Способ получения пиридоксола

О П И С А Н И Е 213706ИЗОБРЕТЕНИЯ Союз Советских Сециелистических РеспубликК ПАТЕНТУ. у;.дКл. 12 р, 1/01 Зави ыи от Заявлено 20,1 Ч.1964 ( 896093/23 явкис присоединением МПК С 07 т 1 ПриоритетОпубликовано 12.111,1968. БюллетеньКомитет по делам иеобретений н открыти при Совете Министров СССР547.823,07(088,8) Дата опубликовани сания 7 Х.1968 Автор зобретения Иносгранец Джон Мервин Осбонд(Швейцария) Иностранная фирма Ла Роше и Ко Актиенгезельшаявител ф, Гоффма ПОСОВ ПОЛУЧЕНИЯ ПИРИДОКСОЛА Известен способ получения пиридоксола взаимодействием 4-метил-этоксиоксазола с 2,5-дитидрофураном в присутствии 3-хлоруксусной кислоты при 175 С. Также известен способ получения пиридоксола взаимодейст вием различных 4,7-дигидро,3-диоксепинов с замещенными оксазола, где один из заместителей низший алкил, а другой - низший алкоксил или группа циан, при 150 в 1 С,С целью упрощения процесса, предлагается 10 пиридоксол получать взаимодействием 4-метилоксазола с различными 4,7-дигидро,3- диоксепинами или 2,5-дигидрофураном в присутствии дегидрирующих средств, например нитробензола, при 165 в 1 С, 15Пример 1. 200 г (2 моль) 4,7-дигидро,3-диоксепина, 8,3 г (0,1 моль) 4-метилоксазола, 7,7 г (0,04 моль) 2,5-дихлор-нитробензола и незначительное количество, гидрохинона помещают,в лабораторный автоклав. 20 Реакционную смесь нагревают 16 час в масляной ванне при 180 С. В процессе реакции давление возрастает до 4,5 атм. По окончании реакции содержимое автоклава перегоняют при обычном давлении и извлекают избыточ ное .количество диоксепина. Остатки после перегонки смешивают в 200 мл 1.н. хлористоводородной кислоты и водный, раствор экстрагируют дважды 75 мл эфира с целью удаления примесей. Водный раствор упаривают досуха во,вращающемся испарителе. Кристаллический остаток перекристаллизовывают из метилового спирта. Получают чистую солянокислую соль формальдегидацеталя пиридоксина (т. пл. 201 - 204 С),5,4 г (0,025 моль) вышеуказанного соединения обрабатывают 25 мл 25%-ного метанольного раствора хлористоводородной кислоты, ,после чего нагревают смесь в течение 3,5 час ;в колбе, снабженной дефлегматором по Вигро, высота которого достаточна для отгонки образующегося метилата. Впоследствии раствор упаривают досуха и сырой кристаллический пиридоксин (т. пл. 203 в 2 С) перекристаллизовывают из метилового спирта. Получают чистый пиридоксин гидрохлорид с т. пл.209 - 210 С.П р и м е р 2. 352,4 г (2 моль) 2-фенил,7- дигидро,3-диоксепина, 8,3 г (0,1 люль) 4-метилоксазола, 7,7 г (0,04 моль) 2,5-дихлорнитробензола и незначительное количество гидрохинона помещают,в лабораторный автоклав, Реакционную смесь .нагревают 16 час в масляной ванне при 180 С, причем давление в процессе реакции возрастает до 2 атм. Содержимое автоклава перегоняют под вакуумом, 2137061015 20 25 30 35405055 ление по мере хода реакции возрастает до 15 атм, Избыточное количество 2,5-дигидрофурана отгоняют при обычном давлении. Ос 60 который создается водоструйным насосом, приэтом извлекают избыточное количество 2-фенил,7-дигидро,3-диоксепина. Остаток послеперегонки растворяют в 200 лгл 1 н. раствора хлористоводородной кислоты и полученныйраствор дважды промывают 75 лл эфира.Кислый раствор упаривают досуха во вращающемся испарителе. Кристаллический остаток, состоящий из сырого хлористоводородного пиридоксина, перекристаллизовывают изметилового спирта, после чего получают чистый;продукт с т. пл. 204 - 206 С.Пример 3. 142,2 г (1 моль) 2-н-пропил,7-дигидро,3-диоксепина, 4,15 г (0,05 моль) 4-метилоксазола, 3,85 г (0,02 моль) 2,5-дихлорнитробензола и небольшое количество гидрохинона помещают в лабораторный автоклав, Смесь нагревают 14 час в масляной ванне при 180 С, причем давление повышается до 2 атм во,время реакции. Содержимое автоклава перегоняют в вакууме, создаваемом водоструйным насосом, При этом отгоняют избыточное количество 2-н-пропил,7-дигидро,3-диоксепина. Остаток после перегонки растворяют в 100 лл 1 н. хлористоводородной кислоты, после чего раствор дважды промывают 40 мл эфира. После упаривания кислого раствора досуха остаток перекристаллизовывают из метилового спирта. Солянокислый пиридоксин, ,полученный, после перекристаллизации, имеет т. пл. 204 - 205 С.П р и м ер 4, 142,2 г (1 моль) 2-изопропил,7-дигидро,3-диоксепина, 4,15 г (0,05 ноль) 4-метилоксазола, 3,85 г (0,02 моль) 2,5-дихлоряитробензола и небольшое количество гидрохинона помещают в лабораторный автоклав, Автоклав нагревают 24 час в масляной ванне при 180 С. Давление по мере хода реакции возрастает до 2 атм. Содержимое автоклаваобрабатывают, как указано в примере 3. Получают солянокислый пиридоксин с т. пл. 202 - 204 С.П р и м е р 5. 200 г (2 моль) 4,7-дигидро,3- диоксепина, 8,3 г (0,1 моль) 4-метилоксазола,4,9 г (0,04 моль) нитробензола и небольшое количество гидрохинона вводят в лабораторный автоклав. Автоклав нагревают,в масляной ванне 14 час при 180 С, причем давление в процессе реакции возрастает до 3 атм.Дальнейшую обработку и превращение продукта в солянокислый пиридоксин проводят, как описано в примере 1. Получают соединение, имеющее т. пл. 208 - 209 С.П р и м е р 6. 140 г (2 моль) 2,5-дигидрофурана, 8,3 г (0,1 1 голь) 4-метилоксазола, 7,7 г (0,04 моль) 2,5-дихлорнитробензола и небольшое количество гидрохинона помещают в лабораторный автоклав. Автоклав нагревают,в масляной ванне 14 час при 180 С, причем давтаток после перегонки разбавляют 200 ил 1 н. раствора соляной кислоты, Кислый раствор промывают дважды 80 лл эфира и затем упаривают досуха во вращающемся испарителе. Кристаллический остаток перекристаллизовывают из метилового спирта, Получают соляно-кислый 2-метил-З-гидрокси,5-эпоксидиметилпиридин с т. пл. 235 в 2"С. Превращение этого соединения в пиридоксин описано в литературе (см. Гаррис С, А. и Фолькерс. Журнал Американского химического общества, 1939, 61, 1245, 3307).Пример 7. 8,3 г (0,1 люль) 4-метилоксазола, 200 г (1,75 моль) 2-метил,7-дигидро,3- диоксепина и 12,3 г (0,1 моль) нитробензола нагревают в автоклаве при 165 С (температура внутри автоклава) в атмосфере азота (5 атм) в течение 46 час. Реакционную смесь перегоняют, причем погон собирают в приемник, охлаждаемый льдом. Перегонку сначала проводят при 133 С/730 ,1 гм. После отбора 10 лгл остаточное количество собирают при 100 С/50 мм. Затем возвращают 160 г 2-метил,7-дигидро,3-диоксепина, содержащего 0,5% (0,8 г) 4-метилоксазола,Полукристаллический остаток после перегонки обрабатывают водой и перегоняют с паром до тех пор, пока не перестанет выделяться нитробензол. Горячую водную фракциюдекантируют и остающееся вещество (смолу) промывают теплой водой. Водный раствор, не содержащий смолы, обрабатывают активированным углем (1 г) и фильтруют. После выпаривания досуха получают светло-желтое вещество, которое кристаллизуется из метилэтилкетона (150 мл) в виде светло-желтых иголок с т, пл. 185 - 186,5 С (9,3 г). При упаривании маточного раствора получают дополнительное количество продукта с т. пл. 183 - 184 С (1,4 г). После перекристаллизации из метилового спирта получают чистый ацеталь пиридоксина с т. пл. 189,5 в 1 С.Раствор 9,75 г чистого ацеталя пиридоксина в 20 лгл 3 н. раствора хлористоводородной кислоты и 30 1 гл воды нагревают,в открытом сосуде при 80 С при пропускании тока азота через раствор. Через 105 вин гидролиз заканчивается, Раствор фильтруют и упаривают досуха. После промывания кристаллического остатка теплым этанолом, фильтрования и высушивания получают 9,7 г солянокислого пиридоксина с т. пл. 205 - 207"С.Предмет изобретенияСпособ получения пиридоксола взаимодействием гетеродиена с 2-алкил(арил)-4,7-дигидро,3-диоксепинами или 2,5-дигидрофуранами при нагревании, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, в качестве исходного гетеродиена используют 4-метилоксазол и процесс ведут в присутствии дегидрирующих средств, например питробензола,