Способ получения пенициллинов или их солей

) 23 суаарственный комит вета Министров ССС,08.76, Бюллете елам изобретений н открытий 06,7 ания описания 2) Авторы изобретен Иностранцы с-Бодо Кениг, Вильфрид Шрек и Карл-Гео(Федеративная Республика Германии) Иностранная фирма Байер АГ(71) Заявите 4) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПЕНИЦИЛЛИНО ИЛИ ИХ СОЛЕЙС-, или-С-,Изобретение относится к способу получения новых пенициллинов (производных ампициллина), применяемых в качестве лекарственных препаратов в медицине, в качестве терапевтических средств для домашней птицы и млекопитающих, добавок к корму и в качестве средств, содействующих росту животных.Известны способы получения различных производных ампициллина, но с другими зна чениями радикалов в боковой цепи.Предлагаемым способом получают новые производные ампициллина с улучшенной антибактериальной активностью.Описываемый способ получения соединений общей формулы/ х(ВСО - ) 1 - ССЯ-Сг 1 - С 0 "1 .-СНЕ.,Г ,19собу из 11 вес. ч. феноксикарбонилимидазолидона, 11,7 вес. ч. триметилхлорсилана и 5,3 вес. ч. фосгена. Перекристаллизация из ацетона - пентана. Выход 21%; т. пл. - 130 С.Полосы ИК-спектра: прои 1780, 1758, 1682 и1594 см-В. И-Феноксикарбонилимидазолидон12,7 вес. ч. фенолята натрия растворяют в 120 об. ч. 80%-ного тетрагидрофурана и раствор устанавливают на значение рН 8. Затем подают, размешивая, 14,9 вес. ч. Х 1-хлоркарбонилимидазолидона, причем значение рН поддерживают на 8 путем одновременного добавления триэтиламина, Размешивают доЭтот пенициллин получают согласно описанному в примере 1 Л способу из 5,5 вес, ч. 3- бензоилимидазолидин - 2-оп-карбонилхлорида и 10,1 вес. ч. ампициллина, Выход 92%. Содержание Д-лактама 89%.Вычислено, %: С 49,2; Н 5,2: М 10,8; 5 4,9.Найдено, %: С 49,2; Н 5,3; 1 Х 10,8; 5 5,2.Полосы ИК-спектра; при 3220, 3050, 1755,1725 и 1667 ем в .ЯМР-сигналы: при т 2,2 - 2,8 (10 Н), 4,4(ЗН), и 8,5 част. на миллион (ЗН) .Б. 3-Бензоилимидазолидин-он-карбонилхлорид. Этот хлорид карбаминовой кислоты получают согласно описанному в примере 1 Б способу из 4,8 вес. ч. х 1-бензоилимидазолидона4,4 вес. ч. триметилхлорсилана и 2,8 вес. ч. фосгена. Выход 100%; т. пл. 153 - 154 С.Вычислено, %: С 52,2; Н 3,6; С 1 14,0; Х 11,1.Найдено %: С 51,2; Н 4,4; С 1 13,2; 1 х 11,1.Полосы ИК-спектра: при 3060, 1768, 1725 и1672 см .ЯМР-сигналов при т 2,5 (5 Н) и 6,0 част,на миллион (4 Н).В. 1 Х 1-Бензоилимидазолидон8,6 вес. ч. имидазолидонав 100 об. ч. сухого тетрагидрофурана перемешивают в течеполнител но,до тех пор, пока значение рН не составляет 8 и оез добавления триэтиламина.Затем прибавляют 100 об. ч. воды, удаляют етрагидрофуран под вакуумом, устанавлива ют значение рН 10 посредством натрового щелока и экстрагируют раствор уксусным эфиром. Промывают этот органический раствор водой, сушат над Мд 80, выпаривают, сушаг при температуре 60 С в течение 1 час у ма сляного насоса и перекристаллизовывают остаток из ацетона. Выход 56%, т пл. 182 С.Вычислено, %. С 58,4; Н 4,9: Х 13,6.11 айдено, %: С 58,5; Н 5,1; х 13,6.Полосы ИК-спектра нри 3260, 3110, 3050, 15 1780 - 1760, 1695,1684, 159 и 1182 см вПример 12,Л. П-х - 1(3-бензоилимидазолидин - 2-он - 1- 2 о ил) - карбониламино) - бензилпевициллиннат- рий ние 5 мин при 5 - 10 С с 15,5 вес. ч. бензоилхлорида в 30 об. ч. тетрагидрофурана, а затем размешивают при ОС в течение 3 час. Раст воритель удаляют, остаток встряхивают сосмесью из хлороформа и водного раствора ха 1-1 СО отделяют хлороформ, экстрагируют воду еще раз посредством хлороформа, промывают объединенные органические фазы во дой, сушат над Мд 80 и выпаривают. Остаток перекристаллизовывают из уксусного эфира - эфира. Выход 30%; т. пл, 169 - 70 С.Вычислено, %: С 63,2, Н 5,3; х 14,8.Найдено, %: С 63,0; Н 5,3; Х 4,8.35 Полосы ИК-спектра при 3190, 3110,1742, 178 и 1655 см-.ЯМР-сигналы при т 2,2 - 2,9 (5 Н), 3,9 (1 Н),6,0 (2 Н) и б,б част.40 на миллион (21-1) . Пример 13.Л. В-а-фуроил- (2) - имидазолидин-он 1-ил) - карбониламино) - бензилгенициллиннатрий.45 Этот пенициллин получают согласно описанному в примере 1 Л способу из 6,0 вес. ч.3-фуроил-(2)-имидазолидин-он - 1-карбонилхлорида и 12,1 вес. ч. ампициллина. Выход90%. Содержание Р-лактама 97%.53 Вычислено, %: С 50,0; Н 4,4, х 11,6; Я 5,3.Найдено, %: С 49,9; Н 4,9; 1 Х 11,1: Ь 6,1.Полосы ИК-спектра: при 3300, 1770 (плечо)1740, 1670, 1605и 1260 см-.55 ЯМР-сигналы: при т 2,2 (1 Н), 2,3 - 2,8 (6 Н),3,4 (1 Н), 4,35 (1 Н), 5271392122(ЗН),Б, 3-Фуроил- (2) -имидазолидгн - 2-он-кароонилхлорид.Этот хлорид карбаминсвой кислоть получают согласно описанному в примере 1 Б способу из 9 гес. ч. Х фуроцл-(2)-имидазолидона 2, 8,7 вес, ч. Триметилхлорс;лана ц 6.0 вес. ч,фосгена. Перекристаллизация из бепзола. Выход 55%; т. пл. 119 С.Вычислено, %: С 44,5; Н 2,9; С 1 14,6; Х 11,5.Найдено, %: С 45,0; Н 3,6; С 13.4; Х 11,5.Полосы ИК-спектра: при 3150, 3100, 800,1745, 1715, 1650,1620 и 1255 см в .ЯМР-сигналь при т 2,3 (1 Н), 2,5,1 Н), 3,4(Н)59 чмиллион (4 Н).В, Х-Фуроил- (2) -имидазолидон ОСО- ЪОр Это вещество получают согласно описанному в примере 12 В с.Особу цз иИдлзолопа 2 и хлорида фурлн-с-карбоновой кислоты.Размешгадют сше в течшИс 3 чдс 1 вп 30 -40 С, а не при 10 С. Перскрпстлллцзацця .знитрометанд. Вьход О 3%; т,:.л. 44 - 6 С.Вычислено, %: С 53,2; Н 4,5; Х 15,6,Найдено, %: С 51,2; 1-1 4,5: Х 15,3.Паласы ИК-спектра при 3245, 3120, 1740,1622, 1560, 1257 и1 оаО -. -ЯМР-сигналы при т 2,25 (1 Н), 2,6 (1 Н),3,35 (1 Н), 6,0 (2 Н) и 6,4 чдсти ца миллион(2 Н).Пример 14.Л. В-я-(3-и-бутирцлцмцддзолцдин- онил) - карбонилдхИно - бецзцлпениццллиннатрий,ЭтОт пеициллин пал 1 л 1 ст согласно Описанному в примере 1 Л спасо у пз 6,0 вес. ч.З.и-бутирилимидазолидин-оп - 1-карбонилхлорида и 11,3 вес. ч. дмпнцилли 1 л. Выход100%, Содер)канне о-лдктаха 93,5 оо.Вычислено, 7 о, С 50,5; Н 5,3; Х 12.2; 5 5,6.Найдено, оо. С 50,1; Н 6,0; Х 118 8 б 7.Полосы ИК-спектра: при 3310, 3055, 1760,1730, 1680, 1603, 126 и 1230 см в .ЯМР-сигналы прц т 2,3 - 2,8 (5 Н), 4,4 (1 Н),4,5 (2 Н), 5,8 (1 Н), 6,25 (41-1), 7,1 (2 Н), 8,2(2 Н), 8,4 (ЗН), 8,5 (ЗН) и 9,0 част. на хИллиан (ЗН)Б. 3-и-Бутирилимидазолидин - 2-он- карбснилхлорид Этот хлорцд кдрблмгновой кислоты получают ссгллспа описанному в примере 1 Б спосоду цз 10,0 вес, и, К-и-бутирилимцдазолидогл, 11,4 вес. ч. триметилхлорсилана и 7,0 вес. ч. фосгена. Дважды перекристаллизовыв; ют пз ацетона - пентана. Выход 65%; т. пл, 103 С.Вь ч.слепо, %: С 40,2; Н 4,4; С 1 14,9; Х 11,8.1-1 дйдсно, %: С, 40,2; Н 4,8; С 14,7; Х 11,7.Полосы ИК-спектра: прц 3060, 1792, 1722, 686 и 1220 см - .ЯМР-сипалы: при т 6,0 (4 Н), 7,1 (2 Н), 8,4 121-1 и 9.0 част. Иа миллион (ЗН).В. Х-и-БутцрцлцхИдазолидон ОГС 1, СН, СН Со Ч щ 20 Эта вещество получают согласно описанному в примере 12 В способу из имидазолидо 1-2 и и-аутцрцлхлорцда, Вместо 10 С дополнительно размешивают в течение 1 час прикомнатной температуре ц еще 1 час при 50 С.25 Перекрцсталлцзавывают цз метанола дважды.Выход 36 о, т. пл, 96 С.Вычислено, о 1 оо. С 53,9; Н 7,7; Х 18,0,Найдено, оо: С 53,5; Н 7,6; Х 18,3.Полосы 11 К-спектра: прц 3200, 3120, 1740,30 1662 ц 1262 см в .ЯМР-сигналы при т 6,15 (2 Н), 6,5 (2 Н), 7,2(2 Н), 8 А (2 Н) и 9,1 част. на миллион (ЗН),Пример 15.Л, В-с.-1(2 - метилсульфониламиноимцдазо 35 лин(2) 1-ил) - карбониллмцно - бензилпенициллиннатрий.Этот пенициллин получают согласно описанному в примере 1 Л способу из 4,8 вес. ч.1-хлоркарбопил - 2-метилсульфониламино,540 дигцдроимидазола и 9 вес. ч. ампициллина.Выход 38%. Содержание р-лактама 96 оо.Полосы ИК-спектра: при 3060, 1764, 1670,160 О и 1130 см-.ЯМР-сигналы: прц т 2,3 - 2,9 (5 Н), 4,4545 (1 Н), 4,55 (2 Н), 5,8 (1 Н), 5,9 - 6,5 (4 Н), 6,95(ЗН), 8,4 (ЗН) ц 8,5 част, на мллцон (ЗН).Б. 1-Хлсркарбонцл- метилсульфонцлами 1 о 4 5 .т 1.гцдраиъда зол,8.2 вес, ч. 2- (Х-метилсульфонилимино) -ими 50 дл "ол:1 на подвергают взапмодействцю в без.о:1:с:; дцокслне с 8,0 вес. ч, фосгена притемпературе 60 - 70-С. Получаемый при этом;ырсй прод;кт образовывают прц реакции слмпицпллц:с. пенициллин ожидаемой струк 55 тур ь.Пример 16.В-с,-З-форхИлимидазолидин - 2-он- ил)- клрбопиламино - бензцлпенициллиннатрий.0-.;-лмпнсбезилпенцциллин (5,7 вес. ч.)60 успе 1 кпруот в 80%-ном водном тетрагидрофурлпе (60 об, ч.) ц, размешивая, вкапывают при температуре 20 С такое количество триэтиламина, что получают прозрачный раствор и значение рН этой смеси составляет между 7,5 и 8,2 (стеклянный электрод). Затем ох.45 СО ла)кдяют до 0 С и добавляют по каплям раствор из 3-формилимидязолидин-он - 1-карбонилхлорида (2,2 вес. ч, ) в тетрагидрофуране (20 об. ч.), Значение рН поддерживают посредством соответствуошего добавления триэтила мина при 7,5 до 8,0. г 1 ополнительо размешивают при температуре 0 С в течение 30 мин. После этого дооавлепце триэтиламица для поддерживания значения рН 7,5 до 8,0 больше нет необходимости. После добавления воды (60 об, ч.) посредством разбавленной соляной кислоты значение р 1-1 устанавливают ца 6,5 и удаляют значительное количество тетрягидрофураца в ротационном испаритсле. Остающийся водный раствор встряхивают оЛин раз эфиром (эфирный экстракт удаляют), после этого наслаивают смесью в отношсниц 1;1 из эфцрд и этилового эфира уксусной кислоты и, смешивая и охлаждая льдом, устанавливают значение рН 1 - 2 посредством разбавленной соляной кислоты. Затем отделяют органическую фазу, промывают водой, сушат цад ссльфатом магния в течение приблизительно 1 час при 0 С и после фильтрации разбавляют п)лблзптельяо половиной объема эфира. Путем добявлс.ця 1-молярцого раствора из 2-этилгексяцоята натрия в содержащем метанол эфире натриевую соль осаждаот. Осажденис сперва имеет масляный характер, цо можно его переводить в аморфное твердое тело пс.лс декацтирования г)яствора ц растирания эфиром. Выход 0,9 вес. ч. (сырой продукт). Содержание пяктамд 77%.Вецество по ЯМР-спектру содержит З,5 моль Н О и 0,3 моль 2-этлгексацоата натрля ца 1 моль (это учтено в рассчитанных значениях аналитических данных),Вычислено, %: С 45,1; Н 5,4; М 11,2; 5 5,1.Найдено, %: С 45,2; Н 5,3; Х 11,0; Я 5,3.ЯМР-сигналы: при т 1,0 (11-1), 2,4 - 2,8 (5 Н), 4,3 - 4,6 (ЗН), 5,8 (1 Н), 6,1 - 6,3 (4 Н) и 8,3 - 8,5 част. ня миллион (61-1).Применяемый при получении этого пенициллина 3-формилимидазолидин - 2-он-карбонилхлорид получают следующим образом,К-Формилимидязолидин-он Имидазолцдиц-оц (8,6 вес. ч.) суспендируют в тетрагидрофуране (100 об. ч), размешивая при комнатной температуре, подают ангидрид муравьиной - уксусной кислоты (10 вес, ч,) и затем по истечении 3 1/4 час смешивают при той же самой температуре. Получаемый осадок отсасывают, промывают тетрагидрофураном и сушат. Выход 6,4 вес.ч. т. пл. 156 - 158 С.Б,1 ислео, %С 42,1; 11 5,3; И 24,6.11 дйдсно % С 422 Н 54 253 ЯМР-сцгцалы при т 1,2 (1 Н) и 5,9 до 6,5част. па миллион (411).3- Формилимидазолидин - 2-он- карбонилхлор5 10 Смесь цз Х-формилимидазолидин - 2-она(6,0 вес. ч.), бензола (40 об. ч.) цтриэтиламица (1,8 об. ч.) кипятят с обратным холодильником, вкапывая при этом раствор из триметилхлорсилана (8,5 вес, ч.) в бензоле (20 .об,15 ч.) Затем кипятят еще 5 час, оставляют стоять в течение ночи при комнатной температуре, отсасывают образующийся при этом осадок и промывают бензолом. Объединенныебецзольные раствсры при стоянии в течение20 ночи выдес 5 пот дальнейшие количества осадка, которые отсасывают. К фильрату добавляют по каплям расвор из фосгена (16,6 вес.ч.) в дцхлормстгпс (30 об, ч.) и смесь оста вл 5 пот ст 05 Гь В тсчспцс пои В холодильни 25 ке. После этого;мс,ь ш 5 шарцвают досуха вродцпопц 05 спяр слс. Остдто которыйпредстдьляст собой це прокр:сталлизованцуамассу, как таковой прюеяют для взаимодействия с ампициллицом,3) Пример 17.0-.,5-(3-пивалоилимидазолиди-0 - 1-ил)кар бои ила мино - бецзил цен цциллни атрий.-)тот пенициллин получают согласно описапному в примере 20 способу "з ампициллинядб (9,8 всс. ч.) и 3-пивалоилимидазолцдиц- оц1-кярбоццлхлорида (4,9 вес. и.). Выход8,6 вес. ч. Содержание Д-лактама 97,8%,Вычислено, %: С 50,3; 1-1 5,6; Х 12,2; 8 5,6.11 яйдецо, %: С 50,6; Н 5,9;11,6; 8 5,6,4) ЯМР-сигцалы при т 2,4 - 2,8 (5 Н), 4,3 - 4,7:д мцллио; (15 Е 1).Х-Пцвдлолцмцдязо :дцн-он В охлажденную до 0 С суспензшо из ими) дазолидин-она (17,2 вес. ч.) в тетрагидрофургце (200 об. ч.) вкапывают в течение одного часа прц той же самой температуре пивалоцлхлорид (24,2 вес. ч.) Затем перемешиваот эту смесь в течение 3 час при 0 С, затем вкапывают триэтила 5 ин (27,8 об, ч.), охлаждая прп этом ледяной водой, и оставляют стоять в течение цочц при комнатной температуре. Потом отсасывают выделенный триэтиламингидрохлорид, полностью сгущают фильтрат с помощью ротационного испарителя по, вакуумомостаток нагревают еше в тсчсццс 1 чгсд под вгкуумом в ванне, имеющей температуру 60 С. Масляный продукт перергбатывают в таком виде (выход сырого ьэ вещества 32,8 вес. ч.). При попытке отгонки.- СН,О К СОКа 4 О 45 5 О 55 вещества под вакуумом происходит сильное разложение.3-Пивалоилимидазолидин - 2-он - 1 - карбонилхлорид.В кипящую смесь из М-пивалоилимидазолидин-она (17,5 вес. ч.), бензола (100 об, ч.) и триэтиламица (23,0 об. ч.) в течение 1 час вкапывают раствор из триметилхлорсилана (16,65 вес. ч.) в бензоле (15 об, ч.), далее кипятят еще в течение 6 час и затем отсасывают выделенный триэтиламингидрохлорид. Объединяют фильтрат с раствором из фосгена (13 вес, ч.) в бензоле (20 об. ч.) и затем смесь оставляют стоять в течение ночи при комнатной температуре. После этого полностью выпаривают реакционную смесь под вакуумом и сушат маслянистый остаток в эксикаторе над КаОН. Выход сырого вещества 32,2 вес. ч, Продукт как таковой подвергают взаимодействию с ампициллином.Пример 18,Р-а- (этоксикарбониламиносульфонил) - имидазолидин-он - 1- ил - карбониламино)- бензилпенициллиннатрий.Этот пенициллин получают согласно опи-анному в примере 20 способу из ампициллица (9,8 вес. ч,) и 3-(этоксикарбонилтриметилсилиламино) - цмцдазолидин - 2-он-карбонцлхлорида (8,0 вес. ч.) Выход 2,8 вес. ч. Содержание р-лактама 76,8%.ЯМР-сигналы при т 2,4 - 2,7 (5 Н), 6,3 - 6,7 (ЗН), 5,8 (1 Н), 5,85 - 6,4 (6 Н), 8,3 - 8,6 (6 Н) и 8,6 - 8,95 част. на миллион (ЗН).Применяемый при получении этого пенициллина 3- (этоксикарбонилтриметилсилиламино) -имидазолидин-он - 1-карбонилхлорид получают следующим образом.3 - (Этоксикарбонилтриметилсилиламино)- имидазолидин-он-карбонилхлорид Этот пенициллин получают согласно описанному в примере 20 способу из ампициллина (6 вес. ч.) и 3-циклогексилоксикароонилимидазолидин-он - 1-карбонилхлорида (4,0 вес, ч.). Выход 1,6 вес. ч. Содержание р-лактама 63,7%.Вычислено, %: С 483; Н 58; М 105; 8 48.Найдено, %: С 47,5; Н 7,0; Х 10,5 8 5,1.ЯМР-сигналы при т 2,5 - 2,7 (5 Н), 4,3 - 4,7 ГЗН), 5,8 (1 Н), 6,0 - 6,3 (5 Н) и 8,1 - 9,2 част. ца миллион (16 Н).3 - Циклогексилоксикарбонилимидазолидин-он-карбонилхлорид,В смесь чз имидазолидин-он-карбонилхлорида (7,4 вес, ч.) тетрагидрофурана (50 об, ч.) и циклогексанола (5,8 вес. ч.), размешивая и охлаждая льдом, вкапывают триэтиламин (5,8 вес. ч.), дтем медленно раз 5 10 15 21 25 31 35 СОГ ОСН 50-СО - М-К К-С,1/ С 1Смесь цз внутренней соли этцл-(карбоксисульфамоил) -триэтиламмониевого гидроксида (6. Н. А 111 пз, 1 г. Е. М. Впгоегз) (12,5 вес, ч.) и имидазолидин-она (4,0 вес. ч.) нагревают в течение 2 час в ванне, имеющей температуру 100 С, получаемое густое масло растворяют в дихлорметане (80 об. ч.), добавляют триэтиламин (10,9 вес. ч,), нагревают этот раствор до кипения и при этом вкапывают раствор из триметилхлорсилана (15,8 вес. ч.) в бензоле (30 об. ч.). Затем кипятят еще 3 час с обратным холодильником. Прибавляют еще 80 об. ч. бензола и кипятят еще раз в течение 3 час с обратным холодильником, После стояния в течение ночи при 20 С отгоняют растворитель при нормальном давлении до точки кипения 70 - 75 С, отсасывают еще в горячем состоянии трцэтцламингпдрохлорид и после охлаждения объединяют фильтрат с раствором из фосгена (5,3 вес. ч. в бензоле (20 аб. ч.). В течение суток эту смесь оставляют стоять прп 20 С герметически закрытой. Затем отсасывают от нерастворенцого материала и полностью выпаривают фцльтрат в ротационном цспапцтеле. Почают мас .о, которое имеет в инфракпасном спектре в карбонильной области двойная полоса с пиками при 1790 и 1730 см -(в дцхлорметаце). Это вещество без дальцейгцей очистки применяют для взаимодействия с ампцциллином.Пример 19.Р-и(3 - Циклогексилоксцкарбоцилимцдазолидиц - 2-он - 1-пл) -карбонцла мицо 1-бензцл- пенициллиннатрпй мешивают в течение ночи при комнатной температуре, потом еще 1 час кипятят с обратным холодильником и отсасывают от трпэтпламинотидрохлорида в горячем состоянии, Фильтрат полностью выпаривают под вакуумом, остаток растирают с циклогексаном, отсасывают твердый продукт п сушат в эксикаторе в течение 3 дней. Выход 5,0 вес, ч, Это вещество (5,0 вес. ч,) затем суспендцруют в тетрагидрофуране, добавляют триэтиламин (5,2 об, ч.), смесь кипятят с обратным холодильником, вкапывал при этом раствор из триэтилхлорсилаца (3,8 вес. ч.1 в тетрагидрофуране (1 О об. ч.). Затем в течение ночи кипятят с обратным холодильником ц отсасывают горячим от нерастворенцого. В фцльтрат медленно подают при комнатной температуре раствор из фосгена (2.6 вес. ч.) в тетпагидро/0 С Н -ВО-М М-СС 1 О фуране (10 Об. ч.) и оставляют стоять эту смесь в течение суток при комнатной температуре герметически закрытой. Затем отсасывают образовавшийся осадок (большей тастьо триэтиламингидрохлорид) и фильтрат полностьто Выпаривают под вакуумом. Кристалл- ческий ос.яток сушат в эксикяторе. Вещество показывает в карбонильной области инфракрасного спектра (В медицинском белом парафином масле МН 11 о) широкую ядсорбцию между 1680 и 1820 см - . Его в этом виде подВОПГЯ 10 т Взяиъто."ЙстВ 1110 с ямчициллином.Пр имеп 20.0г(3 - Этяпсльт 1 тонилгтхтидязолидин-он- ил) - кярбонилямино 11 - бензилпенициллиннятпий.Этот пенициллин получают согласно описанном в примере 20 способу из атттпттцтлллигта (79,4 вес. ч,) и 3-этансульг 1 тонилютидязолидинлон-кярбонилхлоридя (5,0 Вес. ч.). Выход 5,7 вес. ч. Содержание Р-ляктамя 89,1%.Пенициллин содержит приб,чизительно 3,3% 2-этилгексяноата натрия и 6,7% воды, Это учтено в рассчитанных значеттиях аналитических данных.Вычислено, %: С 43,2; Н 51 1 Ч 11,0; 5 10,0.Найдено, о: С 43,3; Н 5,8: К 108: 8 9,9.З-Этансульфонилимидязо.чидин - 2-он-кяр- бонилхлорид М-Этансульфонилизтидазо,чидин-отт.Смесь из имидазолидина-она (21,5 вес. ч,) и гидрохлорида этансульфоновой кислоты (32,5 вес. ч.) нагревают в течение 4 чяс в ванне 150 - 180 С. После этого выделение НС 1 большей частью окончетто. Затем реякционньш продукт последОВятельно кипятят ДВя разя с бензолом, ацетоном и этиловым эфиром уксусной кислоты на водяной ванне и сливают эыстракты, Обьединенн те экстпякть. полцостью выпаривают под вакуумом и остаток псрекристяллизовывяют раз из этилового эфира уксусной кислоты и другой ряз из апсто:тя добавлением мглевого цороцгкя). Вьтхоч 8,1 вес. ч.; т. пл, 114 С.Зятем М-этансульфоттили.,тидазолттд.п - 2-он суспенчируют в дихлорметяне, вводят бо,п.- шой избыток фосгена при температуре 0 С, добавляют небольшое количество пири.гиня и оставляют эту смесь стоять в течение точи. После этого, избыток в значт.тельной степени удаляОт посг.с:Стгом введения сухого воздуя, ттродукт гзмучивают в дихлорметане и оттасывяют т цч 17 тСВычислено, о: С 30,0; Н 3,8; С 1 14,8; К 11,6;Г11 яйдено, %. С 30,1; Н 3,8; С 14,7; М 11,8;8 13,3.Ппимер 21.А 0-к-тозцляминоимидазолин- (2) -1-ил)- 1 О кяпбот.тт.чачтцнрбет.зилцеттиттттллттгтттатпийт.Этот пенициллин пол чают согласно описан.тому в цпимере 1 Л способу из 7,5 вес, ч.1-хлоркярбонил- тозиламичо,5 - дигидроимилязола и 11 вес. ч. амцициллина. ВыходСодер)кяттте Р-ляктяма 90%.Вы ислено тсодспгкангте воды 6,1% тттено),%: С 47,9: 1-1 5,0: Х .2,4: 5 59,5.Найдено, %: С 48.3; Н 4,8; Х 10,8; 8 9,1.2 О Почосы ИК-спсктпа: при 3360 - 3200, 1775,1725 675, 1608, 1538, 1290 и 1146 см- (втцто)1;Р.сгнал,т: цп;1 т 2,2 (2 Н), 2,4 - 2,9 (7 Н),4,5 (ЗН), 5,8 (1 Н, 6,25 (4 Н), 7,6 (ЗН), 8,4 Б (31-1) и 8,5 част. ц;, нлллоц (ЗН)Б. 1-Хлоркарбоцил - 2-тозиламино - 4,5-диГИДРОИХтиДЯЗО Ч.12 ес. ч. 2-тозттла. ттлноимидазолина (получе то по Гомццепу и Хэгеле, Вег 99, 2892, 3) 1900 пят твопятег посредство к;Пя ения Втечение 10ин в 150 об. ч. Ябсолтотного тетпягисрофуряня и зятеъ быстро Охляждя 10 т до0 С цТем качания в ледяной ванне. Размепптвяя. гтрибявлятот к смспензии 6 вес. ч. фос 3 з геня, пепесшивают в течение 30 мип при0 С, вкяцьтвятот 5 вес. ч. триэтиламина л доттолнительтто перетешиватот В течение 3 часцр; комгаттой темпепа"уре, Посредством суКОГО ВОЗДУтЦПОГО тОКа ИЗОЫтОгиттЫй фОСГЕН ПРОду,я".От, отс; сызятот паствор тетрагидрофурятта От гЬтПЯВЦЕГО ТРИЭТИлаМтл 11- ГИДРОХЛОРИДЯ,проттватот хорошо выхть.ттт абсолютнымтст 1 ягндротЬурЯтОт. Обьедиттеттттьте растВорыВ Гпаривяот досуха Год вакуутом и Остаоще гся м;сло к-:тстяллттзгют посредство;затиПат;и МЕттт.ЧЕттХЛОРИДОМ И Этттттпп., Осяст.тВЯют ", с,шят Год вакху.,том т. Пл. 101 С (рязло:.;Огне). Вьтхо, 59 Р-.Полост.т ИК-спектра .тр.т 3340, 3050, 1796,765, 1628. 1265, 1145 (в ао) 1087 иоп 5 ,.-тг т " т т л иЭтот пеипиллин полу чаю Г согласо оп- санному в примере 1 Л спо,обу из 5 вес.1-хлоркарбонил - 2-оксо - 3-бен"олсульфопп;- имидазолидина и 7,5 вес. ч, ампплпллина. Выход 94%, Содержание -лактамя 95 о(о.Вычислено, %; (содержание поды 3,5% учтено) %: С 48,0; Н 4,4; М 10,8; Я 9,9.Найдено, %: С 48,1; Н 4,6; М 10,9; 5 10,5, Полосы ИК-спектра прн 3300, 17(01(40, 1680, 1610, 1530, 1260, 11841136 см в ".ЯМР-сигналы при т 1,8 - 2,1 (2 Н) 2,2 - 2,8 (8 Н) 4,4 (1 Н), 4,5 (2 Н) 5,8 (1 Н 6,15 (4 Н) 8,45 (ЗН) и 8,5 част. на миллион (Л).Б. 1-Хлоркарбонил - 2-оксо - 3-бснзолсульфонилимидазолидин. Соединеннуо при 0 С смесь из 80 вес, ч. 1-бензолсульфонпл-оксоимидазолидина, 69 зес. ч. фосгена, 31,6 вес. ч, пиридина и 350 об. ч. дихлорметана смешивают в течение ночи при комнатной температуре и затем выпаривают досуха. После этого, взмучивают в 500 оо. ч, ледяной воды, отсасывают, остаток подают в 500 об. ч. дхлор- метана, сушат над Мф 04, фильтруот, выпаривают раствор снова досуха и перекристаллизовывают из ацетона - петролейного эфира т. пл. 161 С. Выход 64%, Вычислено, (о. 41,6; Н 3,5; С 1 12,3; М 9,7; Ь 11,1.Найдено, %: С 41,6; Н З,О; С 12,2; М 9,7;8 10,7. К размещенному раствору из 16,3 вес. ч. ампициллина и 5,7 вес. ч. триэтиламлна в 100 об. ч. воды прибавляют по порциям в течение 15 мин 8 вес. ч. 1-(М-нитрозо-хетиламинокарбонил) - 3 - этоксикарбонилгуанидина. Вспенивающуюся вначале смесь размешивают в течение 4 час при комнатной температуре, отсасывают от нерастворимого, наслаивают 200 об. ч. уксусного эфира и, охлаждая льдом, подкисляют посредством разбавленной соляной кислоты до значения р 1-1 2. Из раствора уксусного эфира пенициллиновой В охлажденный льдом раствор из 11 вес, ч.1- (метиламинокарбонил) - 3- этоксикарбонилгуанидина в 58 об. ч. 5 н. соляной кислоты в течение 20 мпп вкапывают раствор:з 7,7 вес. ч. нитрита натрия в 13 об. ч. воды. Дополнительно размешивают в течение 1 час при температуре 0"С, отсасывают выпавший желтый осадок и вымывают небольшим количеством ледяной воды. Выход 8,4 вес. ч. ПроПолосы ИК-спектра: при 1802, 1732, 1318 и(311) и 5, - 6,1 част. на миллион (4 Н).5 В, 1-Бензолсульфонил- оксоимидазолидпн. 86 вес. ч. 2-оксопмпдазолпдина, 194 вес. ч,оензолсульфохлорпда, 800 об, ч. тетрагидрофураа, 500 об. ч. хлороформа и 101 вес, ч.15 трпэтиламина смешивают в течение ночи притепературе 50 С и затем выпаривают досуха под вакуумом. Остаток прибавляют постепенно, размешивая, к 100 об. ч, ледяной воды, отсасывают и перекрнсталлпзовывают оста ток из этанола, т. пл. 155 С. Выход 35%.Вычислено, о(о. С 7,7; Н 4,4; Х 12,4; Я 14,2.Найдено, %: С 47,8; 1.1 4,5; Х 12,2; 5 14,3.Полосы ИК-спектра: прп 3280, 1740, 1700,280 1178, 1095 и 1060 ем в .25 ЯМР-сигналы: при т 1,8 - 2,6 (Э 6 Н) 6,1 (Э 2 Н)и 6,7 част. на миллион (2 Н) (в РМЬО-со),Пример 23..О-а-(4-Имнно- этоксикарбонилбиуреидо)- бензплпенпцпллнннатрий кислоты изолируют, кяк описано в примере 1 Л, пенициллин в виде натрпевой соли путем осаждения раствором 2-этилгексаноата атрЯ. Выход 15%. Содежанне Д-лактама бб (о.З 5 Полосы ИК-спектра: при 3250, 1760 и1665 см-.ЯМР-сигналы: при т 2,4 - 2,8 (5 Н), 4,4 (1 Н),4,5 (2 Н), 5,8 (ЗН), 8,4 (ЗН), 8,5 (ЗН) и 8,8 част. на миллион (ЗН).40 Б, 1- (Х-Нитрозо-М-хетиламнокарбонил) -3 этокгпкарбонплгуан лдин дукт согласно примеру 28 Л во влажном виде переводят в пенициллин согласно примеру 28 Л. 11 ебольшую пробу сушат под вакуумом 45 яд Р,Оа т. пл. 116 С (разложение).Вычислено (прп расчете учтено содержание5%аС), "о С 281; Н 4,3; Х 2741-1 яйдепо, оо: С 27,0; Н 4,3; М 28,2,Полосы ИК-спектра при 3400 в 24, 1790, 50 1762 и 1725 см-, 52713945 50 55 60 55 ьОг ,0м-СО- СС 1 31В. 1- (Метиламинокарбонил) - 3-этоксикарбонилгуанидин.В суспензию из 1 О вес. ч. этоксикарбонилгуанидина (получено по Негдезе 111 пасй 1 зг, 1. С 1 тегп. 8, 651, 1970) в 60 об, ч. безводного диоксана подают 5,1 вес. ч. метилизоцианата, причем температура повышается до 45"С и осадок растворяется. По истечении некоторого времени опять выделяется кристаллический осадок, который отсасывают после охлаядения и промывают эфиром. Сушат под вакуумом над Р 90 з и парафиновыми крошками, т. пл. 150 С, Выход 80%.Вычислено, %: С 382; Н 64; К 298.Найдено, %, С 38,8; Н 6,4; М 29,1.Полосы ИК-спектра: при 3380, 3300, 1730, 1700 в 16, 1580 в 15, 1300, 1260 и 1155 см(в Хпо 1).ЯМР-сигналы: при т 1,0 (ЗН), 2,8 (1 Н), 5,95 (2 Н), (в 1 ЭМЫО-с 1,) 7,3 (ЗН) и 8,8 част.на миллион (ЗН).Пример 24.А. Р-а- (3-(М,1 - диоксоизотиазолидин - 2- ил)-карбонил - 3-метил) - уреидобензилпенициллиннатрий.Этот пенициллин получают согласно описанному в примере 16 способу из 12,0 вес. ч. ампициллина и 6,3 вес. ч. хлорида карбаминовой кислоты Х-(1,1-диоксоизотиазолидин-ил)-карбонил-метила. Однако подкисляют раствор пенициллиновой соли до значения рН 2,0, температуру раствора при этом поддеряиьают при 0 С и сушат раствор свободной пенициллиновой кислоты только в течение 15 мин при 0 С в смеси из эфира - уксусного эфира над Мф 04. Выход 11,2 вес. ч, Содеряание р-лактама прибл. 100%.Электрофорез пенициллина показывает, что существует только одно антибиотически действующее вещество. Удельное вращение а 589+ 141 (метанол - вода) .ЯМР-сигналы: при т 2,4 - 2,8 (5 Н), 4,3 - 4,6 (ЗН), 5,8 (1 Н), 5,9 - 6,3 (2 Н), 6,4 - 6,8 (2 Н), 6,6 (ЗН) 7,3 - 7,6 (2 Н) и 8,3 - 8,5 част. на миллион (6 Н).В. Хлорид М-(1,1-диоксоизотиазолидин - 2- ил) -карбонил-метилкарбаминовой кислоты В раствор из 10,0 вес. ч, бихлоркарбонилметиламина (Байер АГ, предварительный патент ФРГ 1932830) в тетрагидрофуране (100 об. ч.) вкапывают при комнатной температуре раствор из 7,7 вес. ч. 1,1-диоксоизотиазолина и 8,8 об. ч. триэтиламина в 30 об. ч. тетрагидрофурана. В течение 1 час дополнительно размешивают при комнатной температуре, отсасывают образовавшийся гидрохлорид триэтиламина и промывают тетрагидро 5 10 15 20 25 30 35 32фураном. Соединенные фильтраты полностью выпаривают под вакуумом и перекристаллизовывают остаток из горячего тетрагидрофу- рана, добавляя небольшое количество пентана. Выход 13,1 вес. ч. т. пл, 102 - 103"С.Вычислено, %: С 30,0; Н 3,8; С 1 14,7; Х 11,6;5 13,3.Найдено, %: С 30,1; Н 3,9; С 1 14,3; И 11,6; Я 13,3.ЯМР-сигналы: при т 6,15 (трехкр.) (2 Н), 6,65 (трехкр.) (2 Н), 6,8 (31-1) и 7,3 - 7,9 част, на миллион (многократно),Полосы 1 ГК-спектра: 1700 и 1740 см -(С= =0).Пример 25,А, Р-а(3- (метилсульфониламинокарбонил)- имидазолидино-ил- карбониламино) -бензилпенициллипнатрий.Этот пенициллин по,тучают согласно описанному в примере 20 способу из 10,0 вес ч. ампициллина и 5,9 вес. ч, 3-(метилсульфониламинокарбонил - 1 - хлоркарбонилимидазолидинона-(2). Выход 9,8 вес. ч, Содеряание Д- лактама 82%,ЯМР-сигналы: при т 2,4 - 2,8 (5 Н) 4,3 - 4,65 (ЗН) 5,8 (1 Н) 6,05 - 6,45 (4 Н) 6,95 (ЗН) и 8,35 - 8,75 част. на миллион (6 Н).Вычислено, %: С 40,1; Н 5,2; М 11,7; Ь 8,9, Найдено, %: С 40,4; Н 5,2; Х 11,7; 5 8,8.Содеряание 5,8% 2-этилгексаноата натрия и 10% воды учтено.Пенициллин показывает при электрофорезе (микробиологическое определение с ЯцЫ 111 з) только одно пятно,Б, 1 - (Метилсульфониламинокарбонил - 3 хлоркарбонилимидазолидон- (2) СО/СН г- ЯН - СО -Х К-СОС 1 7,0 вес. ч. 1-хлоркарбонилимидазолидинона- (2) растворяют или суспендируют в 50 об. ч. тетрагидрофурана, добавляют 5,7 вес, ч. метансульфонилизоцианата и смесь размешивают сперва в течение 26 час при комнатной температуре. Так как практически еще не произошла реакция, прибавляют 5 каплей пири- дина и смешивают в течение дальнейших 65 час при комнатной температуре. Затем отсасывают кристаллический осадок. Выход 10,5 вес. ч.; т. пл. 218 - 220 С.Вычислено, %: С 26,7; Н 3,0; С 1 13,1; К 15,6; 5 11,9.1-1 айдено, %: С 27,2; Н 3,2; С 1 12,8; И 15,5; Б 1 1,9.ЯМР-сигналы: при т 5,8 - 6,2 (многократно) (4 Н) и 6,7 часть на миллион (ЗН),ИК-спектр: 1800 и 1730 см- (С=О).Пример 26.А. Р-а- (метилсульфониламинокарбонил)- уреидо-бензилпенициллиннатрийом сухое фосген под вабой мас- Выход редств 1 ся ещ а створ щпй соРО; й обла иль 5-метплпмида 0ХН о 80 3,25 - (ЗН) т 22 - 265 (5 Н) 5,8 - 6,4 (ЗН) 6,6 - 88 част, на м ЯМР-сигналы: пр 4,6 (ЗН), 5,75 (1 Н) 8,3 - 8,5 (6 Н) и 8, (ЗН).Б. 1 - Метансульф или 5-метилимидазо ил - 3 - хлоркадинон- (2) нилНт - 80 -н2 10,2; 5 14,1, 10,0; 5 14,1. нных содер- лгексаноата онил - 4-или 5-имив раствор из 15,0 ч, дихлорметана и ч. пиридина. Затем е ночи при комнат 13,4 вес. ч. 1-метансульф дазолидинона- (2) подают вес. ч. фосгена в 60 об. вкапывают при 0 С 6,1 об. оставляют стоять в течени 5 Этот пенициллин получают согласно описанному в примере 20 способу из 11,2 вес. ч. ампициллина и 6,4 вес. ч. М-мезил-М-хлоркарбонилмочевины. Выход 3,4 вес. ч. Содержание Д-лактама 66,5%.Вычислено, %: С 39,3; Н 5,1; К 10,9; 8 10,0.Найдено, %: С 396; Н 61; К 102; Я 10 О.Содержание 6,6% 2-этилгексаноата натрия и 9% воды учтено).Мпкробиологически развитая (бакт, 5 пЫ 1- 11 з) электроферрограмма показывает наряду с большим центром задержки еще второй, очень маленький центр задержки.Б. Х-Мезил-К-хлоркарбонил-мочевина.В смесь из 10,5 вес. ч. Х-мезилмочевины, 60 об. ч. дихлорметана и 15,0 вес. ч. фосгена, охлаждая, вкапывает 6,1 об. ч, пиридина, по истечении нескольких часов удаляют при 0 С избыточный фосген, отсасывают образовавшийся осадок и фильтрат полностью сгущают под вакуумом.Получают вязкое масло, которое в карбонильной области ИК-спектра имеет абсорбцию при 1800 см - . Вещество применяют без дальнейшей очистки для получения пенициллина.Пример 27.А. 0-а-(3-метилсульфонил - 4-или-метилимидазолидинон - (2) - ил) -карбониламино- бензилпенициллиннатрий.Этот пенициллин получают согласно описанному в примере 20 способу из 12,0 вес. ч. ампициллина и 7,7 вес. ч. 1-метилсульфонил- хлоркарбонил-или - 5-метилимидазолидинона-(2). Выход 9,3 вес. ч. Содержание Д-лактама 94%.Вычислено, %: (с 1,33 моль НО): С 44,0; Н 4,8; И 11,7; 5 10,7.Найдено, %: С 440; Н 50; М ЬУдельное вращение аьвв+1 (нол - вода). нои температуре, удаляют по го воздушного потока имеющт и затем полностью сгущают куумом. Остаток, представляю Ло, сушат в эксикаторе над 27 вес. ч.Полосы ИК-спектра в карб сти: 1800, 1760 и 1720 см-.В. 1-Метансульфонил-пли золидинон- (2) Смесь из о 3,8 вес. ч, 4-метилимпдазолидинона-(2) и 64,5 вес. ч. хлорида метансульфокислоты нагревают в ванне с температурой 90 С до завершения выделения НС 1 (около 7 час). Получаемый сырой продукт (выход 34,2 вес. ч.) плавится прп 131 - 133 С.Путем перекристализащщ из воды на водяной ванне получают продукт с т. пл. 135 С.Вычислено, %: С 337; Н о 7; М 157; 8 180.Найдено, %: С 33,5; Н 5,5; Х 15,3; Ь 18,2.ЯМР-сигналы: при т 5,9 - 6,7 (многокр.) (ЗН), 6,75 (ЗН) и 8,65 и 8,75 част. на миллион (ЗН) (дублет).Г. 4-метилимидазолидинонЭто вещество получают путем нагревания в течение 10 час смеси из 383 вес. ч. 1,2-диаминопропана и 611 вес. ч. диэтилового эфира угольной кислоты в автоклаве до температуры 180 С и перекристаллизацпи из изопропанола. Выход 109 вес. ч.; т. пл, 130 С.Пример 28.А 0-а-тиенил - (2) -сульфонил) - имидазолидин-он-илкарбониламино - бензилпенициллинпатрий.Этот пенициллин получают согласно описанному в примере 1 А способу из 3,3 вес. ч.1-хлоркарбонил-оксо-тиенил - (2) - сульфонилимидазолидина и 5,0 вес. ч, ампициллина.Выход 89%.Содержание Р-лактама 83%.Вычислено, %: С 43,4; Н 4,4; 1 ЧНайдено, %: С 43,7; Н 4,2; МПри расчете аналитических дажание 6,4% воды и 2,1% 2-этинатрия учтено./ 2 40 45 50 55 Полосы ИК-спектра: при 3320, 1770, 1742, 1680, 1610, 1530, 1258 и 1188 см-.ЯМР-сигналы: при т 2,0 - 2,2 (21-1), 2,4 - 2,9 (6 Н), 4,4 (1 Н), 4,5 (21-1), 5,8 (1 Н), 6,2 (4-1), 8,45 (ЗН) и 8,5 част. на миллион (ЗН).Б. 1-Хлоркарбонил - 2-оксо - 3-тиенил-(2)- сульфонил- имидазолидин.Этот хлорид карбаминовой кислоты получают согласно описанному в примере 27 Б способу из 2,9 вес, ч, 1-тиенил- (2) -сульфонил-оксоимидазолидина и 2,7 вес. ч, фос- гена. Выход 80%; т. пл. 166 С.Полосы ИК-спектра: при 3080, 1800, 1728, 1300 и 1178 см -(в Ицо).В, 1-тиенил- (2) -сульфонил - 2-оксоимидазолидин.14,0 вес. ч. 2-хлорсульфонилтиофена и б,б вес. ч, имидазолидинанагревают, размешивая, до 150 С до завершения выделения НС (около 4 час). Затем охлаждают, встряхивают с 150 об. ч, хлороформа - 1 О (2; 1), отделяют слой хлороформа, сушат над МАЗО,ь кипятят с животным углем, отсасывают и выпаривают досуха. Остаток перекристаллизовывают из ацетона.Выход 20,2%; т. пл, 174 С,Вычислено, %: С 36,1; Н 3,5; М 12,0; Ь 27,5.Найдено, %: С 35,8; Н 3,5; Х 11,9 Ь 27,5.Полосы ИК-спектра: при 3230, 3080, 1738, 1705, 1172 и 1062 см -(в Хцо),ЯМР-сигналы: при т 2,1 - 2,4 (2 Н), 2,8 - 3,0 (1 Н), 4,0 (1 Н), 5,9 - 6,2 (2 Н) и 6,3 - 6,7 част. на миллион (2 Н) (в СРС 1 з)Г, 2-Хлорсульфонилтиофен Это соединение получают согласно методу для получения метилтиофенилсульфохлорида (описанному в Т. Огд, Сзегп. ЗЗ, 1357, 1968) из тиофена, хлорсульфоновой кислоты и РС 1; с выходом 70% в виде твердого вещества с низкой точкой плавления, т. кип. 117 С (8 мм рт. ст.).Вычислено, %: С 26,3; Н 1,6; С 1 19,4; Б 35,0.Найдено, %: С 25,9; Н 2,6; С 1 19,4; Ь 34,2, Полосы ИК-спектра: при 3120, 1196, 1032 и 740 см - .ЯМР-сигналы: при т 2,08 (2 Н) и 2,75 част. на миллион (1 Н).Пр им ер 29.АО-а-(2-оксо - 3-ацетил - 1,3 - диазациклогекс-ил) -карбониламино - бензилпенициллиннатрий.Этот пенициллин получают согласно описанному в примере 1 А способу из 7,6 вес. ч.1-хлоркарбонил - 2-оксо- ацетил - 1,3-диазациклогексана и 16,5 вес. ч. ампициллина. Выход 93, %. Содержание Р-лактама 94%.Вычислено, %: С 48,1; Н 5,2; И 12,2; 5 5,5.Найдено, %: С 48,0; Н 5,5; ч 12,2; 5 6,2.При расчете содержание 6% воды учтено. Полосы ИК-спектра: при 3250, 1772, 1615, 1520, 1305 и 1180 см-.ЯМР-сигналы: при т 2,3 - 2,8 (5 Н), 4,4 4,5 (211), 5,8 (1 Н), 6,0 - 6,4 (4 Н), 7,5 7,.8 - 8,3 (21), 8 Л (3) и 8,5 част. на лион (311).Б.-Хлоркарбонил- оксо- ацетил диазациклогексан Этот хлорид карбаминовой кислоты получают согласно описанному в примере 27 Б способу из 7,1 вес. ч, 1-ацетил-оксо,3-диазацнклогексана и 10 вес. ч, фосгена (масло), Выход 89%. Вычислено, %: С 41,1; Н 4,4; С 1 7 А; М 137.1-1 айдено, %: С 41,1; Н 4,5; С 17,1; М 13,3.Полосы ИК-с ектра: при 2950, 1800, 1730, 106, 1400, 1376, 1320, 295, 1202, 1178 и 1054 ем в .ЯМР-сигналы: при т 5,9 - 6,3 (4 Н), 7,45 (ЗН) и 7,65 - 8,15 част, на миллион (2 Н),В, 1-ацетил-оксо,3-диазациклогексан Смесь из 10 вес. ч. 1,3-диазациклогексана-оп, 11,8 вес. ч. ацетилхлорида, 8,7 вес. ч. пиридина, 50, об. ч. тетрагидрофурана и 50 об. ч. хлороформа размешивают в течение суток при компатнои температуре, отсасывают и промывают тетрагидрофураном - хлорофорСоединенные растворы выпаривают досуха,перекристаллизовывают из ацетона - этанола, добавляют 50 об. ч. полунасыщенного раствора МаНСОз и экстрагируют 3 раза,каждый раз 50 об. ч. уксусного эфира. Су. шенные над Мд 804 экстракты выпаривают, остаток перекристаллизовывают из ацетона - петролейного эфира. Выход 53%; т. пл.132 С.Вь чи слепо %: С 50 7; Н 7 0; М 19 7.Найдено, %: С 50,5; 1- 7,1; М 20,1.Полосы ИК-спектра: при 3345, 1708, 1664, 1320, 1281, 1250, 1175, 1130 и 1022 см- (в Хцо).ЯМР-сигжалы: при т 6,1 - 6,4 (2 Н), 6,6 -6,85 (2 Н), 7,5 (ЗН) и 7,8 - 8,3 част. на миллион (21) (в СРзОР),Пример 30.В-а - (3 - метилсульфонилимидазолидинон- (2) -ил) - карбониламино - 1,4-циклогексадпеп - ил-метилпенициллиннатрий.Этот пенициллин получают согласно описанному в примере 20 способу из 2,5 вес. ч В-а-амино,4-циклогексадиен - ил - 1-метил- пенициллина и 1,6 вес. ч, 1-метилсульфонилХ М - Т - М 37хлоркарбонилимидазолидинона - (2). Выход 2,6 вес. ч, Содержание р-лактама 87%.ЯМР-сигналы при т 4,0 (1 Н), 4,3 (2 Н), 4,4 (2 Н), 4,0 (1 Н), 5,8 (1 Н), 6,0 (4 Н), 6,6 (ЗН), 7,2 (4 Н) и 8,2 - 8,4 част. на миллион (6 Н).Пример 32.В-а - 1(2 - оксо - 3 - фонилсульфонилимидазолин - 1-ил) - карбониламино - и-оксибензилпенициллиннатрий.Этот пенициллин получают описанным в примере 1 А образом из 0,69 вес. ч. 1-хлоркарбонил-оксо - 3 - фенилсульфонилимидазолина и 1,0 вес. ч. 0-а-амино-а-оксибензилпенициллина.Выход 60%. Содержание пенициллина согласно ЯМР- и ИК- спектрам 82%.Полосы ИК-спектра: при 3325, 1770, 1735, 1673, 1605, 1560 в 15, 1258, 1184, 1134 и 768 см -(в парафин. масле Мщо),ЯМР-сигналы: при т 1,8 - 2,05 (2 Н), 2,2 - 2,6 (ЗН), 2,8 (2 Н), 3,25 (2 Н), 4,6 (ЗН), 5,85 (1 Н), 6,15 (4 Н), 8,45 (ЗН) и 8,5 часть на млн. (ЗН).Согласно ЯМР-опектра продукт содержит 9% натрий-этилгексаноата, 7% норды и 2% простого эфира.Формула изобретения1. Способ получения пенициллинов формулы 1 8д,Щ-СН -СО-.ЯН-СН-гН " % 1СО - 1 %СООН У - группа 0 8 ХНв С в , в С в , в С в ,где Е - неразветвленный или разветвленный алкильный радикал с числом атомов углерода до 5.1.1 - водород или К, стрела в двухвалентном промежуточном звене означает, что вызываемое обеими свободными валентностями промежуточного звена связывание двух атомов происходит не любым, а указанным стрелой образом. Й - Н (только в том случае, если Х одно временно не означает - СО - ), алкил с числом атомов углерода до 10, циклоалкил с числом атомов углерода до 10, алкенил с числом атомов углерода до 10, циклоалкенил с числом атомов углерода до 10, винил, арил винил, моно-, ди- и тригалопд - низший ал, - грудп 7С1С где К означает неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 5,К, означает алкил с числом атомов углерода до 10, циклоалкил с числом атомов углерода до 1 О, алкенил с числом атомов углерода до 1 О и циклоалкепил с числом атомов углерода до 10, винил, арплвипил, моно-, дн-, и тригалогеннизший алкил, Н,К-, К - Ы, 1 сК)ги 1 - , арил - ХН - , арилпизший алкилампно, алкоксил (а) с числом атомов углерода до 8, аралкоксил (а) с числом атомов углерода до 8, циклоалкоксил 1 а) с числом атомов углерода до 7, арилоксил (а), группу К - 0- -- ,К - Ь - Ъ, с=в С - Ч - , К - 0 - СОЪ,Н, - СО - с - , Р - 1 Н - СО- г -,:1Д О 5 Ч означает двухвалентный органическийрадикал с числом атомов углерода от 1 до 3;п означает целое число от 0 до 2 включительно, (а) только в случае, если Х не означает- 80, - .1 и К, соответственно означают водород,алк 11 л и алкенил, каждый с числом атоъ 10 Вуглерода до 8, винил, аллил, пропенил, циклоалкил и циклоалкенил с числом атомов углерода до б, моно-, ди- и тригалогеннизшийалкил или арил;25К 4, К; и Кб соответственно означают водород, нитро, нитрил,К) г .- Х - , (К) гХ - СО - , К - СО - ХН - ,К - 0 - СО, К - СО - 0 - , НгХ - 50, - , хлор,бром, йод, фтор или трифторметил;Й означает водород или К, стрелка в двухвалентной промежуточной части означает, что обусловленное обеими свободными валентностями этой промежуточной части .1 Осоединение двух атомов происходит не любым, а обозначенным стрелкой путем;В означает группу формулы К-К, и К 9 означают водород, галоген, К - ,1( - 0 - , К - 8 - , К - ЯО - , К - 502 - , нитро, (К),)Х - , К - СО - 1 Н - , НО, К - СО - О, ю причем К имеет вышеуказанное значение, илиих нстоксичных, фармацевтически переноси- М 117 Х СО Сй11 снициллип общей формулы 1 или его солимогут иметь две возможности относительно сО асимметрического атома углерода С" Р и 1.- конфигурации и представлять собой схемы получаемых при этом диастереомеров.Предлагаемый способ получения соедине 77 п 11 общей формулы 1 заключается в том, что о 5 .оединснис общей формулы 11ше значение, подсоединением обили И 11 или 1 Х У в К 5 Х - У - 1 ч =2,1К 35 но,- водород, алкил атомов углерода пропенил, цикло нил с числом ат моно-, ди и тр кил или арил, а и 7 ХКЯ,Кг и и алкенил с числом до 8, виыил аллил, лкил и циклоалкеомов углерода до б, игалоиднизший ал Яг К К 2е значения, а Ю -МО- 1 ч где Л, Я ные выш 2 имеют указангалоид, азид или К 5 К 4(К)2.0 - , К - СО 2 -хлор бро нитрил,К - СО - М 1-1,К - , К - 0 - ,тор, трифтор 50 гру"ппа 1, иод,сдс Составитель Е. Зинченко Корректоры: Н. Аук, Котова и Л. Орлова Редактор вред Г, Петро ерасимов Заказ 1625/4 Изд. М 1883 Тираж 575 ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Миппстро по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж.35, Раушская паб., д. 4/5ПодписноеССР пография, пр. Сапунова,39кил, Н 2 М в , К - ХН, (К)2)Х в , арил - М)Н,арил - низший алкиламино, алкоксил, еслиХ одновременно не означает 502, с числоматомов углерода до 8, аралкоксил, если Х одновременно не означает в 5, с числом атомов у 1 глерода до 8, циклоалкоксил, если Х одновременно не означает - 502, - с числоматомов углерода до 7, арилоксил, если Х одновременно не означает в 8, - группаК - 0 - 7 - , К -- Ъ - , Я=С - "у - ,К в О в СОК - ХН - СО - Х - , (К)2 - 1 - СО - Ч - ,двухвалентный органический радикал с числом атомов углерода от 1 до 3, - целое число от О до 2, включительа С" - асимметричныйпли их солей, отличаю соединение общей формулы 6СИВ- СН - СО - КН 5 111 н, о т сн,где В имеет указанное вывергаются взаимодействию сщей формулы Ч 1, или 711,и Х низший алкил, при температурех от - 50 С до + 50 С.где В имеет указанное гают взаимодействию формулы И или И 1, ХА - 2 - ЮИ выше значение, подверс соединением общей или И 11, или 1 Х, или И : С - М - У - М = УК,И 1 К, - Х - И - У - И=УК,И 11 Е,-С - Х-У - М зц,И где А, Я, Я 2 К Къ Х, У и 7. имеют вышеуказанное значение и % - означает галоид, азид или группу в К в ни алкил.ИОВыражение низший алкил означает не- разветвленную и разветвленную группу с числом атомов углерода до 6, В связи с другими группами динизший алкил и низший алкил относится только к алкильной части соответствующей труппы . Процесс проводят при температуре от - 50 до +50 С. Применяемые в качестве исходного материала соединения общей формулы 11 относительно конфигурации у асимметрического центра в боковой цепи (С") могут находиться в форме О=К или 1,=8. Все кристаллические формы и конфигурации соединений общей формулы 11 пригодны в качестве исходного материала для реакции согласно изобретению. Приготовлению используемых согласно настоящему изобретению в качестве исходных продуктов соединений общих формул И, И 1, И 11, 1 Х или Х подробнее описано в примерах. Применяемый в примерах а-аминобензилпенициллин содержит приблизительно 14% воды, но можно применять с таким же успехом безводный а-аминобензилпенициллин. Ампициллин означает а-аминобензилпенициллин с Р ( - ) - = К - конфигурацией в боковой цепи. Содержание Р-лактама определено йодометрическим путем. Все описанные пенициллины имеют соответствующий их структуре инфракрасный спектр.Поглощение ЯМР-спектров пенициллинов проводят в растворе СРОР, указанные в примерах сигналы соответствуют соответствующей структуре; положение сигналов указано в значениях т.При расчете аналитических значений учте: о содержание воды.5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Вещество показывает в электроферограмме только одно антибиотпчески действующее пятно.Б. 3-Ацетиламидазолидин-он- карбонилл оп ид 0СЧ, - СО - М У - СОС 1 При мер 1.А,Р - а(3-ацетилимидазолин - 2-он - 1-ил)- карбониламино 1-бензилпенициллиннатрий.17,5 вес. ч. ампициллина суспендируют в 80)-ном водном тетрагидрофуране (140 объем. ч.) и, смешивая, добавляют по каплям при темгературе 20 С так много триэтиламина (прибл. 6,3 об. частей), что получают про. зрачный раствор и значение рН составляет 7,5 - 8,2 (стеклянный электрод). Охлаждают до 0 С и, смешивая, постепенно по порциям добавляют 7,6 вес. ч. 3-ацетилимидазолидин- он-карбонилхлорида в течение 30 мин, причем одновременным добавлением триэтиламина значение рН удерживают между 7 - 8. Смешивают в течение 10 мпн при температуре 0 С, а затем дополнительно при комнатной температуре добавляют триэтиламин до значения рН 7 - 8. Теперь добавляют 150 об. ч. воды и тетрагидрофуран удаляют при комнатной температуре в ротационном испарителе до незначительного остатка, Остающийся водный раствор один раз извлекают уксусным эфиром в делительной воронке, затем наслаивают 250 об. ч. свежего уксусного эфира и при охлаждении льдом подкисляют разбавленной соляной кислотой до значения рН 1,5 - 2,0. Отделяют органическую фазу, промывают два раза 50 об. ч. воды и сушат в течение 1 час над безводным Мд 304 в холодильнике. После фильтрования прибавляют к раствору пенициллина приблизительно 45 об. ч. 1 молярного раствора из натрия-этилгексаноата в содержащем метанол эфире. Затем смесьсгущают в ротационном испарителе до .;тасл.",нпстой конс;стенцпи, растворяют посредством сильного встряхивания в достаточном количестве метанола и быстро вкапывают, размешивая, в 500 об. ч, эфира, содержащего до 10% метанола. Дают отстояться в течение 30 мин, декантируют раствор от осадка, взмучивают е:о еще раз эфиром,отсасывают и промывают безводным эфиром. После сушки над Р 20 ь в вакуум-эксикаторе получают натриевую соль пенициллина в виде белого тзердого вещества. Выход 95 О. Содержание р-лактаха 840.Вычислено; ,". С 48,3; Н 4,9; И 12,8; 8 5,8.Найдено, : С 48,6; Н 6,2; г 1 11,7; Я 5,6, ЯМР-спгналы: при т 2,3 - 2,7 (5 Н); 4,3СНз - СОМ щГ 1СН ЪН - СО - М ЮН3 50 55 60 05 7Приготовляют 20 вес. ч, )х 1.ацетилимидазолидоцв смеси с 25 вес. ч, триэтиламица и 150 об. ч. сухого бензола и, смешивая, добавляют в течение 30 мин при комнатной температуре по каплям 27 вес. ч. триметилхлорсилаца в 40 об. ч. бензола, Не применяя влажность, кипятят с обратным холодильником в течение 18 час, огфильтровывают после охлаждения от выпавшего триэтиламингидрохлорида (22 вес. ч., 100%), хорошо промытого с сухим бензолом, Получаемый таким образом бензольцый раствор перемешивают при температуре 5 С с раствором из 17 вес. ч, фосгена в 50 об. ч. бецзола и оставляют стоять в течение ночи при температуре 5 С. Затем растворитель удаляют в вакууме и сушат остаток подвакуумом. Перекристаллизовывают из смеси ацетона - пентана.Выход 815 о; т. пл. 104 С.Вычислено, /о. С 37,7; Н 3,7; С 118,6; 1 Х 1 14,7.Найдено, %: С 39,3; Н 4,3; С 1 17,7; 1 х 1 14,7, Полосы ИК-спектра: при 1798, 1740, 1690 и 1660 см - .51 МР-сигналы: при т 5,65 - 6,3 (4 Н) и 7,45 ч. ца млн. (31-1).По ЯМР-спектру продукт содержит еще 5 - 10% 1 х 1-ацетилимидазолона, что, однако, не мешает при взаимодействии с ампициллицом (пример 1 А).В 1 х 1-АцетилимидазолидонВ суспензию из 25,8 вес, ч. имидазолидонав 350 об. ч, сухого тетрагидрофурана прикацывают в течение 60 мин при температуре 0 С 23,6 вес, ч, ацетилхлорида в 100 об, ч. тетрагидрофурана. Размешивают в течение 3 час при комнатной температуре, затем некоторое время продувают через раствор сухой воздух, затем удаляют растворитель под вакуумом и перекристаллизовывают остаток из кипящего нитрометана. Выход 52 О/о; т. пл. 188 С,Вычислено, /О. С 46,9; Н 6,9; 1 х 1 21,9,Найдено, /о . С 47,0; Н 6,2; Х 22,5.Полосы ИК-спектра при 3230, 1730 и1640 см - .ЯМР-сигналы: при т 6,2 (2 Н), 6,5 (2 Н) и76 ч, на млн. При мер 2.А. В-а- метиламинокарбонилимидазолидин-он-ил) - карбониламино - бензилпенициллиннатрий,Этот пенициллин получают согласно описанному в примере 1 А способу из 6,5 вес. ч.1-(М - метил - М - триметилсилиламинокарбонил)-имидазолидонаи 14 вес, ч. ампициллина.Выход 27%.Содержание Д-лактама 83%.Вычислено, %: С 46,5; Н 4,9; 1 х 1 14,8; 8 5,6.Найдено, %: С 46,0; Н 5,6; 1 Х 1 14,0; 8 5,2. 10 15 20 25 30 35 40 45 Полосы ИК-сцектра: цри 3330, 1765, 1722, 1672 и 1266 см-.51 МР-сигцалы: при т 2,3 - 2,8 (5 Н), 4,4(1,Н), 4,55 (2 Н), 585 (1 Н), 6,25 (4 Н), 7,15 (ЗН), 8 45 (ЗН) и 8,5 частей на миллион.Б. 3- (М-Метил-М-триметилсилиламинокарбонил) -имидазолидин- он - 1 - карбонилхлорпд,В суспензшо из 7,1 вес, ч. Х-метиламинокарбонилимидазолидонав 150 об. ч. бензола и 12 вес. ч. триэтиламина в течение 30 мин прикапывают, размешивая, и при удалении влажности при комнатной температуре 13 вес. ч. триметилхлорсцлана, а затем кипятят в течение суток с обратным холодильником. Затем охлаждают, отсасывают от триэтиламин гидрохлорида, промывают бензолом и смешивают с 5 вес. ч. фосгена в 20 об. ч, бецзола. Оставляют стоять в холодильнике в течение ночи, удаляют растворитель под вакуумом и сушат в вакууме. Остаток взмучивают смесью из бензола и пентана в соотношении 1: 1 и отсасывают, фильтрат выпаривают досуха, взмучивают сухим эфиром и опять отсасывают, Полученный такпм образом фильтрат охлаждают над льдом приблизительно 1 час, снова отсасьгвают от вьшавшего осадка и полученный раствор выпаривают досуха, Сушат полутвердое вещество в вакууме,Полученное таким образом вещество по ЯМР-спектру состоит из смеси в соотношении 3: 1 1- метиламинокарбонилимидазолидона(ЯМР-сигналы при 6,1, 6,5 и 7,15 т) и 3-(Х - метил - 1 х) - триметилсилиламинокарбоцил) -имидазолидин- он- карбонилхлорида (ЯМР-сигналы при 6,0, 7,0 и 9,7 ч. на миллион), которую можно переводить с ампициллином в соответствующий пенициллин. (пример 2 А).В. М- (Метиламинокарбонил) - имидазолидин-он К раствору из 20 об. ч. 50%-ного водного мстиламинового раствора в 50 об. ч. тетрагидрофу рана, который посредством концентрированной соляной кислоты устанавливают ца значение рН 8,5, добавляют, охлаждая льдом, цо порциям 14,9 вес, ч. Х-хлоркарбоцил имцдазолидоцаи устанавливают одновременным добавлением триэтиламина значение рН 8,5, Затем дополнительно перемешивают до тех цор, пока значение рН не изменяется в течение 15 мин и без добавления триэтиламица. Посредством добавления НС 1 устанавливают значение рН 6,5 и удаляют тетрагидрофуран под вакуумом. Отсасывают, промывают небольшим количеством ледяной(ЗН). Пример 3.Л. й-а-(3 - метоксикарбонилимидазолидин-он - 1-ил) - карбониламино - бензилпенициллиннатрий.Этот пенициллин получают согласно описанному в примере 1 способу из 7,8 вес. ч. 3- метоксикарбонилимидазолидин - 2 - он-карбонилхлорнда и 17,5 вес. ч, ампициллина, Выход 97%. Содержание Р-лактама 87%,Вычислено, %: С 48,8; Н 4,4; М 12,9; 5 5,9.Найдено, %: С 48,6; Н (6,7); М 11,0; 5 5,5.Полосы ИК-спектра: при 3300, 1775, 1740, 1667, 1605 и 1262 см .ЯМР-сигналы: при т 2,3 - 2,8 (5 Н), 4 Л(1 Н), 4,5 (2 Н), 5,8 (1 Н), 6,15 (ЗН), 6,0 - 6,3 (4-), 8,4 (ЗН) и 8,5 част. на миллион. Продукт в электроферограмме показывает только одно антибиотически действующее пятно,Этот пенициллин получают согласно описанному в примере 1 А способу из 5,1 вес. ч. 3- метилсульфонилимидазолидин - 2-он- карбо. нилхлорида и 9,3 вес. ч. ампициллина. Выход 90%. Содержание Д-лактама 81%.Вычислено, %: С 42,7; Н 4,6; Х 11,8; 8 10,8.(1 Н), 4 5 (2 Н), 5 8 (1 Н), 5,8 - 6,2 (4 Н), 6,65 (ЗН) 8,4 (ЗН) и 8,5 част, на миллион.Б. 1-Хлоркарбонил - 2-метилсульфонилимидазолидон (2) 16,4 вес. ч. 1-метилсульфонилимидазолидо 10Б. 3 - Метоксикарбонилимидазолидин - 2-он-карбонилхлорид Этот хлорид карбаминовой кислоты получают согласно описанному в примере 1 Б опо 1 о собу из 8 вес. ч. Х-метоксикарбонилимидазолидо, 9,7 вес. ч. триметилхлорсиланас9 вес. ч, трцэтилаина и 6,2 вес. ч. фосгена.,Выход 72%, т. пл. 129 С.Вычислено, %: С 34,8; Н 3,4; С 1 17,2; М 13,6.15 Найдено, %: С 34,8; Н 3,4; С 1 17,1; К 13,6,Полосы ИК-спектра: при 1820, 1737, 1690и 1260 см-.ЯМР-сигналы: при т 5,7 - 6,3 (4 Н) и 6,1част. на миллион.2 О В. г 1-Метоксикарбонилимпдазолидон.14,9 вес. ч. Е-хлоркарбонилимидазолидона подают в 70 об. ч. холодного как лед метанола и размешивают в течение 1 час притемпературе 40 - 50 С. После удаления избы 25 точного метанола перекрпсталлизовывают изацетона. Выход 55%, т. пл. 185 С,Вычислено, %: С 41,6; Н 5,5; М 19,4.11 айдено, %: С 41,8; Н 4,8; Х 19,2.Полосы ИК-спектра: при 3320, 1745 изо 1670 см - .Прпмер 4,Л, й-а(3-метилсульфонилимидазолидин он- ил) - карбонпламино - бензилпенициллиннатрий З 5 на-(2) кипятят в течение 3 дней в диоксаневместе с 27 вес. ч. триметилхлорсилана и 20 вес. ч. триэтпламина. Отфильтровывают от пылавшего триэтпламипгидрохлорида, перемешивают с 11 вес, ч, фосгена и оставляют сто ять в течение ночи прн комнатной температуре. Затем выпаривают досуха и перекристаллизовывают из кипящего ацетона. Выход 70%; т, пл, 178 С.Вычислено, %; С 26,5; Н 3,1; С 1 15,7; М 12,4;45 8 141Найдено, %: С 27,2; Н 3,4; С 1 15,3; К 12,0;8 14,1.ЯМР-сигналы: прн т: 5,6 - 6,2 (4 Н) и 6,6част. на миллион 50 (ЗН) . Полосы ИК-спектра: при 3010, 1807, 1721, 1360, 1165, 984 и 742 см-. Тот хке самый продукт также может быть55 получен из 1-метплсульфонилимидазолидона- (2) и избыточного фосгена в метиленхлориде. В. Х-Метилсульфонплим 11 дазолидон.ГИ-Ю -Метод 1. В суспензию из 43 вес. ч. сухого тетрагидрофурана вкапывают при комнатной температуре 63 вес. ч, метансульфохлорида, размешивают в течение 1 час при 30 - 40 С и затем нагревают на ооратном холодильнике в течение 1 час. Затем отгоняют растворптсль под вакуумом и удерживают 1 час при температуре 60 С у масляного насоса. Остаток перекристаллизовывают из горячего ацетона Выход 25%; т. пл. 193 С.Вычислено, %. С 29,3; Н 4,9; Х 17,; 8 19,5.Найдено, %: С 29,0; Н 5,0; М 17,2; Ь 19,6.Полосы ИК-спектра: при 3250, 1715, 1350 и 1160 ем в . 16,2 вес, ч. ампициллина смешивают в течение 90 мин при комнатной температуре в 170 об. ч. метилепхлорида с 10 вес. ч. триэтиламина и 20 вес. ч. безводного сульфата натрия. Затем отсасывают и перемешивают полученный таким образом раствор при 0 С с суспензией 11 вес. и. 3-аминокарбонилимидазолидин-он-карбонплхлорида в 30 об. ч. метиленхлорида. Размешивают при 0 С в течение 1 час и далее 1 час при комнатной темпера;уре, наливают в 200 об. ч. воды, устанавливают значение рН 7 и удаляют метиленхлорид под вакуумом, Полученный таким образом водный раствор один раз экстрагируют 100 об. ч. уксусного эфира, наслаивают 300 об. ч. свежего уксусного эфира и под охлаждением льдом при помощи разбавленной соляной кислоты устанавливают значение р 1-1 1,5 - 2,0. Выпавший относительно тяжело растворимый в уксусном эфире осадок, состоящий из немного загрязненной свободной кислоты пенициллина, отсасывают и промывают водой. Затем разделяют органическую фазу от воды, промывают один раз водой, сушат над МАЛКО., и получают, как описано в примере 1 А, после добавления 2- этилгексаноата натрия пенициллин в виде его натриевой соли. Выход 25%. Содержание лактама 76%.Вычислено, %: С 45,5; Н 4,7; Н 15,2; 8 5,8, Найдено, %: С 45,6; Н 6,0; Х 13,7; 8 5,6.Полосы ИК-спектра: при 3300, 1760, 1725, 1670 и 1275 см-.ЯМР-сигналы: при т 2,3 - 2,8 (5 Н), 4,4(211) и 6,8 аст. на миллион.Мст од 11. В суспспзшо пз 43 вес. ч. пми дазолндонав 300 об. и. сухого тетрагидрофурапа вкапывают размешивая в течение 3 ми с 80 вес. ч. мстансульфохлорида и затем 56 вес. ч. триэтиламипа, ак что внутренняя температура составляет 35.40 С. Смешивают 10 в течение 2 час при 45 С и потом удаляютрастворптсль под вакл мом, экстрагируют остаток два раза соответственно с 00 об. ч.хлороформа и перекристаллизовывают остающиеся кристаллы пз метанола. Вывод 49% 15 Полученный продукт соответствует по точкеплавления и полосам ИК-спектра описанном.выше Х-метилсульфонилимидазолидону.Пример 5.А. 0-а- (3-аминокарбонилимидазолидин- 20 он- ил) - карбониламино - бензилпинппил- линнатрий(ЗН) и 8,5 част. намиллион (ЗН),25 Полуенпая в 37%-ном выходе свободнаяпенициллиновая кислота имеет содержание3-лактама 65% и показывает по анализу испектрам правильную структуру.Б. 3 в Аминокарбонилимидазолидин - 2-онкарбонилхлорпд.Смесь из 7,7 вес, ч. Х-аминокарбонилимидазолидона, 16,3 вес. ч. триметилхлорсклана, 15 вес. ч. триэтиламина и 100 об. частейбензола согласно описанному в примере 2 Б35 способу сперва переводят в силильное соединение и затем с б вес, ч. фосгена в хлоридкарбаминовой кислоты. Выход 11,6 вес. ч.Полосы ИК-спектра: при 3400, 3300, 2950,28 о 5 1795 и40 1600 см-.В. 1-Аминокарбоннлимидазолидон29,7 вес. ч. Х-хлоркарбонилимидазолидона при зачепии рН 8,5 подвергают взаимодействию с 20 об. ч. 25%-ного водного раствора 50 М 11, в 80%- юм водном тетрагидрофуране прикомнатной температуре. После удаления тетрагидрофурана под вакуумом отсасывают от выпавшего продукта и промывают его небольшим кол-вом ледяной воды, Выход после вы сушивания на РО в эксикаторе 62%, т. пл2 ОО Г527139 13Вычислено, %: С 37,2; Н 54; Г 326.Найдено, %: С 37,7; Н 5,3; М 33,2.Полосы ИК-спектра: при 3345, 3260, 3200,1740, 1677 и1590 смИз выпареппого досуха фильтра основногоссадка возможно было получать еще раз 127 опродукта путем вываривания с цесколькцмипорциями ацетона (т. пл. 199 С, полосы ИКспектра как и у основного количества).Пример 6,Л. 0-а-(3-диметиламинокарбонилимцлазолидин-он-ил) - карбониламино - бензцлпецициллиннатрий.Этот пенициллин получают согласно описанному в примере 1 А способу из 7,1 вес. ч. 3 диметиламинокарбонилимидазолидин- очкярбопилхлорида и 13 вес. ч. ампициллина.Выход 76%. Содержание 3-лактама 93%.Вычислено, %: С 479; Н 5,1; И 14,6; Я 55.Найдено, %: С 48,1; Н 5,7; ЕхЕ 14,0; Я 6,1.Полосы ИК-спектра: при 3290, 1760, 1722,1622, 1600 и1260 см-ЯМР-сигналы: при т 2,4 - 2,75 (5 Н), 4,4(ЗН).Б. 3-Дцметиляминокарбонилимидязолилип-он-кар бонилхлорил 0чСнгСН - О - СО-Я Я3 8.6 част. на миллион (6 Н) .Б. 3- (Изопропплоксцкарбонил) -импдазоли лидин-он-карбопцлхлорид.Этот хлорцд карбяминовой кислоты получают согласно описанному в примере 1 Б способу из 11 вес. ч, Х-изопропцлоксцкарбонилимилазолцлоня, 13,5 вес. ч. трпметилхлор силяна и 7 вес. ч. фосгена, Перскрцсталлизовывание из ацетона - пентана, Выход 6,8 вес. ч.; т. пл. 98 - 102 С,По ЯМР-спектру и анализу вещество со.стоит из 65% целевого продукта и 35% ис ходного вещества, что не оказывается меша. 0снМ - 00-М Ы - 6)С 1 в,- / Этот хлорид карбяминовой кислоты получаот согласно описанному .в примере 1 Б способу цз б вес. ч. Х-диметиламинокарбонцлиЭтот пенициллин пол, чают согласно описаппсму в примере 1 А способу из 6,3 вес. ч, 3 - (изопропилп.дроксикапбопил) - пмидазолпдпп-оп-карбонилхлорида и 10,9 вес. ч. ампициллипя. Выход 627 о Содерка пс 3-лактама 857 о.Вычислено, %: С 49,1; Н 5,1; Х 11.9; 5 5,5.Няйлено, %: С 49,2; Н 6,2; Ж 11,6; 5 5,6.Полосы ИК-спектра: при 3300, 1765, 1665,1600 и 1260 см-.ЯМР-сигналы: при т 2,3 - 2,8 (5 Н), 4,3, М - СО-М МСЕ,15 Смесь из 50 об. ч. 50%-ного раствора ди.метилямина и 70 об, ч. тетрагидрофуранастянавлпвают с 5 норм. соляной кислоты дозначения рН 8. К этой смеси постепенно добавляют, размешивая и охлаждая льдом,20 14,9 вес. ч. Х-хлоркарбонцлимидазолцдона и подлергкивают значение рН посредством одновременного,добавления лальнейшего количества раствора дцметцламцна. Дополнительно размешивают до постоянства значения рН,25 удаляют тетрагпдрофуран, пасыщают поваренной солью и несколько раз экстрагируютуксусным эсрцром. Органический раствор вымывают насьпценным раствором повареннойсоли, сушат над МАМБО, фильтруют и выпа 3,) рцва.от растворцтель. Остаток перекрцстяллизовывают из ацетона и сушат в вакуум-эксикаторе над Р.Оь.Выход 35%; т. пл, 135 С.Вычислено, %: С 45,9; Н 6,4; ХЕ 26,8.35 Найдено, ооо: С 45,9; Н 6,8; М 27,1.Полось ИК-спектра: прц 3280, 1740, 1715 и1660 см в . Прим ер 7.Л, В-ю-(3-изопропилгпдрокспкарбонилими лазолплин - 2-он- ил) -карбониламино-бен- зплпенцпиллцннятрпй(4 Н), 7,9 - 8,3 (41.1),8,45 (ЗН) и 8,5 част.а миллион (ЗН).1) Б. 3- (Пирролидил-М-карбоцил) -цмдазолид:цоц-карбоцилхлоридО1 Х - СО - М И - СОС 1 15 Этот хлорид карбаминовой кислоты получают согласно описанному в примере 1 Б способу цз 9,2 вес. ч. Х-(пирролидил-М-карбо ццл)-имилазолидоца, 13,6 вес. ч триметилхлорсилана и 5,6 вес, ч. фосгена. Перекристаллизация из ацетона - эфира.Выход: 1-я фракция с т. пл. 125"С 71%.2-я фракция с т. пл. 120 - 122 С 25 25 о/оВычислено для 1-ой фракции, ооо. С 44,0;Н 4,9; С 1 14,5; х 17,1,11 айдено, %: С 44,1; Н 5,3; С 15,0; Х 16,8.Полосы ИК-спектра при 1795, 1755, 1725 и1660 см в .В. Х-(Пирролидил-Х - карбоцил) - имидазол и до- 2Это вецество получают согласцо описанному в примере 6 В способу из Х-хлоркарбонил имидазолцдоцаи пирролидица. Выход 56 о/от. пл. 155 С.Вычислено, %: 52,3; Н 7,1; х 22,9.Найдено, оооо: С 51,5; Н 7,0; х 22.6.Полосы ИК-спектра: цри 3240, 1720, 1698 и 4) 1620 см-.ЯМР-сигналы: при т 6,0 - 6,8 (81-1) и 8,0 -8,3 (4 Н).Пример 9.Л. П-я-(3-пиперидил-Х - карбонилимидаз олидин.2-он-ил) -1-карбоциламицо - бсцзил- пенициллиннатрий О ) фЗСН-О -СО-М 3 Н 33) и 8,1 -8,5 част. миллион (12 Н) . ил) - имидазоли Этот пенициллин получают согласно описанному в примере 1 А способу из 5,0 вес. ч.3-(пиперидил-х 1-карбонил) - имидазолидин - 2- он-карбонилхлорида и 7,6 вес. ч, ампицил о лина. Выход 92 %, Содержание Р-лактама 94%.Вычислено, %: С 51,0; Н 5,4; х 13,7; 8 5,2.Найдено, %: С 50,7; Н 68; И 13,5; 8 5,7.Полосы ИК-спектра: при 3295, 3050, 1765, 51725, 1667, 1608 и 1265 см-. ца Б. 3- (Пиперидил-.х 1-карбон дцн 2-оцкарбонилхлорид. Этот хлорид карбамицово 5 ют согласно описанному в собу из 15,7 вес, ч. Х-(п цил) -имидазолидона, 21,7и кислоты получапримереБ спо- иперидил-Х-карбовес. ч. триметил 15ющим фактором при превращении в пенициллин.Вычислено для 65 % целевого продукта и35% исходного вещества, %:С 43,7; Н 5,5; С 9,9; Х 1 3,5.Найдено, о/: С 44,3; Н 5,5; С 1 10.1; Х 14,5.Полосы ИК-спектра: при 3220, 1820, 1760,1740, 1695 и1685 см в .ЯМР-сигцалы: при т 4,85, 6,1 и 8,6 част. цамиллион (целевойпродукт) .при т 4,9 6,4 и 8,7 част. цамиллион (исходноевещество),В. х 1- (Изопропилоксикарбонил) -имидазолидон14,9 вес. ч. 1 Ч-хлоркарбонилимидазолидона нагревают в течение 3 час в 100 об. ч. изопропанола и 100 об. ч, диоксана до 50 С. После удаления растворителя перекристаллизовывают из ацетона. Выход 67%; т. пл. 86 С.Полосы ИК-спектра при 3320, 1764 и 1670 - .ЯМР-сигналы при т 5,05 (1 Н), 5,7 - 6,75(5 Н) и 8,75 част. па миллион (бН). Пример 8.А. 0-а-(3-пирролидил-х 1-карбонилимидазолидин-он-ил) - карбоциламино - бензилпенициллиннатрий.Этот пенициллин получают согласно описанному в примере 1 Л способу из 8 вес. ч.3-пирролидил - Х - карбонилимидазолидин - 2- он-карбонилхлорида и 13,2 вес. ч, ампициллина. Выход 82%. Содержание Р-лактама 95%.Вычислено, %: С 49,2; Н 5,3; х 13,8, Найдено, %: С 49,3; Н 7,1; х 13,4. ЯМР-сигналы: при т 2,3,4,6 6,2 (41.I хлорсилана и 8,4 вес. ч. фосгена. Перекристаллизация из ацетона - эфира.Выход: 1-ая фракция с т, пл. 117 С 27.5%.2-ая фракция с т. пл. 112 С 49%Вычислено лля 1-ой фракции, %: С 46,3; Н 5,4; С 1 1 3,7; К 1 6,2.Найдено, %: С 46,3; Н 5,8; С 1 14,6; М 15,8.Полосы ИК-спектра: при 3060, 1793, 1710,1659 и 1234 см-.В. Х-(Пиперидил-К - карбонил)-имидазолидонЭто вещество получают согласно описанному,в примере 6 В способу из Х-хлоркарбонилимидазолидонаи пиперидина, Перекристаллизация из нитрометана. Выход 85%; т. пл.187 С.Вычислено, %: С 54,8; Н 7,6; М 21,3.Найдено, %: С 55,2; Н 7,8; К 20,3.Полосы ИК-спектра: при 3240, 1710, 1675 и1640 см-ЯМР-сигналы при т 6,0 - 7,0 (8 Н) и 8,0 -8,6 част. на миллион (бН). Пример 10.А. 0-о;-(3-фениламинот(арбонилимилазолттдин-он-ил - карбониламино - бензилпенициллиннатрий.Этот пенициллин получают согласно описанному в примере 1 А способу из 2,4 вес. ч.3- (фениламинокарбонил) - имилазолилин - 2- он-карбонилхлорида и 4,4 вес. ч. ампициллина, Выход 54%. Содерхкание р-лактяма 86%.Вычислено, %: С 50,9; Н 49; М 13,2; 8 50.1-1 айлено, %: С 51,3; Н 5,5; М 12,2; Я 5,2.Полосы ИК-спектра: при 3390, 3290, 17821720 1678 и 1598 см в .ЯМР-сигналы: при т 2,3 - 3,0 (10 Н), 4,4(1 Н), 6,1 (4 Н), 8,4 (ЗН) и 8,5 част. на миллион (ЗН).Б. 3- (Феттилахтинокарбонил) -имидазолидин-он-карбонилхлорид Этот хлорид карбаминовой кислоты получают согласно описанному в примере 1 Б способу из5,0 вес. ч, фениламинокарбонилимилазолилона, 158 вес. ч. триметилхлорсилана и 7,2 вес. ч. фосгена. Перекристаллизация из ацетона - пентана, Выход 12%; т. пл. 198 -200 С.Дополнительный осадок 8,3 вес. ч, является значительно болев загрязненнью,18Полосы ИК-спектра: пртт 3240, 1785, 1690 и1598 см-В. Х-фен ил а м инок ар бопил им ила зол идон10,2 вес. ч. анилпна полают при значении рН 8 в 120 об. ч. 80%-ного водного тетраптдрофурана и прибавляют при комнатной температуре по порциям, смешивая, к 14,9 вес. ч. Ч- хлоркарбонилимилазолидона, причем полдерживают значение рН путем одновременного добавления триэтиламина на 7 - 8. Дополнительно размешивают до постоянства значения рН, добавляют 80 об, ч, волы, удаляют тетрагидрофуран пол вакуумом, устанавливают значение рН 2,5 и оставляют стоять в ледяной ванне в течение 1 час, отфильтровывают выпавший продукт, промывают ледяной водой и сушат нал Р;.Оэ в вакуум-экспкаторе. Выход 91, %, т. пл. 164 С.При перекристаллизацтти из ацетона получают продукт с выходом 78%, который таки(е плавится при 164"С.Вычислено, %: С 58,5; Н 5,4; К 20,5.Няйлено, %: С 59,0; Н 5,4; К 20,7.Полосы ИК-спектра: ттрн 3275, 3090, 1735 -1715, 1658, 1616 и 1600 см-. Пример 11.А. 0-я-Т(3-фенокстткарбонттлимттдазолидин 2-он-ил) - карбонттлахттттто 1 - бензилпенициллттттнатрий.Этот пенициллин получают согласно описаннохт. в примереА способ из 5 вес. ч.3- феноксикарбонилимилазолплин - 2 - он - 1- 40 карбонилхлорида и 8,1 вес. ч. ампипиллипа.Выход 42%. Солержание р-лактяттта 88% (определено по хроматограмме распределения по Крэйгу).Вычислено, %: С 53,7; Н 4,3; Х 11,6; 8 5,3, 45 Найдено, %: С 53,5; Н 5,8; М 11,1; 5 5,4.Полосы ИК-спектра прп 3300. 3050, 1775,1740 (плечо), 1670, 1600 и 1198 см в .ЯМР-сигналы: при т 2,3 - 2,9 (10 Н), 4,3(1 Н), 6,05 (4 Н), 8,4 (ЗН) и 8,5 части намиллион (ЗН) .Б. 3-Фенокстткарбонилютттлазолттдттн - 2-он 1-карбонилхлорид Этот хлорид карбаминовой кислоты получа 65 ют согласно описанному в примере 1 Б спс