Способ получения 5-карбамил-5н-дибензо(ь, г)-азепина

О и И СкИ Е ИЗОБРЕТЕНИЯ 34568 д Сова Соеетскик Социалистических РеспубликК ПАТЕНТУ Зависимый от патента-Заявлено 06,1 К 1970 ( 1423958/23-4) М. Кл. С 07 д 41/ Приоритет 28.1 Ъ.1969,Р 133242, ПНРОпубликовано 14.Н 1.1972, Бюллетень М 22Дата опубликования описания 18 Х 111.1972 Кснитет па делам изобретений и откриий при Спеете Министров СССРУДК 547.891.2.07(088 Авторыизобретения 1 постранцыта Крементовская, Антони Осовскийьский и Тереза ЩепковскаяНародная Республика)анпое предприятиеацевтическая фабрика ПольфаНародная Республика) дницкий, Дан нрик РозентаЗаявитель Ста ПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5-КАРБАМИ(Ь, 1)-АЗЕПИНА ИБЕНЗО Изобретение относится к способам получения 5-карбамилН-дибензо-(Ь,1) -азеппна, применяемого в фармацевтической промышленности.Известен способ получения 5-карбаапслН- дибензо-(Ь,1)-азепина, заключающийся в том. что на 5 Н-дибензо-(Ь,1) -азепин действуют фосгеном с последующим амидированием полученного при этом 5-хлоркабонилиминстилбена и выделением целевого продукта из этанола и бензола. Недостатком такого способа является многостадийность процесса получегпся исходного вещества - иминстилбена. Большое количество стадий снижает общую эффективность процесса и выход целевого продукта.С целью упрощения процесса и повышения выхода целевого продукта предложен способ получения 5-карбамилН-дибензо- (Ь, 1) -азеппна, заключающийся в том, что на 10, 11-дигидроН-дибензо- (Ь, 1) -азепин действуют фосгеном, полученный при этом 5-лоркарбонилиминдибензил обрабатывают бромирующим средством с последующим дегидробромированием и амидированием образовавшегося 5-хлоркарбонил-бромиминдибензила аммиаком в среде органического растворителя, например бензола, В качестве бромирующего средства используют преимущественно 1,3-дибром,5-диметилгидантоии.Дегидробромировангсе целесообразно проводить в присутствии полиамидов, преимущест венно поликапролактама, причем для уменьшения количества полиампда процесс ведут в присутствии солей типа Ме,Х, например углекислого калия, кальция, в среде нейтральных органически растворителей, например 10 бензола, толуола, ксилола.11 р имер 1. 19,5 г иминдибензила растворяют в 100 лс,г толуола и полученный раствор насыщают фосгепом при температуре кипения, После прекращения выделения хлористого во дорода раствор концентрируют до около 1 у 5объема и по олаждении отфильтровывают выделившийся 5-лоркарбонилпмиди=бснзил, Выод 24,5 г (95 ссс от теоРии), т. пл. 120 121 С.20 Затем5,8 г 5-хлоркабоггилиапгндибензиларастворяют в 400 лс.г четырехлористого углерода, добавляют 11,6 г 1,3-дибром,5-дпметгтлгидантоина и 0,2 г перекиси бензоила и кипятят до исчезновения брома в растворе.25 Далее, оладив реакциошгую смесь, отфильтровывают диагетилгидантоин, раствор промывают водой, концентрируют до около 60 лс,г345680 Составитель И, БочароваТскред А. Камышникова Корректор С. Сатагулова Редактор 3. Горбунова Лаказ 2526/4 Изд. М 1039 Тиран 406 ПодписноеЦ 11 ИГ 1 ПИ Комитета по делам изобрсгеиий и открьпий при Совете Министров СССРМосква, Ж-З 5, Раушская наб., д. 4/5 Типография, пр. Сапунова, 2 3при температуре, не превыша 1 о 1 цей 60 С, и после охлаждения отфильтровывают выкристаллизованный 5-хлоркарбонил-бромиминдибензил, Выход 30 г, (90% от теории), температура плавления продукта после перекристаллизации 128 в 129 С,Затем 33,7 г 5-хлоркарбонил-бромиминдибензила в 500 мл бензола нагревают в авто- клаве при температуре около 100 С с газообразным аммиаком в течение около 3 час. Охладив реакционную смесь, отфильтровывают выделившиеся неорганические соли, а фильтрат концентриру 1 от до объема ооо 70 мл. Выкристаллизовавшийся после охлаждения продукт отфильтровывают и промывают разбавленной соляной кислотой, а затем водой, После перекристаллизации из воднометанолового раствора получают чистый 5-карбамил Н-дибензо-(Ь,1)-азепин, т. пл. 190 в 1 С,П р и м е р 2. 33,7 г 5-хлоркабонил-бромиминдибензила, полученного как в примере 1, растворяют в 700 мл ксилола, добавляют 66 г поликапролактама и 35 г безводного карбоната калия н кипятят около 8 час. После охлаждения реакционной смеси осадок фильтруют, а фильтрат обрабатывают газообразным аммиаком при температуре около 90 С. Выкристаллизовавшийся продукт охлаждают, фильтруют и после отмывания водой хлористого аммония вы кристалл изовывают из водно метанолового раствора. Выход чистого 5-карбамилН-дибензо-(Ь,1)-азепина 22,4 г (85% о теории), т. пл. 190 - 191 С.П р и м е р 3, 33,7 г 5-хлоркарбонил-бромиминдибензила растворяют в 700 мл ксилола, добавляют 60 г поликапролактама и 28 г безводного карбоната натрия и киггятят около 7 час. После охлаждения осадок фильтруют, а фильтрат концентрируют под пониженным 5 давлением до объема 100 мл. Вьгкристаллизовавшийся продукт охлаждают, фильтруют и сушат, а затем растворяют в 200 мл 3 н. ме танолового раствора аммиака и нагревают в автоклаве (80 - 90 С) 3 час. Выкристаллизо вавшийся после охлаждения 5-карбамилНдибензо-(Ь,1) -азепин фильтруют и промывают водой. Из концентрированного фильтрата получают вторую партию продукта, Общий выход 19,5 г (83% от теории).15Предмет изобретения1. Способ получения 5-карбамилН-дибензо(Ь,1) -азепина на основе фосгена, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса 20 и повышения выхода, на 10,11-дигидроН-дибензо- (Ь, 1) -азепин действуют фосгеном, полученный при этом 5-хлоркарбонилиминдибензил обрабатывают бромирующим средством с последу 1 ощим дегидробромированием и амиди рованием образовавшегося 5-хлоркарбонил 10-бромиминдибензила аммиаком в среде органического растворителя, например бензола, и выделением целевого продукта известным способом.зо 2, Способ по п, 1, отличающийся тем, чтодегидробромирование проводят в присутствии полиамидов с добавлением нейтральной соли типа Ме,Хп, где Ме - атом щелочного или шелочноземельного металла, Х - кислотный З 5 остаток слабой кислоты, т и и - 1 или 2.