Способ получения хлоргидрата 2″2 -ангидро-1 арабинофуранозил 5-фторцитозина

(72) Авторы изобретеиия Институт биоорганической химии АН Белорусской ССР(71 Заявитель тывают хлорангидридом ацетилсалициловой кислоты в кипящем ацетонитриле(82 С) в качестве инертного растворителя. Сбраэующееся промежуточное3-О-ацильное производное 2,2 -ан )гидро-фторцитидина выделяют известными методами с выходом 65 Г 23Кислый гидролиз промежуточного соединения проводят насыщенным раство- тО ром НС 6 (ИеОН) и выделяют целевойпродукт с выходом 55 на исходный5-фторцитидин без пер 6 кристаллиэации.Возможности этого метода лимитируются невысоким выходом 2,2 -цикло-фторцитидина.Цель изобретения в разработка способа получения хлоргидрата 2,2 -ангидро- Р -О-арабинофураноэил- 20 -фторцитоэина обеспечивающего высокий выход конечного продукта,Это достигается использованием сернистого ангидрида в качестве растворителя и проведение кислого гидроли за в присутствии хлористого ацетила.В соответствии с изобретением описывается способ получения хлоргидра та 2,2 -ангидро- Я -О-арабинофуранозил-Фторцитоэина взаимодействием 30 5-фторцитидина схлорангидридом ацеИзобретение относится к усовершенствованному способу получения1хлоргидрата 2,2-ангидро-,Я -О-арабинофуранозил-фторцитоэина, который может найти. применение как в качестве противолейкозного средства, так .и в качестве полупродукта для синтеза новых лекарственных веществ.В литературе описан способ получения хлоргидрата 2,2 -ангидро-.1-,Р - -О-арабинофуранозил-фторцитозина, который заключается в том, что 5- -фторцитидин обрабатывают при 70 фС в течение 4 ч частично гидролизо-, ванной хлорокисью фосфора в этилацетате с последующим выделением целевого продукта с неоднократным использованием колоночной хроматографии наионнообменных смолах (13Возможности этого метода существенно ограничиваются многостадийностью синтеза, невысоким 55% выходом продукта и большими затратами времени, связанными с проведением ионообменной хроматографии.Иэ известных способов получения 2,2 -ангидро- у -О-арабинофуранозил-фторцитозина наиболее близким является способ, который заключается в том, что 5-фторцитидин обраба(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ХЛОРГИДРАТА 2,2-АЕ 1 ГИДР 0-1-,8 -О-АРАБИНОФУРАНОЗИЛ-ФТОРЦИТОЗИНА" П р и м е р 2.Смесь 1,0 г 3,7 ммоль5-. фторцитидина и 3,2 г (16,0 ммоль)хлорангидрида ацетилсилициловой кислоты в.50 мл жидкого сернистого ангидрида перемешивают беэ доступа влаги воздуха при температуре (-10)- -(-20)оС в течение 1,5 ч. Сернистыйангидрид испаряют, нагревая раствордо комнатной температуры, остатокобрабатывают эфиром, отфильтровываютныпавцщй осадок, сушат и получают3,5-ди-О-ацил,2-ангидро- ф 5 . -арабинофуранозил-фторцитозин с количественным выходом. Продукт растворяют в смеси 120 мл метанола и 8 млхлористого ацетила и выдерживают прикомнатной температуре 14 ч. Раство ритель упаривают в вакууме, остатокобрабатывают смесью эфир-ацетон. Выпавший осадок отфильтровывают и крйсталлизируют иэ этилового спирта. Получают 0,70 г (68 Ъ на исхоцный 5-фторцитидин) хлоргидрата 2, 2- ангидроР - Ф -арабинофураноэил-фторцитоэина с характеристиками, аналогичнымй продукту, описанному в примеВНИИПИ Заказ 9244/ Подписи ира лиал ППП "Патент", г. Уж род, ул. Проектн Ф тилсалициловой кислоты в жидком сернистом .ангидриде (т.кип. -10 фС) обыЧ- но в.течение 1-2 ч с последующим кис- льМ тидролизом в спирте нормального .,троения в присутствии 3-10 вес.Ъ хлористого ацетима в качестве катализатора и выделением целевого продукта:одним из известных методов, Изменения температурного режима и концентраций катализатора в указанныхинтервалах не сказываются существенно на выход целевого продукта,Предложенный способ поясняется обобщенной схемой уравнений реакции Ш 2Л П р и м е р 1. Хлоргидрат 2,2-ангидро- .Р -О-арабинофуранозил- -фторцитозин.Смесь 0,4 г (1,5 ммоль) 5-фторцити дица и 1,3 г(6,.5 ммоль) хлорангидрида ацетилсилициловой кислоты в 25 мл жидкого сернистого ангидрида перемывают без доступа влаги воздуха при температуре(-10)-(-26)С в течение 1 ч. Сернистый ангидрид испаряют нагревая раствор до комнатной температуры, остаток обрабатывают закиром, отфильтровывают выпаьший осадок, сушат и получают 3,5-ди-О-ацил 2,2-ангидро- Я -О-арабинофураноэил- .-5-Фторцитозин с количественным выходом. Беэ дополнительной очистки полученный продукт растворяют в смеси 80 мл метанола и 4 мл хлористого ацетила и выдерживают при комнатной температуре 10 ч. Растворитель упа:ривают в вакууме, остаток обрабатывают смесью эфир-ацетон. Выпавший осадок отфильтровывают и кристаллизуют изэтилового спирта. Получают 0,29 г (70 Ъ на исходных 5-фторцитидин) хлоргидрата 2,2 -ангидро- Я-О-арабинофуранозил-фторцитозина с т.пл, 265-270 С.УФ-спектр."Лмакс НеО 230 нм (Е 9000) ,269 нм (Е 11100) . Формула изобретенияСпособ полученияхлоргидрата 2,2 ангидро- В -Ф "арабинофураноэил-фторцитозина, включающий взаимодействие 5-фторцитидина с хлорангидридом ацетилсалициловой кислоты внейтральном растворителе, выделениепромежуточного продукта и его кислыйгидролиз в спирте нормального строения, о т л и ч а ю щ и й с я тем,что, с целью повышения выхода целевого продукта, в качестве нейтрального растворителя используют жидкий сернистый ангидрид, а кислыйгидролиз осуществляют в присутствии3-10 вес.Ъ хлористого ацетила вкачестве катализатора.Источники информации,принятые во внимание при экспертизе1.Т. Кава 1, И.сЬпо, А. НоэЬ 1,Е.ККапгаиа, К, КцгеСап. Ругвдрепцс 1 еаьсе 5 5, 5 упсЬеьв оГ Саге 1 поьсас,с На 1 о 9 епосус 1 опцс 1 еаяеь1. Иед. СЬев., 1972, 15, 1218-1221.2.1, йесЬвап, С.К, СЬц, О,Н.Но 11 епЬего, К.А. ЧаСава 1 е, 1.1 Гох,йцс 1 еоьдеь ХСХ 2-АсесохуЬепэоуеСЬ 1 огОе а еадепс Гог сЬе Огесс5 упсЬеяв оГ. 2,2 -апЬудго-ругвдпейусеэдев , 5 упЬеэ 1 1976 г,533-534 (прототип).