Способ получения дез-n-метилвинбластина

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ Союз Советскнк Социалнстнческни Республик(23) Приоритет -(32) 24,10,73 С 07 0 519/04//А 61 К 31/475 Государственный комитет СССР но делам изобретений и открытийДата опубликования описания 233. 181(72) Автор изобретения Иностранец Вильям Ццжин джоИностранная фирма ли Лилли энд Компа71) Заявитель 4) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДЕЗ-М -М НБЛАСТИНА стьев розы иКата уют дважды в теч Изобретение относится к усовершен- тина, заключающимся в том, что растествованному способу получения дез-М- ние Чпса говея экстрагируют водным -метилвинбластина, обладакщего фарма- раствором кислоты, фильтруют, Фильтрат кологической активностью. концентрируют в вакууме, экстрагируютИзвестен способ получения дез-М- бензолом, бензольный экстракт отбра-метилвинбластина, заключающийся в сывают, повышают рН водного раствора, том, что раствор сульфата вннкристина экстрагируют не смешивающимся с водой в 0,01 серной кислоте кипятят, после органическим растворителем, экстракт подщелачивания гидроокисью аммония 10 упарнвают в вакууме, остаток раствоэкстрагируют хлористым метнленом, ряют в низшем спирте, содержащиеся экстракт упаривают досуха, остаток в нем алкалоиды превращают в сульфаты, растворяют в хлористом метиленЬ, раз- из которых получают основания и хробавляют эфиром, фильтруют, фильтрат матографируют их на окиси алюминия под упаривают досуха, остаток хроматогравысоким давлением с последующим отбофируют на окиси алюминия, элоируют сме" ром хроматографических фракций, содерсью бенэол-хлороформ 13 . жащих целевой продукт.Недостатком этого способа является , Для экстракции используют водный использование в качестве сырья винкрис- раствор кислоты при рН около 3. тина, который обладает высокой эффекЭкстракцию водного раствора предтивностью при лечении рака и требует почтительно проводят при рН около 6, предварительного выделения из природ- а в качестве .не смешивающегося с воных источников. дой растворителя используют бенэол.Цель изобретения - упрощение про- Судьфаты алкалоидов предпочтительно Цесса, ПоэволякЩее выделять дез-М получают путем добавления раствора -метилвинбластин непосредственно иэ серной кислоты в этаноле до рН 5,3. экстрактов растительного происхожде- П р и м е р. Очистка дев-М-метйлния, винбластина.Поставленная цель достигается 270 кг сухих ли апОсобом получеииядез-М"метилвинбласрантурс" экстрагире884573 Формула изобретения Составитель Т.ЛевашоваТехред Е.Харитончик Корректор Н.Стец Редактор Р,Цицика Заказ 10271/89 Тираж 44 б ВНИИПИ Государстнвнного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, 3-35, Раушская наб., д,4/5Подписное Филиал ППП фПатент", г.ужгород, ул.Проектная,4 ние 1 ч, используя 22 объема воды при 50 С, подкисленной до рН 3, путем добавления 30 (вес/объем) серной кислоты. Водные экстракты сливают с волокнистого материала, объединяют и отфильтровывают, После концент рации до одной пятой объема н вакууме, фильтрат дважды экстрагируют равными объемами бензола и отбрасывают бензольные экстракты. Затем повышают рН фильтрата до рН б путем добавлении концентрированной гидроокиси аммония. Водную фазу при рН б дважды экстрагируют равными объемами бенэола. Бензольные экстракты объединяют и концентрируют в вакууме до получения осадка 793 г сырого алкалоида, Сырой алкалоид растворяют в 5 объемах безводного этанола, рН раствора доводят до 5,3 путем добавления 3-ной серной кислоты н этаноле. После осаждения сульфата винбласти на кристаллизационную смесь перемешивают н течение 48 ч и путем центрифугирования и сушки собирают 112 г сульфатных солей димерного алкалоида. Этисоли превращают в соотнетст- д вующие свободные основания путем растворения н воде, регулирования рН водного раствора до 8 посредством 7-ной (вес/объем) гидроокиси аммония с последующей экстракцией ал" 3 калоидов хлористым метиленом, Экстракты хлористого метилена концентрируют досуха в вакууме, получают 99 г свободного основания.Свободное основание хроматографи-. руют на 3400 г окиси алюминия (активность И 1-1 К, 200 мг/г) с использованием в качестве алюирующего агента этилацетата-хлористого метилена воды (25:75:0,4), Хроматогоафию проводят в стальной нержавеющий ко лонне, 2,5 см на 7 м, при давлении 500-900 Фунтов на кв.дюйм (35,15- 63,27 кг/см . Отношение окиси алюминия к загрузке составляет приблизительно 250/1. 45Элюат контролируют при длине волны 280 нм и Фракции разделяют на основе пиков ультрафиолетового спект- рае Фракцию, содержащую дез-й-метилнинбластин путем тонкос 3 тойной хроматографии элюируют после алюирования нинбластина, Все фракции дез-Н-метилвинбластина концентрируют досуха н вакууме, получают 7,73 г. Способ получения дез-М-метилвинбластина с использованием стадии экстракции органическим растворителем и хроматографии на окиси алюминия, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что, с целью упрощения процесса, растение Чпса го 5 еа экстрагируют водным раствором кислоты,.Фильтруют, фильтрат концентрируют н вакууме, экстрагируют бензолом, бензольный экстракт отбрасывают, повышают рН водного раствора, экстрагируют не смешивающимся с водой органическим растворителем, экстракт упаривают в вакууме, остаток растворяют н низшем спирте, растворенные в нем алкалоиды превращают в сульфаты, из которых получают основания и хроматографируют их на окиси алюминия под высоким давлением с последующим отбором хроматографических фракций, содержащих целевой продукт. 2. Способ по п.1, о т л и ч а ющ и й с я тем, что для экстракциииспользуют водный раствор кислотыпри рН около 3,3. Способ по и;1, о т л и ч а ющ и й с я тем, что экстракцию водного раствора проводят при рН околоб и н качестве не смешивающегося снодой органического растворителяиспользуют бензол.4. Способ по п,1, о т л и ч а ющ и й с я тем, что сульфаты алкалои"дон получают путем добавления раствора серной кислоты в этаноле дорН 5,3.Источники информации,принятые во внимание при экспертизе1. Патент США Р 3354163,кл.2 б 0-287, 19 б 7,