Способ получения 3-фтор-аланина

О П И С А Н И Е (и)48 б 592ИЗОБРЕТЕНИЯ Союз Соввтскнк Соцналнстнчесаа Реслублнк(33) США судорствоннын коывтвовотв Инннстров СССРоо делам нзобрвтонкйи открытнй 43) Опубликоваио 25.09.75 о 5 влле 45) Дата опубликованиа описания иь 35 (5 З) УДК547.466 9.03.7.07(088 Ин остра д флойд 2) Автор изобретени гольд (США) ай9 ФЙ бкаГБР ( ностранная фирмаерк энд КО, ЬНК"(СШ аявитель) СПОСОБ ПОЗУ ИЯ 3- (Я)-1- оксиэтил 1 индолин лицин или 9-4-метилбензила метилбензольную,группуи давлении водорода 3 идрогенолизуюм, применяя м Изобретение относится к способу получения не описанных в литературе 3-фтор) -аланина и его дейтеропроизводных,обладающих биологической активностью.Известен способ получения З-фторЯ, --аланина взаимодействием 3-фтор-бромпропионовой кислоты с аммиаком, Однакодо сих пор не удавалось получить в чистомвиде 3-+тор-алании, которыЯ обладаетболее ценными биологическими свойствами, чем рацемат,Сущность предложенного способа получения 3-фтор-аланина заключается втом, что опт,вчески активные Э -аммносоедпения вводят в реакцйю с фторпировинограной кислотой предпочтительно в растворахнизших спиртов, полученные кетимины гидрируют под давлением 3 атм в присутствии палладированного угля, Образовавшиеся )о-замешенное 3-фтор-аланина вновьгидрируют в присутствии гидроокиси палладия на древесном угле с образованием3-фтор-аланина,В качестве оптически активных Э -а и носоединений применяют 1-амино-(8 )-2 П р и м е р 1. Охлажденный раствора 12,1 г В -и-метилбензиламина в 100 млэтанола медленно добавляют к раствору5,3 г фторпировиноградной кислоты в 250мл этанола, поддерживая температуру около 0 С,оф Затем раствор нагревают до 25 С, ивыдерживают при этой температуре в течение 1 часа, Раствор, содержащий 2-(В -Я-метилбензилимино)-3-фторпропионовуюкислоту гидрируют при давлении 3 атм вприсутствии 5,0 г 10%-ного палладиевогокатализатора на древестном угле. Гидрирование продолжают до тех пор, пока полностью не прекращается поглощение водотпда. Затем катализатор удаляют. Добавляйф ке около 100 мл воды, чтобы образовался водно-спиртовой раствор, содержащий485592 10 50 Составитель А.фрегер КоРРектоР Л,Котова Редактор Г,ДагребельнаяТекредТ.Курилко Заказ Я ФИзд. М М Тираж 529 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений н открытий Москва, 113035, Раушская наб., 4 Предприятие Патент, Москва, Г, Бережковская наб., 24 5,0 г 10% ной гидроокиси палладия на древестном угле в качестве катализатора,После полного прекращения поглощения водорода катализатор удаляют путем фижтрации, фидьтрат выпаривают в вакууме, аостаток перекристалдизовывают из смесиизопропилового спирта (50%) и воды (50%),затем из воды, чтобы получить чистый3-фтор-алании. аП р и м е р 2Охлажденный раствор 12,1 г 1) -Я-метилбензиламина в 100 мл этанола медленно добавляют к раствору 5,3 г фторпировиноградной кислоты в 250 мл этанола, поддеРживаЯ темпеРатУРУст 1 заствоора 0 С. Раствор нагревают до 25 С и выдерживают при этой температуре в течение 1 часа. Раствор, содержащий 2-(0- -6-м етилбензилимино) -3-4 торпропи оновую кислоту подвергают взаимодействию с дейтерием при 3 атм в присутствии 5,0 г палладиевого катализатора на угле, дейте. рирование продолжаютдо полного прекра - щения поглощения дейтерия, катализатор отфильтровывают, а фильтрат выпаривают до половины объема. Добавляют около 100 мл воды, чтобы образовался водный этанольный раствор, содержащий Х -(1) -Я-метилбензил)-2-дейтерий-4 тор) -алании, и метилбензильную группу гидрогенолизу 30 ют на древесно-угольном катализаторе. После полного прекращения поглощения водорода катализатор удаляют фильтрованием, фильтрат выпаривают досуха в вакууме, аостаток перекристалдизовывают из смеси35 изопропанола (50%) и воды (50%), затемиз воды, чтобы получить чистый 2 - дейтерий-фтор) -алании. Вместо используемого 0 -й-метидбензидамина в реакции с40фторпировиноградной кислотой можно такжеприменять другие оптически активные аминосоединения, такие как 1 т (Р )-4 енидглицин иди 1-амино-( 3 ) - 2 -ф ) -1-оксиэтил45индолин, иди аминогруппу можно трансформировать энзиматически, применяя Д аминокислотную оксидазу или 3 -аминокислотнуюспецифическую трансаминазу к фторпировиноградной кислоте от 11 -аминокислоты,такой как ) -алании, ) -2-аминобутират, Я -пролин, Д -фенилаланин, Д -метионин, взятых в оптически чистой форме или в смеси с их 1, -антиподами. Например, 150 ,мгlмл кристаллической свиной почечной 0 -аминокислотной оксидазы добавляют к раствору, содержащему 0,1 моль натриевого пирофосфатного буфера (рН 8,5) 40 ммоль сульфата аммония, 40 ммоль 3-фторпирувата натрия и 8 ммоль 9-пролина и систему продувают азотом, чтобы удалитьо весь кислород. Смесь инкубируют при 25 С в течение 4 час и энзим инактивируют путем нагревания при 95 С в течение 2 мин.Реакционный раствор разбавляют изо - пропанолом и доводят до рН 4,8 путем добавления водного аммиака. Выпавший в осадок материал выделяют путем фильтрации и высушивают, чтобы получить 3-4 тор-Р -алании. Предмет изобретения 1. Способ получения 3-фтор-аланинаили его дейтеропроизводных, о т л и ч а ющ и й с я тем, что фторпировинограднуюкислоту подвергают взаимодействию с оптически активным В-амином, образующийся при этом кетимин гидрируют или дейте,рируют в присутствии катализаторов гидрирования, полученный М -замещенный3-фтор-) -алании катадитически гидрируют и полученный продукт выделяют известным способом.2. Способ по п. 1, о т л и чающийс я тем, что в качестве отпически активного 1.1 -амина для реакции в фторпировиноградной кислотой применяют 1-амино-(8) в 2 - 1 Я) -1-оксиэтил индодин,3. Способ по и. 1, о т л и ч а ю ш и йс я тем, что в качестве оптически активного Д -аминосоединения для реакции сфторпировиноградной кислотой применяютВ -(2 )-фенилглицин,4. Способ по и. 1, о т л и ч а ю ш и йс я тем, что в качестве оптически активного 3 -амина ддя реакции со фторпировиноградной кислотой применяют ) -4-,метилбен,зиламин,