Способ получения 3-фтораланина

( ) 484682 ОП ИСАНИЕИЗОБРЕТЕН ИЯК ПАТЕНТУ Союз Советских Социалистических Республик61) Зависимый от патента -22) Заявлено 01,02.73 (21) 1878072/23-432) Приоритет 03.02.72 (31) 223340,33) США 1) Ч 1 С 07 с 101/ С 07 с 101/осударственный комите Совета Министров СССР по делам изобретений н открытий(088.8) 9,75. БюллетеньОпубликовано 1 ата опубликования описания 10.05.76(72) Авторы изобрстсп Иност Дональд Флой Соединенные Ш Иностр анна Мерк энд Соединенные Ш) Заявитель 54) СПОСОБ ПОЛУЧЕН ФТОР-Р-АЛАН И НА сится итер биол способу получере 3-фтор-й-алаческой активноИзооретение атно кния неописанного в л атунина, обладающего огистью.Известен способ получения 3-фтор-ПЕ-аланина взаимодействием 3-фтор-бромпропионовой кислоты с аммиаком, Однако до сих пор не удавалось получить в чистом виде З-фтор-б-алании, который обладает более ценными биологическими свойствами, чем рацем ат.Описывают способ получения 3-фтор-г-аланина, который заключается в том, что фторацетальдегид вводят в реакцию с оптически активным Й-аминосоединением, полученный ацетальдимин обрабатывают цианистым водородом, образовавшийся нитрил гидролизуют до Лт-замещенного З-фтор-й-аланина, который гидрируют до свободного З-фтор-.О-аланина.В качестве оптически активных 0-аминосоединений применяют 1-амино-(5) -2-(Р) -1- оксиэтил 1-индолин и й-я-метилбензиламин,В реакцию с фторацетальдегидом вводят Р-(й)-фенилглицерин.Пример 1. Около 12,4 г свежеприготовленного фторацетальдегида медленно добавляют к 24,3 г й(+) а-метилбензиламина, который охлаждают в ледяной метанольной бане. К смеси медленно добавляют около 50 г безводного сульфата кальция, а получившуюся смесь размешивают в течение ночи прп комнатноц температуре. Добавют около 200 мл эфира и сульфат кальция отфильтровывают. Эфир ный фильтрат выпаривают в вакууме, оставшийся Х-(д-а-метилбензил)-Р-втор-ацетальдимин растворяют в безводном этаноле, этанольный раствор охлаждают до - 10 С и добавляют около 7,9 мл цианистого 10 водорода. Получившуюся смесь размешиваютпри комнатной температуре в течение около 16 ч, этанол выпаривают в вакууме, чтобы получить 2- (й-а-зтетилбензиламин) -3-фтор-О- пропионитрил.1,5 Около 200 мл холодного концентрированного водного раствора НС 1 добавляют к охлажденному оставшемуся нитрилу, смесь перемешивают в течение ночи прн комнатной температуре, кипятят с обратным холодильнп ком в течение 8 ч, раствор выпаривают досуха в вакууме. Избыток соляной кислоты удаляют из оставшегося материала путем добавления 100 мл трет-бутанола, а выпаривание досуха дает хлористоводородную соль Лт-(О 2 Б -а-метилбензил) -З-фтор-О-аланина, Последнюю растворяют в абсолютном этаноле, раствор фильтруют и добавляют 16 мл окиси проиилена, чтобы освободить аминокислоту из солянокислой соли; смесь в дальнейшем ос тавляют па ночь при комнатной температуре,Корректор Л. Денискина Редактор Л. Новожилова Заказ 822 Изд. Мо 1821 Тираж 529 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5МОТ, Загорский филиал 3чтобы завершиь реакцию и получить Л-(0- -я-метилбензил) -З-фтор-алании, который выделяют путем фильтрования, промывают этаполом и перекристаллизовывают из водного этанола";, М- (.0-сс-метилбензил) -З-фтор-,0- -алании растворяют в этаноле, содержащем эквивалент хлористого водорода, и гидрогенолизуют (при 40 фунтах на квадратный дюйм) с катализатором 107 о-ной гндроокисью палладия на древесном угле, катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают досуха, чтобы получить З-фтор-.0-алании солянокислый, Эту оставшуюся хлор истоводо родную соль растворяют в минимуме воды и рН доводят до 4,8 при помощи концентрированной водной гидроокиси аммония. Оставшуюся смесь охлаждают до 0 С, а оптически чистый 3-фтор-алании выделяют фильтрованием.Альтернативно хлористоводородную соль 3-фтор-аланина растворяют в воде и пропускают через сильно кислотную катионообменную смолу (Н + форма), Колонку промывают водой, чтобы удалить С 1 - , и колонку затем элюируют разведенной водной гидро- окисью аммония, После выпаривания элюата образуется осадок, который извлекают филь 4рованпемвысуциванл. 11 олучают 3 флор.-0-аланин. Предмет изобретен и я51. Способ получения З-фтор-й-аланина, отличающийся тем, что фторацетальдегид вводят в реакцию с оптически активным 0-аминосоединением, полученный при этом аце.10 тальдимин подвергают взаимодействию с цианистым водородом, образовавшийся в результате этого Х-захещенный 0-2-амино-фторпропионитрил обрабатывают минеральной кислотой с получением у-замещенного 3-фтор -Р-аланина, который каталитически гидрируют до З-фтор-аланина.2. Способ по п, 1, отличающийся тем, чтов реакцию с фторацетальдегидом вводят Р-(Й)-фенилгсицерин.3. Способ по п. 1, отличающийся тем, чтов качестве оптически активного Й-аминосоединения применяют 1-амино- (5) -2-1(Я) -1-оксиэтил 1-индолин.4. Способ по п, 1, отличающийся тем, чтов реакцию с фторацетальдегидом вводят 0-с,- метилбензиламин.