-оксо-окись-тиа-азабицикло(4,2,0)-октена в виде пены коричневого цвета, МО, 17 (хроматография на силикагеле,элюент: смесь дихлорэтан - метанолв объемном отношении 85-25).2-Бензгидрилоксикарбонил-трет- О-бутоксикарбониламино-2-(2-метил,3,4-тиадиазолил)тиовинил -8-оксо-окись-тиа-азабицикло(4,2,0)октен(смесь форм Е и 2)может быть получен следующим образом. 5Смесь 13,58 г 2-бензгидрилоксикарбонил-трет-бутоксикарбониламино-оксо-окись-(2-тозилоксивиьил)-5-тиа-азабицикло(4,2,0)-октена(смесь форм Е и Е), 40 см диметилформамида, О,3 см триметилхлорсилана, 2,91 г 2-метил-меркапто,3,4-тиадиазола и 3,85 см 3 В-этил-И,И-диизопропиламина перемешиваютпри 20 С в атмосфере азота в течеоние 17 ч. Смесь разбавляют 500 см 3этилацетата, промывают последовательно четырехкратно 250 см воды,250 см 0,1 н.соляной кислоты, двукратно 250 см 2 -ного раствора бикарбоната натрия, 500 см воды идвукратно 250 см 3 насыщенного водного раствора хлорида натрия, высушивают над сульфатом натрия, фильтруюти выпаривают досуха в вакууме(0,05-0,2 мм) и этотпорошок вводятв хроматографическую колонку, наполненную 200 г силикагеля Мегск (0,05- 400,2 мм)(диаметр колонки 4 см, высота47 см). Элюирование осуществляютсмесями циклогексан-этилацетат вобъемном отношении 80-20 (500 см)в .объемном отношении 60-40 (2000 см 3) 45и в объемном отношении 40-60(8000 см), собирая фракции объемом,125 см. Фракции 38-80 объединяют ивыпаривают досуха при 20 С в вакууоме (20 мм рт,ст.:). В результате-полу чают 7,91 г 2-бензгидрилоксикгрбонил-трет-бутоксикарбониламино-12-(2-метил,3,4-тиадиазолил)-тио-.винил - 8-оксо-окись-тиа-азабицикло-(4,2,0)-октена(смесь форм55Е и Е) в виде пены светло-коричневоо цвета. 12Характерис тически е полосы ИК-с пекера (СНВг,), см : 3420, 18051720,1505, 1370, 050940, 760, 745.Спектр протонного ЯМР (350 МГц,СРС 2, 11 ч/млн, 1, Гц)Форма Е: 1,5 (синглет, 9 Н,-СООСН-) .2-Бензгидрилоксикарбонил-трет-бутоксикарбониламино-оксо-окись-(2-тозилоксивинил)-5-тиа-азабицикло(4,2,0)-октенкак смесь формЕ и Е может быть получен согласнопримеру 2,П р и м е р 2. К охлажденномудо 4 С раствору 2,89 г син-метоксиоимино-(2-тритиламинотиазолил)-уксусной кислоты в 10 см метиленхлорида добавляют 0,71 г дициклогексилкарбодиимида.Смесь .перемешиваютв течение 40 мин при 4 С, а затем во .течение 30 мин при .20 С, растворОфильтруют. К отфильтрованному раствору, охлажденному до -30 С, добаволяют раствор 1,55 г 7-амико-бензгидрилоксикарбонил-( 1-метилтетразолил)тиовинил-оксо-окись-тиа-азабицикло(4,2,0)-октена(форма 2) в 13 см метиленхлоридас добавкой 0,46 см триэтиламина.Охлаждающую баню удаляют и смесьперемешивают в течение 1 ч 50 минпри 20 С. Затем смесь выпаривают в0вакууме (20 мм рт.ст.) при 20 оС иостаток растворяют в 100 см этилацетата. Органическую Фазу промываюттрехкратно 50 см воды. 50 см 0,05н.соляной кислоты, 50 см 13-ного раствора бикарбоната натрия и двукратно 50 см полунасыщенного водногораствора хлорида натрия, высушиваютнад сульфатом натрия, фильтруют ивыпаривают досуха в вакууме (20 мм14 кую колонку, наполненную силнкагелем МегсЕ (в количестве 15 г, размер частиц 0,05-0,2 мм) (диаметр ко лонки 2 см, высота 8 см). Элюирование осуществляют последовательно100 см смеси циклогексан - этилацетат в объемном соотношении 75-25,250 см этой смеси в объемном соотношении 50-50 и 250 смэ этой смеси вобъемном отношении 25-75, собираяфракции объемом 60 см. Фракции3-7 выпаривают досуха в вакууме(20 мм рт.ст.) при 25 С и в резуль тате получают 0,74 г 2-бензгидрилоксикарбонил- 12-метоксиимино-(2-тритиламннотиазолил)-ацетамидо-2-(1-метилтетразолил)-тиовинил -3-оксо-тиа-азабицикло (4, 20 2,0) -октена(син-изомер, форма Е)в виде пены желтого цвета.Характеристические полосы ИК-спектра (СНВг ), см 1: 3400, 1790, 1725,1685, 1515, 1370, 1050, 755, 740.25 . Спектр протонного ЯМР (350 мГц,СЭССЮ, 3 р млн.д 1, Гц); 3,56 и3.,69 (2 дублета, Т = 17,5, 2 Н,(сннглет, 1 Н, -СООЧН-); 7,01 (синглет, 1 Н, (С 6 Й)СЫН-).0,67 г 2-бензгидрилоксикарбонил- 2-метоксиимино-(2-тритиламинотиазолил)-ацетамидо-2-(1-метилтетразолил)-тиовиннл 1-8-оксо-тиа-азабицикло(4,2,0)-октена(син-изомер, форма Е) растворяют в 3,6 смзтрифторуксусной кислоты и 0,07 сманизола. Смесь перемешивают в течение 1 ч при 5 С, затем в течениео45 30 мин при 20 С и выпаривают досухав вакууме (20 мм рт,ст.) при 20 С.Остаток растворяют в 2 см трифторуксусной кислотыи раствор вливаютв 10 см этилового эфира при перемешнвании. После Фильтрации н сушкиполучают 0,33 г 7-2-(2-амннотиаэолил)-2-метоксииминоацетамидо"карбокси- 2-(1-метилтетразолил)- тиовинил 1-8-оксо-тиа-азабицикло(4,2,0)-октена(син-изомер, форма2) в виде трифторацетата.ЕЕ=0,50 (хроматография на силикагеле, растворитель: смесь этилацетат 13 11301рт.ст.) при 20 фС. Концентрат сноварастворяют в 25 смз смеси цнклогек- .сан-этилацетат в объемном отношении10-90, этот раствор пропускают черезхроматографическую колонку, наполненную 300 г силикагеля Мегер частицы размером 0,04-0,06 мм (диаметрколонки 5 см, высота 33 см). Элюирование осуществляют 3 л смеси циклогексан - этилацетат в объемном отношении 10-90 в атмосфере азота поддавлением 0,4 бар, собирая фракцииобъемом 110 см . После выпариваниядосуха и сушки фракций 9-17 получают 0 98 г 2-бензгидрнлоксикарбонил-2 теетоноиииино-(1-тритиламинотиазолил)-ацетамидо- 2-(1-метилтетразолил)-тиовищюл 1-8-оксо-окись-.тиа-азабицикло(4,2,0)-октена(син-изомер, форма Е) в виде пены желтого цвета.Характеристические полосы СК-спектра (СНВг ), см 1: 3380, 1805, 1725,1680, 1515, 1050, 755, 740.Спектр протонного ЯМР (350 Мгц,(дублет, дублет,= 4 и 10, 1 Н,Н в 7); 6,72 и 6,76 (2 дублета,1,= 10, 2 Н -СН=СНВ-); 6,98 (синглет, 1 Н, -СООСН-):, 6,72 (синглетр1 Н, Н в 5 тиазола); 7,07 (синглет,О, , )К охлажденному до -10 С растворуо0,93 г 2-бензгидрилоксикарбонил- 2-метоксиимино"(2-тритиламинотиа"золил)-ацетамидо-2"(1-метнлтетразолил)-тиовинил-оксо-окись-тиа-аза-бицикло(4,2,0)-октена (син-изомер формы Е) в 10 смиетиленхлорида и 0,39 см диметилацетамида добавляют О, 17 см три"хлорида фосфора и осуществляют перемешивание в течение 45 мин при тойже температуре, Смесь разбавляют200 см этилацетата, промывают дву-.кратно 30 см 2 Ж-ного раствора бикарбоната натрия и двукратно 50 сменасыщенного раствора хлорида натрия,высушивают над сульфатом натрия,фильтруют и выпаривают досуха в вакууме (20 мм рт.ст.) при 20 С.Остаточный продукт выпариванияосаждают на 5 г силикагеля Мегс 1 с