Способ получения замещенных кобамидов

р И 8138 ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ Рееатриик 61) Дополнительный к патенту22) Заявлено 06.10,71 (21) 170598304 Г 150 1) М. Кл 6.10(23) Приоритет - (32 (31) 7035985 (33) Франц Гфаудеретеениьа комитетзавете Миииетрее СССРпе дедам изобретенийи открытий(72) Авторы изобретени Иностранцы Люсьен Пенасс(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИ Изобретение относится к новому способу получения замещенных кобамидов общей формулы 1Со-й-кобамид,где К - метил, этил, Р-оксиэтил, являющихся аналогами витамина В.Известен способ метилирования атома кобальта гептаэтилового эфира дицианокобириновой кислоты при помощи йодистого метил- магния или метиллития в среде органического растворителя, например смеси эфира с тетрагидрофураном, однако реакция не ограничивается алкилированием кобальта, Группы сложного эфира молекулы также вступают в реакцию и превращаются в третичные спирты. Такиет образом, невозможно осуществить избирательное алкилирование атома кобальта кобамидов без изменения других реакционных центров молекулы.Кроме того известен способ получения соединений формулы 1 путем восстановленияСо-Х-кобамидов,где У, - оксигруппа, йод, бром, 5-дезоксиаденозил,6-диметилбснзимидазол, гидридом боЕЩЕННЫХ КОБАМИДО ра с последующим алкилированием продукта реакции галоидным алкилом.Процесс сложен, включает стадии восстановления исходного реагента и алкнлирования полученного продукта.С целью устранения указанных недостатковсогласно изобретению кобамиды получают в одну стадию путем непосредственного алкилировакия исходного Со-Х-кобамида органичес ким производным ртути или кремния, Процессведут в среде растворителя при нагревании, например при 50 - 70 С. В качестве органического производного рт ти используют йодид меркурметила, йодид меркурэтила, бромид Р оксимеркурэтила и процесс ведут в среде метанола. В качестве органического производного кремния используют метилгексафторосиликат аммония и процесс ведут в водной среде.Выделение Со-К-кобамидов производят 20 обычными способами, употребляемыми в химии витамина В, и его аналогов, например хроматографическим способом на колонках, набитых целлюлозой или измененной целлюлозой (карбоксиметилцеллюлозой илн диэтил амипоэтилцеллюлозой), экстракцией водныхрастворов при помощи фенола, осаждением518138 Формула изобретения Составитель О, Минаева Техред 3, ТараненкоРедактор Е. Хорина Корректор Л. Денискина Заказ 691/16 Изд.1403 Тираж 575 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, К. Раушская наб., д. 4,5Типография, пр. Сапунова, 2 водных растворов при помощи ацетона или других органических растворителей.Так как кобамиды обычно разлагаются на свету, процесс желательно проводить при слабом Освещении.П р и мер 1. Растворяют 8 г гидроксокобаламина в 1 л метанола, затем прибавляют 1,4 г йода. Смесь нагревают при 65 С 3 ч.К полученному раствору йодокобаламина прибавляют 50 г йодида меркурметила. Смесь выдерживают 3 ч при 65 С, а затем выпаривают досуха под уменьшенным давлением. Остаток промывают ацетоном, сушат и растворяют в 250 см воды.Нерастворимую фракцию удаляют фильтрацией, Водный раствор пропускают затем через колонку диэтиламиноэтилцеллюлозы, а потом через колонку кар боксиметилцеллюлозы, чтобы удалить примеси и непрореагировавший исходный продукт. После промывки колонки водой водные растворы соединяют и концентрируют до объема 180 см. Прибавляют 1800 см ацетона и оставляют на ночь при комнатной температуре, Образовавшийся осадок отделяют фильтрацией и сушат. Получают 1,81 г метилкобаламина, сольватированного водой,В колонке карбоксиметилцеллюлозы рекуперируют 2,87 г исходного продукта в виде гидроксокобаламина.Работая, как указано выше, но употребляя йодид меркурэтила или бромид Р-гидроксимеркурэтила, получают соответственно Со-этилкобаламин и Со-р-гидроксиэтилкобаламин.П р и м е р 2. Растворяют 5 г гидратированного гидроксокобаламина (соответствуют 3,9 г безводного продукта),в 250 см воды и прибавляют 5 г метилгексафторосили ката аммония.Смесь выдерживают, перемешивая, 2 ч при 50 С, а затем охлаждают до комнатной температуры.Экстрагируют 300 см смеси фенола и дихлорэтана.Затем медленно при перемешивании прибавляют 625 см ацетона, а потом 22 смз воды. Перемешивают еще 1 ч, затем осадок отделяют фильтрацией и сушат под уменьшенным давлением. Получают 4 г сырого метилкобаламина. Растворяют 3,5 г сырого продукта .в 200 смсмеси воды и ацетона, затем медленно прибавляют 900 см ацетона, выдерживают в течение ночи при комнатной температуре, затемфильтрацией выделяют полученный кристаллический осадок и сушат его под уменьшенным давлением. Получают 3,43 г метилкобаламина, гидратированного до 3,3%, т. е. 3,32 гбезводного продукта.10 Пример 3. Растворяют 100 мг 5-дезоксиаденозил,6-диметилбензимидазолкобамида в5 см воды и прибавляют 100 мг метилгексафторосиликата аммония.Смесь выдерживают 2 ч при 50 С, перемешивая, затем охлаждают до комнатной температуры.Получают раствор метилкобаламина, который очищают хроматографическим способом,Выделяют 22 мг метилкобаламина,20 1. Способ получения замещенных кобами 25 дов общей формулыСо-К-кобамид,где К - метил, этил, Р-оксиэтил,на основе30Со-Х-кобамида,где 7. - оксигруппа, йод, бром, 5-дезоксиаденозил,6-диметилбензимидазол, о т л и ч а ющ и й с я тем, что, с целью упрощения процес са, Со-кобамид, где Х имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с органическим производным ртути или кремния в среде растворителя при нагревании.2. Способ по п, 1, отличающийся тем, 40 что процесс ведут при 50 - 70 С.3. Способ по пп. 1 и 2, отличающийсятем, что в качестве органического производного ртути используют или йодид меркурметила, или йодид меркурэтила, или бромид р оксимеркурэтила и процесс ведут в среде метанола.4. Способ по пп, 1 и 2, отлич ающийсятем, что в качестве органического производного кремния используют метилгексафторосили кат аммония и процесс ведут в водной среде.