Способ получения пенициллинов

Союз Советскими Социали стим есин н Республик(23) Приоритет 6756 (32) 17,02.7113.03.7111149913797 (33) Я Государственный омнтет Совета Министров СССР ло делам изобретений н открытий.(45) Дата опубликования описания 21.08.78 юИностранцыМасуо Мураками, Итиро Исака, Норйо Кавахара,Акио Кода, Есох Нумасаки, ХидефумйМацуи,Кохэн Накано и Теруйя Касиваги(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПЕНИЦИЛЛИНОВ Изобретение относится к новому способу получения полусинтетических пенициллинов, которые находят применение в медицинской практике или являются полупродуктами при синтезе других производ ных пенициллинового или цефалоспоринового ряда.Известные способы получения полусинтетических пенициллинов основаны на получении 6-аминопенициллиновой кислоты, 10 которая образуется в результате биологического дезацилирования природного пенициллина или в результате химического дезацилирования сложного эфира природного пенициллина с последующим ацилиро ванием 6 аминопенициллиновой кислоты 11-)3 , Однако эти способы имеют те недостатки, что 6-аминопенициллиновая кислота, слаборастворимая в органических растворителях, должна получаться в 20 качестве полупродукта, скорость реакции ацилирования 6-аминопенициллановой кислоты, является, как правило, низ -. кой и выделение целевого продукта является сложным. 25 Кроме того, известен способ 12 Щ, при.котором сложный эфир природного пенициллина подвергается биологическомуЖ(энзиматическому) дезацилированию для получения сложного эфира 6-аминопенициллановой кислоты 21 или сложный эфир природного пенициллина, вводится в реакцию с галогенидом фосФора.31 для получения .иминогалогенидного соединения, а иминогалогенидное соединение вводится в реакцию с карбоновой кислотой или ее активированным производным, в результате чего образуется диацильное производное эфира пенициллина, гидролиз которого, например, проводят тиофенолятом натрия в диметилформамиде для получения соответствуюшего пенициллина. Несмотря на то, что усовершенствованный способ 3 исключает ряд трудностей в том отношении, что при этом способе не образуется 6-аминопенициллановой кислоты, применяемое пои этом способе биологическое дезацилирование имеет следуют;ие недостатки:в продукте могут находиться различ% Температура плавления, оС (разложенив) Примечание 29 Н Получен в формеЖ -аминобензилпенициллина 200-203 47,2 Бензилоксикарбонильная группа удалаетса во время каталитического гидрирования, продукт получают в форме 6-(1)-с -амино- - И -окси)-фенилацеамиуб). -пенициллановой кислоты, пред ставляющей собой тригидрат 30 Н 44,2 Примечание. а - образовалась калиевая соль за счет, 2"этилгексановой кислоты; в - образовалась натриеввя соль за счет 2-этилгексвновой кислоты с - образовалась натриевая соль за счет 3 - образовалась натриевая соль за счет воритель отгоняют при пониженном давлении и низкой температуре. К маслянистому остатку прибавляют 30 мл ледянойводы, после чего смесь перемешиваюти нерастворимые вещества удаляют путемдекантации. Нерастворимые вешестварастворяют в 30,мл дкэтилового эфираи остаточные нерастворимые вешестввотфильтровывают, фильтрвт концентрируют при пониженном давлении и при низкой температуре для получения 1,1 гжелтого аморфного порошка.Продукт растворяют в смеси из 2 мл1 н. соляной кислоты и 8 мл ацетона,раствор. перемешивают в течение 2 чпри охлаждении льдом,Жидкий реакционный продукт выливаютв 30 мл ледяной воды экстрагируюттремя порциями диэтилового эфира по25 мл, объединяют и промывают 30 млледяной воды,Эфирный раствор сушат нвд безводным сульфатом магния, по каплям к эфирному раствору при охлаждении льдомприбавляют 50%-ный (вес/вес) раствор 3 -(-) -этоксикарбонилв 6 -(2-этоксикарбонил- ( -метилвиниламино)- -фен илацетат(-)-Зтоксикарбонил- й,-бензилоксикарбонил-амино-( Н -окса)-фенилвцетвт П р и м е р 31. 0 30 мл дихлорэтана .5 растворяют 2,6 г бис-( И -метоксифенил)-метилового эфира бензилпенициллина и после прибавления к раствору 1,65 млИ, М -диметилвнилинв смесь охлаждают до температурыС. Затем к смеси прибавчэ ляют 0,82 г пятихлористого фосфора, полученную смесь перемешивают 1,5 ч приотемпературе -25 + 5 С, Затем поддерживая температуру смеси на уоовне- 255 С, прибавляют по каплям к 45 смеси 16 мл метанола и смесь перемешивают еше 2,5 ч при температурео-25 С, благодаря чему образуется раствор иминоэфира.Жидкий реакционный продукт смеши о вают с 100 мл ледяной воды, содержащей 5% бикарбоната натрия, смесь перемешивают в течение достаточного времени. После этого смесь выдерживают для образования дихлорэтановой фазы и 55 фазы водного раствора, и первую отделают от последней. Иихлорэтановый раствор промывают 30 мл ледяной воды, сушатнад безводным сульфатом магния и затем раст 20Продолжение таблицы 1 использования калиевой соли использования натриевой соли использованиябикврбоната натрия;использования карбоната натрия.626703 21 Таблица 2 Поим еакционноспоспроизводное Хлорангидрцд-( -хлоофенокси)-2- пропцоновой Н -1(аобокс иангид логекс аминоци каобоно и к м е ч а н и е, В качестве исходного матеоиала употребляю+бцс-( К -метоксцфенцл)-метцловый эфирфеноксцметцлпенцццллина,1"-ного водного оаствоо атоия ц затем 50 мл ле вают ат каоб и вод сушат над безводным сулконцентоиоуют пои понцж низ к ой те мп е о а ту о е. 1( 80 мл петоолейного эф ешивания и выдержки с охний слой жидкости ато О магния н давлении и поибавляют ста ир ме после пеоем отделяют ве путе 5 ека Пзког тка пои к лучают аморфныйал. Продукт растового эфиоа ипеоемешивании ониженном давлении по азный матеи 50 мл диэтцл льтруют. Поц в условиях о порошко вооя аств льдом бутальтра лаждени 3,6 г Н ржашего(вес/вес) калиевой сол 50ексано-эт 50 ц фосфооажденииои достакалиевой соли 2-этилгексановой кислотыв н -бутаноле до завеошения осаждениякристаллов, Кристаллы вьшеляют фильтоованием, поомывают небольшцмц колцчсствами ацетона ц дцэтцлового эфира и сушат для получения белых порошкообразных коцсталлов калиевой соли й -феноксипропилпениццллина, Продукт очц.;сают припомощи калиевой соли 2-этилгексановой П р и м е о 34, Р 55 мл дихлорсэтана растворяют з,эЛ г 3,з -дц-третбутил -оксибензилового эфиоа бензиллпенициллина и после прибавления к оаствору 4,12 мл Й , 11 -диметиланцлцна,смесь охлаждают до температуры -25 С,Затем к раствору поибавляют 2,3 гпятцхлористого фосфора ц с. есь пеоемешивают в течение 1,5 ч пои темпеоатуоео о-25 С+5 С. Пои пеоемешиваниц смесь втечение еше 2,5 часов, пи темпеоатурео о.,-25 С + 5 С, получают раствор иминоэфиоа,Жидкиц оеакццонны,. подукт смсшивают с 6,86 мл М, М -диметиланцлина и после этого поцбавляют 20 мл дихлор этанового раствора содержашего 2,24 г хлорангидрида 21 - Ой -еноксимасляной кислоты, вводимого по каплям, пои перемешивании смеси поц темпеоатуоео о-25 С + 5 С. После этого смесь песемешивают в течение 2 ч при -25 С5 Со о и выдерживают 16 ч в холодильнике пгиотемператуое от -20 до -25 С,Жидкий реакционный продукт выливают в 100 мл воды, подкисленно ной кислотой (рН 2-3) пои охл,.одо температуры от 0 до -5 С и точном перемешивании и затем смесь выдеоживают для образования фазы водкого раствора и фазы дихлорэтанового раствооа. Дихлорэтановый раствоо отделяют от фазы водного раствооа, поомы 1(оличество продукта составляет 0,66 г (выход 39,6%. т. пл, 192 о 195 С (разложение).П р и м о р ы 32 и 33, Спыт опи 1 5 санный в поимере 31, повтояют, пользуясь кислотой (К -СООН), поцведекной в табл. 2, вместо хлорангидрцда 21,-феноксимасляной кислоты ц получают соответствуюшце целевые матеоцалы. вой кислоты. После этого смесь перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре ц обоазовавшийся осадок выделяют путем фильтрования.Осадок промывают небольшими количествами метилизобутилкетона и диэтилового эфцоа и сушат для получения белых пооошксобоазных коисталлов калиевой соли Ж -феноксипропилпенициллцна. Поодукт очцшают при помоши переосаждения с применением калиевсй соли 2- -этилгексановой кислоты. 1(оличество продукта составляет 2,36 г (выход 56,8%)о темпеоатуоа плавления равняется 1 96 С разложение )626703 24 ной в табл. 3, вместо хлорангидрида 2, - й -феноксимасляной кислоты, получают следуюшие целевые продукты.Таблица 3 При мер Реакционноспособнопроизводное К-С 00 Примечание ату- влеение) Хлорангидрид 2-(фенокси)-2-метилп новои кисл дрид 2-бифевой кислот лоран лкарб 7 То ж/З., -Ди-бутил-о зильная гру лена пои по оиевои л ексановой слоты 7 Хлоранг -3-фен-мет изоксазол ой кислот карбон 3 То ж-Ди-т р е т-бутил- ибензильная удалена при атриевой со 2-этилгексан вон кислоты. При применении вместо этой соли тиоф нолята натрия получают80-88%-ный выход 9 Ангид 3-х икарбоновои кисл 0 нокс ид 5-мет зоксазол- кислоты ид 3-0 етилизо вой кис л Хлорангидрид С -с фенилуксусной кисл Получен в форме солизопропиламина П р и м е о ы 35-49. По способу описанному г примере 34, с использованием кислоты (К -С 00 Н), приведен 2), -жрилхлорид626703 26 Продолжение таблицы Э Температура плввлео ния С (разлсокение) Реакционноспособное производное Я СООН Пр мер Примечание Иыход,Гидрохлоридгувнилин ф ( 3 тиенил)60,8 11 иклациллин, получен в форме моногид- рата 1 68-173 34,4 Не очищен. а - получена калиевая соль за счет употребления калиевой соли 2-этилгексановой кислоты в - получена натриевая соль эа счет употребления натриевой соли 2-этилгексвновой кислоты; с - получена натриеввя соль эа счет употребления бикарбоната натрия, Примечание,45 Хлорангидрид 3-(2,6-дихлорфенил) -5-метилизоксвзол-карбоновой кислоты Гидрохлорид 1-вминоциклогексан-к арбонилхлорида Этоксикарбонил- Й -бензил,2,3,4-тетрагидроизохинолин-карбонат П р и м е р 50, В 50 мл дихлорэтанврастворяют 5,12 г Я -фталимидометилового эфира феноксиметилпенициллинв ипосле прибавления к раствору 4,12 мл,.одо температуры -2 д С. Затем к смесиприбавляют 2,3 г пятихлористого фосфора, полученную смесь перемешиваюто ов течение 1,5 ч при -25 С + 5 С. Затем по каплям к смеси при температурео-25 С + 5 С прибавляют 40 мл метанола и смесь перемешивают еше в течео оние 2,5 ч при температуре -25 С+5 С,благодаря чему образуется раствор иминоэфира.Жидкий реакционный продукт смешивают с 6,86 мл К, И -диметилвнилинаи затем прибавляют 20 мл днхлорэтанового раствора, содержашего 2,24 гхлорвнгидрида 2 1 - о 6-Феноксимасляной кислоты вводимого по каплям, приперемешиввнии и пои охлаждении до темго сопервтуры -25 С+5 С, Затем после перемешивания смеси в течение .оследую- о Ъших 2 ч при температуре -25 С+.э С,смесь выдерживают 16 ч в холодильникео.,при температуре от -20 до -25 С,Жидкий реакционный продукт вылчвеют в 100 мл воды подкисленной фосфорной кислоты (рН 2-3) при охлаждении до температуры от 0 до -5 С, обо раэовввшуюся водную фазу отделяют от дихлсрэтановой фазы. Дихлорэтвновый раствор промывают 50 мл 1%-ного водного раствора бикврбонвта натрия и, затем 50 мл ледяной воды, сушат нва безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении и при низкой температуре, Остаток смешивают с 80 мл петролейного эфира, затем перемешивают и верхний слой жидкости отделяюг путем деквнтации. Вязкий остаток сушят при пониженном давлении для получения аморфного порошкообразного материала. Материал растворяют в 20 мл диметилформамидв и после прибавления 1,05 г тиофенолятв натрия вводимого в растер при охлаждении до 0 С с последуют:им перемешиввнием в течение достаточного времени, смесь выдерживают 4 ч при комнатной температуре.Жидкий реакционный продукт лиспергируют в 200 мл холодного ацетона иобразовавшийся осадок выделяют путем. фильтрования,Осадок промывают небольшими количествами метилизобутилкетона и диэтилового эфира и сушат для получения белых порошкообразных кристаллов калиевой соли с 6 -феноксипропилпенициллина. Продукт очишают перекристаллизацией с использованием калиевой соли 2-этил 4 О 50 Полученный жидк и реакционньгй продукт смешивают с 40 мл насыщенного водного раствора хлооистого натрия и после перемешивания смеси в течение 50 мин при температуре между 0 и 10 С прибавляют перлит (изготавливаеомый фирмой "Токо Перлит К. К.") и фильтруют. Фильтрат выдеоживают для образования водной и дихлооэтановой фаз. 60 гексоновои кислоты.Количество продукта составляет101,70 г (выход 40,9%). Температурао,плавления 194-196 С (разложение),П р и м е о 51, В 20 мл диметилформамида суспендггрукт 18 г калиевойсоли бензилпенициллина и после прибав 15ления 1 1 г боомида г -ацетоксибензила,вводимого в раствор при перемешиваниипри комнатной температуре, смесь пере.дешивают в течение ночи при комнатной20т мдературе. После завершения оеакциипродукт экстрагиоуют этилацетатом ипосле поомывания фильтоата водой и сушки его над безводным сульфатом магниярастворитель отгоняют для получения252 3 г желтого маслянистого 1 г -ацетоксибензилового эфира бензилпенциллина.П р и м е р 52. О 98 мл дихло.этана растворяют 9,64 г 4 - ацетоксиоенIзилового эфира бензилпенициллина и послепоибавления 8,24 мл 1 , ( -диметиланиЗОлина смесь охлаждают до температуры- 25 С, Затем к смеси прибавляют 4,0 гпятихлористого фосфора и полученнуюсмесь пеоемешивают в течение 1 чо45 мин пои темпеоатуое -25 + 5 С, После этого к смеси по каплям прибавляют,ггои той же темпеоатуре 80 мл метанолаи смесь перемешивакт еше 3 ч, благодаря чему образуется раствоо иминоэфиоа,Жидкий реакционный поодукт смешивают с 13,72 мл Я, Я -диметиланилинаи после этого к смеси пятью пооциямиприбавляют 5,0 г 2 -(-)- сб-фенилглицилхлорида, причем эти порции вводят45каждые 20 мин при охлаждении до темо опературы -25 С + 5 С, Затем смесь перемешивают еше 1 ч пои той же температуре и выдерживают 16 ч при темпеоратуре между -20 и -25 С,Полученный водный раствор смешивают с 5 г водного оаствора хлористого натоия и после тшательного пеоемешивания смеси продукт дважды экстрагируютдихлооэтаном пооциями по 20 мл. Йихлорэтановый фильтрат обьединяют с дихлорэтановым раствором, получение которого описано выше, и после промываниясмеси двумя пооциями насышенного водного раствора хлористого натоия по0 мл раствор сушат над безводным сульфатом магния и концентоиоуют пои пониженном давлении и низкой температуредля получения маслянистого остатка. После прибавления 50 мл тойуола и 70 млхолодной воды к остатку с последующимпеоемешиванием, обоазовавшийся водныйслой отделягот. После промывания полученного водного раствооа 20 мл толуола к оаствору поибавляют 0,5 г активиоованного угля и фильтруют, На фпльтгатпомешают слой этилацетата и после прибавления к системе 10 г хлористого натрия и пеоемешивания отделяют образовавшийся этилацетатный слой, Полученныйэтилацетатный раствоо поомывают двумяпооциями холодного водного насышенногораствооа хлооистого натоия по 20 мли после сушки его над безводным сульфатом натоия оаствор концентоиоуют поипониженном давлении и низкой темпеоатуре. Пои поибавлении к маслянистомуостатку 100 мл Н -гексана получаготвязкий материал. После удаления Н -гексана путем декантации вязкий матеоиалоаствоояют в 30 мл этилацетата и краствору прибавляют 1 50 мл Н -гексана,вводимого при перемешивании, для получения коисталлов. Коисталлы вьшеляютпутем фильтоования, поомывают небольшим количеством диэтилового эфира исушат для получения 9,1 г (выход 91%)белых кристаллов гид рохло ряд а 4-ацетоксибензилового эфиоа акгпициллина, пла,овяшихся при те мпе о атуое 1 34-1 3 6 С(разложение),Лля Сд НЯЭВСРвычислено,%; С 56,23; Н 5,28; И 7,87;Ь 6,00,Найдено,%: С 56,10; Н 5,32;,31;б 6,23.П ри м . р 3, 8200 мл ацетонасуспендиоуют 19 г калиевсй соли бензилпенициллина и после прибавления ксуспензии 9,0 г циклогексилкарбонилоксиметилхлорида и 5 мл 25%-ного водногораствора иодистого калия смесь нагоевают при темпеоатуре кипения с сбоатнымхолодильником в теченг 1 е 2,5 ч. Послеохлаждения к жидкому реакционно.:у поо1 О 15 гу вводят эв 1 ч поои перемешивании и температуре -25+5 С 2,5 г гидрохлоридв 2 -(-)- К -фенилглицилхлорида. После этого смесь перемешивают еше 2 ч при той же температуре и выдерживают 16 ч 4 Во при температуре между -20 и -25 С.Полученный жидкий реакционный продукт смешивают с 30 мл холодного водного насьш 1 енного раствора хлористого натрия и после энергичного перемеши вания смеси в течение 10 мин при темопервтуре 0-5 С, образовавшийся водный слой отделяют от дихлорэтанового слоя. Полученный дихлорзтановый раствор промывают 30 мл 0,5 н. раствора соляной 50 кислоты, нвсышенного хлористым натри-. ем и затем 30 мл насьппенного водного раствора хлористого натрия, сушат над безводным сульфатом магния концентрируют при пойиженном давлении и низкой температуре для получения маслянистого остатка.Остаток растворяют в смеси из 50 мл холодной воды и 20 мл бензола при педукту прибавляют 300 мл ледяной воды при перемешивании и образовавшийся маслянистый материал экстрагируют двумя порциями диэтилового эфира по 200 мл. Эфирные экстракты объединяю 1 и после промывания эфирного раствора 100 мл 5%-ного водного раствора бикврбонвтв натрия и затем двумя порциями воды по 200 мл, раствор сушат над безводным сульфвтом натрия и концентрируют при пониженном давлении и низкой температуре. Полученный маслянистый остаток растворяют в небольшом количестве дизтилового эфира и к раствору прибавляют петролейный эфир и перемешивают, в результате чего образуются кристаллы.Кристаллы выделяют путем фильтрования, промывают небольшим количествомпетролейного эфира и сушат для получения 22,4 г циклогексилкарбонилоксиметилового эфира бензилпенициллина, плавяошегося при температуре 86-88 С и об-, разующегося с 92,2%-ным выходом.П р и м е р 54. В 48 мл дихлорэтана растворяют 4,75 г циклогексилкарбонилоксиметилового эфира бензилпенициллина и после прибавления к раствору4,12 мл К,Ц -диметиланилина смесьохлаждают до -25 С, Затем к смеси поокаплям при той же температуре прибавляют 40 мл метанола и полученную смесьперемешивают еше 2,5 ч, благодаря чему образуется раствор иминоэфлрв. К этому раствору прибавляют 6,86 млМ , К -диметилвнилина и затем понемноремешиввнии и затем отделяют образовавшийся водный слой. После промыванияводного раствора 20 мл бензола, к раствору прибавляют 1 г активироввнного угля и фильтруют. Ра фильтрвт помешаютслой этилацетвта в 30 мл и прибавляют10 г хлористого натрия, после чего перемешивают.Образовавшуюся этилацетвтную фвэуотделяют от водной фазы и водный раствор экстрагируют двумя порциями этилацетатв по 20 мл. Зтилацетвтные фяльтрвты объединяют и промывают двумяпорциями насыщенного холодного водного раствора хлористого натрия по 20 мл.После сушки этилацетвтного раствора надбезводным сульфатом натрия, растворконцентрируют при пониженном давлениии низкой температуре, После смешиваниямаслянистого остатка с 50 мл диэтилового эфира при перемешиввнии образуетсяосадок. Осадок вьщеляют путем фильтроввния, промывают небольшим количествомдиэтилового эфира и сушат для получения 3,7 г белого порошкообраэного цгклогексилкврбонилоксиметилового эфираампициллина, плавящегося. при темпераотуре выше 120 С (разложение), Выход70,4%,П р и м е р 55, В 200 мл диметилформвмида суспендируют 37,2 г калиевойсоли бензилпенициллина и 2 г кврбонатакалия и после прибавления 1 9, 1 г 1-метилциклогексилкврбонилметоксиметилхлорида, вводимого в суспенэию по каплям,при перемешиванин при комнатной температуре за 20 мин, смесь перемешиваютеше 5 ч. К жидкому реакционному продукту прибавляют 300 мл диэтиловогоэфира и 500 мл ледяной воды и послеперемешивания в течение достаточноговремени образовавшуюся эфирную фазуотделаот. Водную фазу экстрагируит200 мл дизтилового эфира и эфирныйэкстракт объединяют с эфирным раствором, отделение которого описано выше.Раствор промывают 100 мл 1%-ноговодного раствора бнкарбоната натрия изатем двумя порциями воды по 200 мли сушат нвд безводным сульфатом мвгния. йиэтиловый эфир отгоняют при пониженном давлении и низкой температуреи получают 45 г желтого маслянистого.1 - метилциклогексилкарбонилоксиметилового эфира бенэилпенициллина с92,5%-ным выходом. П р и м е р 56 В 48 мл дихлорУэтвна растворяют 4,8 г 1-метилииклогексилкврбонилоксиметилового эфира,31бензилпенициллина и после прибавления к раствору 4,12 мл Я , Ц -диметиланилине смесь охлаждают до температурыо-25 С. Затем к раствору прибавляют 2,3 г пятихлористого фосфора и смесь перемешивают в течение 1,5 ч при темпера,.отуре -25 + д С, После этого прибавляют по каплям к смеси 10 мл метанола при той же температуре и полученную смесь перемешивают еще 2,5 ч, благодаря чемуполучают раствор иминоэфира, Раствор смешивают с 6,86 мл 8, М -диметиланилина и понемногу прибавляют при перемешивании в течение 1 ч 2,5 г гидрохлорида 2 -(-)- Об -фенилглицилхлорида при температуре - 15+5 С. Затемо1 смесь перемешивают в течение 2 ч при той же температуре и выдерживают 16 ч при температуре от -20 до -25 С.оК реакционной продуктовой жидкости прибавляют 30 мл холодного насыщен 20 ного раствора хлористого натрия и после энергичного перемешивания смеси в тео чение 10 мин при температуре 0-5 С, образовавшуюся водную фазу отделяют от дихлорэтановой фазы.Полученный таким способом дихлорэтановый раствор промывают 30 мд 0,5 н. соляной кислоты, насыщенной хлористым натрием, а затем 30 мл насыщенного водного раствора хлористого натрия, сушат над беэводньщ сульфатом магния и концентрируют для получения маслянистого остатка Остаток растворяют в 50 мд 626703 32мулы103 СнС 00 5где К 1- гуанидинобензил, алкокситиокарбонилтиометил, галоидбензилиденметилили группа 4гдеимеет значение, равное 0или 1, причем в случае, когда у равно 251, К - атом водорода или алкил, аК,( - аминогруппа, азидогруппа, карбоксильная группа,.: сульфогруппа, гуанидиногруппа, алкил, гетероциклическаягруппа, галоидбенэилидениминоксигруппа 1 30А - фенил, оксифенил, фенокси, галоидфенокси, циклоалкенил или гетероциклическая группа, причем в случае, когдаи равно О, А - алифатическоеароматическое, азотсодержащее гетероциклическое кольцо, которое может содержатьв качестве заместителя алкил, фенил,чгалоидфенил, бензил, алкоксил, карбоксидьную группу;Кл - атом водорода, атом щелочного 4 Ометалла или группа формулы мешивании, а затем водную фазу отделяют. После промывания водного раствора 20 мл бенэола к раствору прибавляют примерно 1 г активированного угля и фильтруют. На фильтрат наносят 30 мл этидацетата в виде слоя и после прибавлежи 10 г хлористого натрия систему перемешивают. Образовавшуюся этилаце татную фазу отделяют от водной фазы и водную фазу экстрагируют двумя порциями этидацетата по 20 мл, Этилацетатные фидьтраты объединяют с этидацетатной фазой, получение которой описано выше, и смесь промывают двумя порциями холодного насыщенного водного раствора по 20 мл. Этидацетатный раствор сушат над безводным сульфатом натрия, раствор концентрируют при пониженном давлении и низкой температуре. При перемешивании маслянистого остатка с 50 мл диэтилового эфира образуются кристаллы. Их выЪ дедяют фильтрованием, промывают небольшим количеством диэтилового эфира и сушат для получения 4,1 г светло- желтых тонких кристаллов гидрохлорида холодной воды и 20 мл бенэола при пере(1 -метилцикдогексилкврбонидоксиметилового эфира ампицилдина, плавящегосяопри температуре 135 С (разложение) выход 77,5%. Формула изобретения Способ получения пенициллинов форгде щ равно 0 или 1;й - адкил с 1-4 атомами клеро да или циклогексил, который может быть замешен метилом. путем этерификации пенициллина формулы где К - бенэил или феноксиметил иМ - водород или атом щелочного металла, ЗЗ 626703полученный при этом эфир пеницилли-.на обшей формулы где Р имеет вышеуказанные значеи Ц представляет собой группуф 6г- Ср ни в которой в случае, когда - етомводорода, К и К -фенил, замещенныйалкоксилом,иликогда Ки К - атом водорода, 8- оксигруппа, фенил, замещенный влкилом, фталимидогруппа, или КФК и Кв - фенил, В и К - атом водорода, К 8- фенил, замешенный алканоилоз- Осигруппой, циклоалканоилоксигруппв, которая может быть замешена влкилом, илиалканоилоксигруппа,подвергают взаимодействию с гвлогенидом фосфора в инертном растворителес обработкой полученного при этом ириногалогенидного соединения низшим спиртом и получают иминоэфир, который подвергают взаимодействию с карбоновойкислотой или ее ревкцяонноспособным произмводным и последующего гидролиза полученньгопродукта, о т л и ч аю щ и й с я тем,что, с целью упрощения процесса, иминогвлогенид сначала обрабатывают низшимспиртом с получением нмнноэфира, который подвергают взаимодействию с кислотой общей формулы Й 1 СООН, где 1 имеет вышеуказанные значения, и последуютщий гидролиз продукта ведут водой илиспиртом. 4Приоритет по признакам:14,12,70,где К 1- гуанидинобензил, влкокситиоометил, гвлондбензилиден метил34+А кврбонил или груп где ц имеет значение, равное 0 или 1; причем в случае, когда и равно 1, -атом водорода или влкил, а К, - вминогруппв, взидогруппа, карбоксильная группа, сульфогруппв, гуанидиногруппа, влкил, гетероциклическвя группа, галоидбензилидениминооксигруппа;А - фенил, оксифенил, фенокси, галоидфенокси, циклоалкенил или гетероциклическая группа, и в случае, когда у рав но О, Л - влифятическое, ароматическое, аэотсодержашее гетероциклическое кольцо, которое может содержать в качествезаместителя алкил, фенил, галоидфенил,бензил, влкокси или карбоксильную груп-иу; К - атом водородметаллвфК, - атом водородаи К - фенил,замещенный влкоксилом, или когда Я иК - атом водорода, К 8 - оксигруппа, фенил, замешенный алкилом, фталимидогруппв или К, у Р 8- фенил.17.02.7 1,где В 1- гувнидинобензил, алкокситиокарбонилтнометнл, галоидбензилиденметилили группа Н а, атом щелочного равно 1; фпредставляет собой атом водорода ил, а 7 аминогруппа;фенил, оксифенил, фенокси, гвлоиднил, пиклоалкенил, или гетероциклигруппа, причем й - группа формугде К или влк А окси ческалы СОВ вно 1 ил С- С,или циклогексильнаяорая может быть замещена мегде Иу рв влкилом; ЯЬи К то льная группой. нобензил, алкокси, галоидбензилиден тио метируппв равное 1; и алкил, а де и имеет значение, - атом водорода и вминог руппа;фенокси, галоидгетероциклифенокси, цическая груп К - грпа форм О де щ равно О, К- циклогексил который мож ыть замешен метило Кй - фен каноилокси13.03.7 где У 1- тиокврбонил метил или г одорода;группа замешенная ал626703 36 Составитель 1., ЗинченкоРедактоР Л, ГеРасимова ТехРед 3. Фанта КоРРектоР В. Сеодюк Заказ 5471/22 Тираж 559 ПодписноеПНИИПИ Госудаоственного комитета Совета Министоов СССРпо делам изобретений и открытий113035, Москва, Ж, Раушская наб., д, 4/5 Филиал ППП "Патент", г. Ужгооод, ул. Проектная, 4 К и Ку - атом водорода; К - циклоалканоилоксигруппа, которая может быть замешена алкилом, илиалканоилоксигруппа. Источники информации, принятые вовнимание при экспертизе: 1, Патент Бельгии Мо 68428 скл. С 07 с(, 18,01,67,2, Патент Бельгии .ь 710202,кл. С 07 Д, 01,08.68,3. Заявка % 1374471 эт 208,68,5по которой вынесено оешение о выдачепатента, 626703шенный алкцлэм, фталимцдогруппа цли7, 1 - фенил, либо К и К -атом водорода. К - фенил, замешенныйалканоилоксигэуппэй циклэалканэилоксиг уппа, кэтэ ая может быть замешенаалкцлом, илц алканоцлоксигоуппа,подвергают взаимодействию с галогенидом фосфора в инертном растворителе,с последующей обработкой полученногопри этом иминогалогенидного соединениян.; 1 им спиртом и получают иминээфиокоторый подвергают взаимодействию скарбоновой кислотэй обшей форкулыК - СООН, где Е имеет вышеуказанные значения, цли с ее реакционноспособным производным, с последующей обоа 15боткой полученногэ поодукта водой цлцспиртом.При практ;чсс.,ом осуществлении спэсоба, этеоификация пенициллина, поедстав 20ляемэго собой исходный материал, пооводится при взаимодействии соли щелочного металла и пенициллина с,например, галогенидом трцфецилметцла, галогенидомбис-( П -метэксифенил)-метила, галогенидом 3,5-дц-трет-бутил-оксибензила,25галогенидом пивалилоксиметила, галогенцдом 4-ацилоксибензила и т.д.После этого сложньш эфир пенициллинан,получаемьш указанным способом, вводится в реакцию с галогенидом фосфэра всреде инертного растворителя в присутствии третичнэго амина. К числу инеэтных растворителей, поименяемых дляэтой оеакции, относятся такие органические растворители, которые являются неактивными при этой реакции, напримео, дихлооэтан, дихлорметан, трихлэоэтилени т,д, В качестве третичного амина употребляются обычные третичные амины,такие как пиридин, К, Ц -диметилЛ 0анилин, триэтиламин, нэ рекомендуетсяпользоваться такими ароматическими третичными аминами, как М, Я -диметиланилин, В качестве галогенида фосфораможно пользоваться пятихлооистым фэс 45фором, пятибромистым фосфооом, хлорокисью фосфора, треххлористым фэсфэооми т.д., но особенно рекомендуется пользоваться пятихлорцстым фосфором, Приприменении пятихлорцстого фосфэоа ре 50акцию проводят при охлаждении предпэч -тительно при температуре от -20 до-30 С.Тоетичный амин, употоебляемый приэтой реакции, служит для предотвращенияразрушения ядра пенициллина под действием сильной кислоты, так как он связывает соляную кислоту, являющуюся побочным продуктом, образующимся пои протекании реакции, Рекомендуется, чтобы поибавляемое количество тоетичного амина составляло 3-3 моль на 1 моль галогенида фосфора, такого как пятцхлористьш фосфор, Рекомендуется, кроме того, применять галогенцд фосфора в количестве, представляющем собой небольшой избытокиз оасчета на цсхэдныи материал.Полученное цминогалогенцднэо соединение без выделения цз жидкого оеакццонного поэдукта вводится в реакцию с низшим спиртом для получения имцноэфцр 11 эго соединения типа простого эфира, Ь качестве низшего спирта можно употреблять такие ьцзшце алцфат 1 ч .кце спцот ., как метанол, этанол, Н.-пропагэл и т.д, Рекомендуется вводить ицзшцй с 1:пот ь ко:11 и 1 сстве, нескэ 11 ько превышающее с етнэе, из расчета на сырьевои матерна:1. Рскэмендуется также проводить оеакцшо паяхе 1 нэ поц этой жетемпеоатуе, чтэ ц реакц 1 ОО получения иминогалэгениднэгс соединения,ИмцнээфцНэе сэедциснце типа простого эфира, находящееся в реакционной поодуктовэи смеси, подвергается аццлированшо без эбоаботки для удаления цминоэфцоа, тэ есть для освобождения амцногоуппы в пэложечци 6 путем гцдоолцза цминоэфирного соединения реакццей с каобовой кислотой фоомулы К СООН илц с ее реакционноспособным пго.зводным, таким как галоцдангидгц кислоты, ангидрид кислоты, смешанньц ангидоид, активный сложный эфир и Ц -карбоксиангидоцд.Так, например, прц цспэльзован 1 ш в качестве агента ацилирования хлорангид;цда-гидрохлооида рекомендуется, чтобы количество галоцдангидрида-гидрохлорида поедставляло собой эквцмолярнэо количество или количество, слегка превышаюшее эквимолярное количество, из расчета на исходныи матеоиал, и чтобы оеакция проводилась при низкой температуре (прц.е 1 нэ при той же, что и предшествующая реакция. Желательно, чтобы для плавного поотекания реакции поибавлялся третичные амин, такой как пиоцдин,, Я -диметиланилин, служащий агентом связывания кислоты, как и в поедыдушем случ ае.При указанной вьше реакции образуется Я -ацильный продукт присоединенияи с=единение разлагается до полус 1 шт - тцческого сложного эфира пенициллина путем обработки водой или остаточным низшим спиртом при применении избыточного количества низшего спиота пои получении иминээфира.45 При разложении соединения путем обработки водой выделение полусинтетического сложного эфира пенициллина производится одновременно. Так, например,жидкий реакционный продукт, содержащийорганический растворитель, полученныйиз предшествующей стадии реакции, энергично перемешивают с водным растворомхлористого натрия или после прибавленииводы к жидкому реакционному продукту к10смеси прибавляют насыщаюшее количество хлористого натрия с последующим энергичным перемешиванием, благодаря чемуводорастворимые примеси удаляются изфазы органического растворителя,15Полученная таким способом фаза органического растворителя промываетсянасыщенным раствором хлористого натрия, а затем разбавленным растворомсоляной кислоты, насьпценным хлористым20натрием, и после сушки органическийрастворитель отгоняется, Полученный остаток растворяется в воде, промываетсяорганическим растворителем, не растворяющим получаемое соединение, таким35как бензол, и после насыщения водногораствора хлористым натрием, соединение экстрагируется органическим растворителем, таким квк этилвцетат.Затем защитная группа карбоксиль 30ной группы полусинтетического сложногоэфира пенициллина может быть химически удалена без разрушения ядра пенициллина в мягких условиях.Полученный таким способом полусинг35тетический пенициллин может быть выделен из реакционного продукта при помощи способа, обычно применяемого присинтезе пенициллина. Твк, например, продукт экстрвгируют подкисленной водой,40устанавливают величину рН полученногопри .этом водного раствора на уровнеизоэлектрической точки синтетическогопенициллина и затем жидкость концентрируют для осаждения продукта в формекристаллов, Кроме того, после экстракции продукта диэтиловым эфиром прибавляют соль щелочного металла, такую какнатриевую соль органической карбоновойкислоты, такой квк 2-этилгексановаякислота, благодаря чему синтетическийпенициллин выделяется в форме своейсоли, образуемой с щелочным металлом.Или после экстракции продукта этилацетатом синтетический пенициллин вы 55деляют в форме соли щелочного металла,по описанному выше способу.П р и м е р 1. В 45 мл дихлорэтвна.растворяют 4,5 г бензилпенициллинпиввлилоксиметилового эфира и после прибавления к раствору 4,12 мл М, ) -диметилвнилинв смесь охлаждают до температурыо-25 С. Затем к смеси прибавляют 2,3 г пятихлористого фосфора, и полученную смесь перемешивают в течение 1,5 чопри температуре 255 С. После этого к смеси прибавляют 35 мл метанола при той же температуре и перемешивают в течение 2,5 ч, благодаря чему образуется раствор иминоэфира, К раствору прибавляют 6,86 мл Я, К -диметиланилинв и при перемешивании смеси при охлаждеонии до температуры -25+5 С понемногу вводят 2,5 г гидрохлорида И(-)-об -фенилглицилхлорида за 1 ч. Затем после перемешивания смеси в течение 3 ч при той же температуре смесь выдерживают в течете 16 ч при температуре от -20 до -25 С, После прибавления 30 мл лединой воды к жидкому реакционному продукту с последующим энергичным перемешиванием в течение 10 мин при темо первтуре в интервале между О и -15 С образовавшуюся водную фазу отделяют от.фазы дихлорэтана. фазу дихлорэтана промывают 30 мл 0,2 н. раствора соляной кислоты, насыщенного хлористым натрием, а затем 30 мл насыщенного водного раствора хлористого натрия, сушат нвд безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении и при низкой температуре, благодаря чему получают маслянистый остаток. Остаток тщательно промывают 50 мл петролейного эфира и затем прибавляют небольшое количество изопропилового спирта с последующим перемешиввнием, благодаря чему осаждаются кристаллы, После прибавления 20 мл диэтилового эфира и перемешивания кристаллы выде ляют путем фильтрования, промывают небольшим количеством диэтилового эфира и сушат для полу-.ения 3,8 г гидрохлорида ампициллин,пивалилоксиметилового эфира 1/2 гидрата с выходом 74,4%, Температура плавления продукта составляет 155-157 С (разложение);оЖ =Ф 202 (С = 1, вода).20Результаты элементарного анализа из расчета на СН 5 ОМ 508 СК 1/2 НОр вычислеко,%; С 51,91; Н 6,14; К 8,26.Найдено,%: С 51,31; Н 6,13; 1 Ч 8,05,П р и м е р 2. Пользуясь способом, описанным в примере 1, употребляя 20 мл дихлорэтанового раствора, содержащего 2,8 г хлорангидрида 2-( К -хлорфенокси)- -2-метилпропионовой кислоты вместо 2,5 г Ц -(-)- СС -фенилглицилхлоридв, получают 3,5 г белых кристаллов пиввлилохсиметилового эфира 6-2 -( И-хлорфенокси)-2 -метилпропионамидо- -пенициллановой кислоты с т,пл, 1 01- 102 С; выход 66,2%, Результаты элементного анализа из расчета на С 1 Ч )(Я И 2 О СЕ вычислено,9 о; С 54 70 Н 5 93 Я 5 3.Найдено,",(. С 54,71; Н 6,05; М 5,47,П р и м е р 3, В 400 мл диметилформамида суспендируют 37,2 г(0,1 моль) калиевой соли бензилпенициллина и 2 г бикаобоната калия и после прибавления к суспензии 27,9 г (0,1 моль) хлооида трифенилметила смесь перемешивают в течение 24 ч при комнатной темпеоатуое.Полученный жидкий реакционный продукт смешивают с 1 л диэтилового эфира и 1 л воды и после дос-аточного пеое 15 мешивания смеси образ авшийся эфирный слой отделяют от смеси. Зфионый 1 астеор промывают 300 мл воды и после этого сушат над безводным сульфатом магния. Затем эфир отгоняют и полученный мас 20 лянистый остаток обоабатывают петоолейным эфиром для получения кристаллов, который выделяют путем фильтоования, лромывают петролейным эфиром и сушат25 для получения 54 г бесцветного порошкообразного трифенилметилового эфиоа бензилпенрциллина, плавяшегося пои темоператуое 143-144 С (с разложением), выход 93,5%.П р и м е р 4, В 58 мл дихлорэтана ЗО раствоояют 5,8 г тоифенилметилового эфира бензилпенициллина, после прибавления к раствооу 4,12 мл , К -диметиланилина смесь охлаждают до температуры -2,э С. -атем к смеси поибавляюто 35 2,3 г пятихлористого фосфора и полученную смесь перемешивают в течение 1,5 чо опри темпеоатуре -25 С + 5 С, Затем после поибавления к смеси по каплям 40 мл метанола пои той же температуре40 и перемешивании в течение последующих 2,5 ч получают раствор иминоэфира. К раствору прибавляк т 6, 86 мл ), Ц -диметиланилина и при пеоемешивании смеси при охлаждении до -25 + 5 С понемногуо 45 за 1 ч к смеси поибавляют 2,5 г гидрохлорида 33 -(-)- 20 -фенилглицилхлорида. После этого смесь перемешивают в течение 2 ч при той же температуре и пос 50 ле прибавления к смеси 50 мл ледянои воды ее энергично перемешивают в течение 20 мин при температуре в интервалеомежду 0 и -5 С, К жидкому реакционному продукту прибавляют перлит (изготавливаемый фирмой "Токо Перлит К.К"), а затем проводят фильтрование. Перлит промывают 10 мл воды, промывные воды объединяют фильтратом и смесь оставляют стоять для образования водной фазы и дихлооэтановой фазы, после чего их отделяют одну от доугой,Полученную дихлорэтановук фазу экстрагиоуют тоемя пооциями воды по 20 мл. Экстракт объединяют с полученной ранее водной фазой и смесь промывают двумя порциями метилизобутилкетона по 50 мл для получения прозрачного бесцветного водного раствора с величиной рН, равной 3,5.Результаты испытаний на диске с В.:-;.И 1 ь показали, что обшее количество образовавшегося в водном оаствоое ампициллинасоставляет 2 72 г (выход 77,5";). Водный раствор смешивают с 105 мл лигроинового оаствора, содер - жашего 35 мл жидкого ионита ЬЛисмесь встряхиваот в течение достаточного воемени, После поомывания системь обоазовавшуюся водную фазу отделяют и поомывают 50 мл лигооина. Величина оН полученного таким способом водного оаствооа составляет поимерно 4. После отрегулиоования величины оН водного раствооа при помоши 10;с-ного волн.,го аммиака раствоо промывают 50 мл метилизобутилкетона. Г 1 ои к (:центоировании водного раствора при пониженном лавлео,. нии пои температуре иже 10 С обоазуются коисталлы, Реакционнук( продуктовую смесь концентоиоуют, полученной суспензии дают охладиться в холодильнике, и коисталлы выделяют путем фцльтоования. Пои промывании коисталлов небольшими количествами метилизобутилкетона, а затем водой и суд кн получакт206 г (выход 64,3 оь ) белых игольчатых коисталлов тоигидоата гмпициллина, плавящихся пои тепературе "00 - "03 С(разложение); оЦ - + 55=1, вода),Степень чистоты поодукта составляет950 мкг/мг по результатам биологического количественного анализа с использованием В.Б.Ы 2 бП р и м е р 5. В 37 мл диметилформамида суспендируют 17,1 г калиевой соли бензилпенициллина и после поибавления к суспензии 12 г хлооида бис-( Л -метоксифенил)-метила смесь пеоемешивают 4 ч при комнатной температуре. Реакционную продуктовую смесь смешивают с 800 мл диэтилового эфиоа и 300 мл воды с последуюшим достаточным встряхиванием и после выдержки смеси слой эфирного раствора отделяют от фазы водного раствора. Отделенный эфионый оаст-, вор промывают разбавленным водным раствором карбоната натрия и затем водой и сушат над безвсдным сульфатом натрия. После этого эфир отгоняют и остаток об62670312о10 мл при температуре ниже 40 С, После установления величины рН концентрата на уровне 5 при помощи разбавлена- ной соляной кислоты, концентоату даютохладиться в холодильнике для получения коисталлов, которые выделяют путем фильтрования. После промывания кристаллов небольшим количеством воды и после з- их сушки получают 1,.1 г игольчатых белых кристаллов тригидрата ампициллина.Степень чистоты продукта равняется 945 кмг/мг по данным биологического 30 50 55 рабатывают растворителем, состояшим избензола и петролейного эфиоа, причемпроисходит образование кристаллов. После выделения кристаллов путем фильтровния и сушки их при пониженном давленииполучают 24 г (выход 93%) бесцветного порошкообгазного бис-(- И -метоксифенил)-метилового бензилпенициллина с,отемпеоатурой плавления 130-132 С (раложение). Результаты элементарногоанализа из расчета на С 1 Н 52 И) 9;Вычислено,%: С 66,41; Н 5,75;Я 5,00,Найдено, %: С 66,30; Н 5,81;К 4,98,П р и м е р 6. В 28 мл дихлорэтана15растворяют 2,8 г бис-( 1.1 -метоксифенилметилового эфира бензилпенициллина ипосле прибавления к раствору 2,1 мл диметиланилина смесь охлаждают до темо 20пературы -25 + 5 С, Затем к смеси прибавляют 1,2 г пятихлористого фосфооа иполученную смесь перемешивают е)це1,5 ч при той же температуре. Послеприбавления 18 мл метанола при темо 25пературе -25 + 5 С смесь перемешивают в течение 2, 5 ч. Жидкий оеакционный продукт смешивают с 3,4 мл диметиланилина и пои перемешивании смесипри температуое -25 + 5 С к смесипятью порциями, вводимыми каждые15 мин, поибавляют 1,25 г гидрохлооида 2 -(-)- Оо -фенилглицилхлорида.После этого при перемешивании системыв течение 1 ч пои той же температуое35получают прозоачный оаствоо. Жидкииоеакционный продукт выдеоживают 16 чо,в холодильнике при темпеоатуое -20 С.Затем к жидкому реакционному продуктуприбавляют 70 мл 0,1 н. соляной кисо. долоты пои перемешивании при О+5 С исмесь энергично перемешивают в течение 4 ч пои той же темпеоатуре, Полученную водную фазу отделяют от дихлорэтановой фазы и полученную дихлорэтано 45вую фазу экстрагируют двумя пооциям )водь) по 20 мл, Экстракт объединяют сполученной оанее водной фазой и смесьпромывают двумя пооциями метилизобутилкетона по 30 мл для получения бесцветного и прозрачного водного оаствооа свеличиной рНравной 3. Результаты метода с диском, включающего использование В.".)цЪ 6 Е)с;, подтверждают, чтополученный водный раствоо содержит1,45 г ампициллина. Выход 83,2%,Величину рН водного раствора устанавливают около 6 прибавлением бикаобоната натрия, раствор концентрируютпри пониженном давлении до объема около количественного анализа,Темпеоатура плавления 00-202 СЭо(разложение);(о = + 256 (С =1, вогвда.П р и м е р 7. В 930 мл диметилфоомамида суспендиоуют 93 г калиевойсоли бензилпенициллина и к суспензииприбавляют 10 г 2,6-ди-т р е т-бутилфенола и 2 5 г бикарбоната калия,Суспензию охлаждают до температурыбв интервале между -10 и -15 С и понемногу 5 ч вводят при перемешивании100 г 3,5-ди-т о е т-бутил-оксибензилбромида.После перемешивания в течение 1 чпри той же температуое реакционнуюсмесь диспергируют в 2 кг ледяной водыи к смеси прибавляют 1 л диэтиловогоэфира, после этого перемешивают, Образовавшуюся эфигную фазу отделяют отводной фазы и водную фазу экстрагируютдвумя пооциями диэтилового эфира по300 мл, Экстракт объединяют с эфирнымраствооом, смесь поомывают 500 мл1%-ного водного раствооа бикарбонатанатоия и затем 500 мл воды и сушатнад безводным сульфатом натрия, Эфирный раствор концентрируют до объемаоколо 300 мл и концентоат смешиваютс 400 мл петролейного эфиоа и перемешивают пои охлаждении льдом, благодаоячему образуются кристаллы. После выдеожки системы в течение нескольких часов пои охлаждении коисталлы выделяют путем фильтоования. После промывания коисталлов небольшим количеством петролейного эфира и сушки получают 127 г (выход 91,5%) 3, 5 - ди-трет-бутил-оксибензилового эфира в виде белых игольчатых кристаллов. Темпеоатура плавления оавняется 100 - 1.02 С; ( о 7= + 1 213" (С 1., этанол). Результаты элементного анализа изоасчета на С 51 Н 001 ф,вычислено,%, С 67,36; Н 7,2 );Я 5,07/растворяют 5,63 г 3, 5 -ди-т р е тбутил- оксибензилового эфира бензилпенициллина и после прибавления к раствору 4,12 мл ), Ц -диметиланилина смесь охлаждают до температуры -25 С + 5 С, Затем после прибавления 2,3 гопятихлористого фосфора смесь перемеши вают 1 ч при температуре -25 С + 5 С,о о 1 О После этого при охлаждении смеси доо-25 С 15 С, прибавляют по каплям 40 мл метанола и полученную смесь перемешивают еще 1,5 ч. Полученныйщ 15 таким способом жидкий реакционный продукт смешивают с 6,86 мл Й,И -диметнланилина и при охлаждении смеси до температуры -25 + 5 С, понемногу прибавляют к смеси за 1 ч при перемешивании 2,5 г гидрохлорида 3:) -1-)-об -фе- О нилглицилхлорида. Затем после перемешивания смеси в течение 2 ч при той же температуре, смесь выливают в 200 г ледяной воды, подкисленной соляной кислотой (рН 2-3). Полученную смесь перемешивают в течение достаточного времени и затем выдерживают ее для обоазования водной фазы и дихлорэтановой фазы, после чего первую отделяют от последней. Полученный водный раствор 30 экстрагируют двумя порциями дихлорэтана по 20 мл. Экстракт объединяют с полученным ранее дихлорэтановым раст вором и смесь промывают двумя порциями водного раствора соляной кислоты с рН 3 по 50 мл и затем сушат над безвод ным сульфатом магния. Дихлорэтановыйораствор охлаждают ао 0 С и при переомешивании раствора прн 0 С прибавляют 3 мл диэтиламина и перемешивают 4 Ооеще 1,5 ч при 0 С. Затем к раствору прибавляют 20 мл воды и величину рН водной фазы устанавливалт на уровне около 2 при помощи разбавленной соляной кислоты, вводимой при перемешива нии. Слой водного раствора отделяют от слоя дихлорэтанового раствора и дихлорэтановый раствор экстрагируют двумя порциями воды по 10 мл. Смесь экстракта и водного раствора, выделение которого описано выше промывают двумя порциями метилизобутилкетона по 20 мл и объем смеси устанавливают 50 мл. После исследования водного раствора методом алектрофореза на фильтре при высоком потенциале обнаруживается только одно пятно, д зюшее положительную реакциюснингидрином, которое соответствует ампициллину. В результате анализа на диске с использованием В,б и ЬО б бподтверждено, что водный раствор содержит 2,8 г ампициллина. Выход 80,5%После установления величины рН вод"ного раствора на уровне 5 цри помощиводного аммиака, раствор концентрируютдо объема около 10 мл при пониженномдавлении и при низкой температуре и концентрат выдерживают в холодильнике,5 лагодаря чему образуются кристаллы.Кристаллы выделяют путем фильтрования,промывают небольшим объемом ледянойводы и сушат для получения 2,1 г (выход 52 %) белых игольчатых кристалловтригидрата ампициллина, плавящихся приотемпературе 200-203 С (разложение).03= + 256 (С=1, вода),Результаты биологического анализапоказывают, что степень чистоты продукта составляет 960 мкгУмг.П р и м е р 9. В 400 мл диметилформамида суспендируют 38,8 г (0,1 моль)калиевой соли феноксиметилпенициллинав 2 г бикарбоната калия ипосле прибавления к суспензии 27,9 г (О, 1 моль) хлористого трифенилметила, смесь перемешивают в течение 24 ч при комнатнойтемпературе.К жидкому реакционному продукту прибавляют 1 л диэтилового эфира и 1 лводы и после перемешивания смеси втечение достаточного времени с последующей выдержкой отделяют образовавшийся слой эфирного раствора. Эфирный раствор промывают. 300 мл 1%-ноговодного раствора бикарбоната натрия, азатем 300 мл воды и сушат над безводным сульфатом магния. Эфиротгон:яют и послеобработки полученного маслянистого остатка петролейным эфиром, получают кристаллы, которые вьщеляют путем фильтрования, промывают петролейным эфиром и сушат дчяполучения 54,6 г (выход 92%) аморфного порошка трифенилметилового эфирафеноксиметилпеннцнллина плавяшегосяпри температуре 55-57 С (разложение),П р и м е р 10. В 58 мл аихлорэтана растворяют 5,8 г трифенилметилового эфира бензилпенициллина и послеприбавления к раствору 4,12 мл Ц , Идиметиланилина, смесь охлаждают цоо,температуры -25 С, Затем прибавляют2,3 г пятихлористого фосфора и полученную смесь перемешивают в течение 1,5 чопри температуре -25 + 5 С. Поддерживая температуру смеси на уровне -25о+ 5 С, прибавляют по каплям 40 мл метанола к смеси, полученную смесь перемешивают 2,5 ч при температуре -25+5 С.-4-карбооксали 25 3 ислоты1.6 -азид кислоть 92 К вания бикарбон благодаря чему получают раствор имино-эфира, жидкий реакционный продукт смешивают с 6,86 мл Й, Й -диметиланилинаи при перемешивании смеси при темпеоратуре -25 + 5 С, прибавляют по каплям 20 мл дихлорэтанового раствора,содержащего 2,24 г хлорангидрида2 Ь - Ж -Феноксимасляной кислоты эа15 мин. После этого смесь перемешиваоют 3 ч при температуре -25 + 5 С, выдерживают 16 ч в холодильнике от -2010до -25 С,Жидкий реакционный продукт выливают в 100 мл воды при охлаждении доо0-5 С и после перемешивания смеси иее выдержки отделяют образовавшийся15слой водного раствора от слоя дихлорэтанового раствора, После промываниядихлорэтанового раствора 50 мл холодной воды, раствор экстрагируют двумя20порциями холодного 2%-ного водного раствора бикарбоната натрия по 50 мл, Экстракты объединяют и промывают 30 млдихлорэтана.После отделения водной фазы и поме 5щения слоя диэтилового эфира объемом50 мл на слой водного раствора и послеперемешивания при охлаждении величинурН фазы водного раствора устанавливаютна уровне 2 путем прибавления по каплям 10%-ной фосфорной кислоты, После30достаточного перемешивания смеси ивыдержки смеси, образовавшуюся эфирную фазу отделяют от водной фазы. Отделенный водный раствор экстрагируют 20 мл диэтилового эфира, экстракт объединяют с эфирной фазой, отделение которой было описано выше и полученный эфирный раствор промывают 20 мл холодной воды и сушат над безводным сульфатом магния, После прибавления 50%-ного ( вес/вес) раствора калиевой соли 2-этилгексановой кислоты в 11 -бутаноле, вводимого по каплям при перемешивании и при охлаждении раствора льдом, образуются кристаллы, которые выделяют путем фильтрования, промывают небольшим количеством метилиэобутилкетона и диэтилового эфира и сушат для получения белых порошкообраэных ф кристаллов калиевой соли об -феноксипропилпенициллина, Продукт очищают перекристаллизацией с применением калиевой соли 2-этилгексановой кислоты.злКоличество продукта составляет 2,8 г (выход 67,4%). Температура плавления 194-196 С (разложение).Методом .)биоаутографии с ВЯиЬ 6 бб подтверждено, что полученный продукт представляет собой стандартный продукт. П р и м е р ы 11-30, Опыты вели, пользуясь методом, описанным в примере 10, с использованием каждой иэ кислот (К- СООН), приведенной в табл. 1 вместо хлорангидридаЯЬ -Об -феноксимасляной кислоты и получены целевые продукты.120-12 25 26 К(а 58 27 К(а 194-19 45,28 Н 51,3 рида Реакпионноспособноепроизводное Р -СООН Хлористый 2,6-диметоксибензоил Хлорангидрид циклогераниевой кислотыХлорангидрид этокситиокарбонилтиоуксусной кислоты Хлорангидрид а -карбоксифенилуксусной кислоты Хлоравгидрид об -карбокси-й -( 3-тионил) -уксусной кислотыХлорангидрид С 6 -метилтио-ОхлоркоричнойкислотыГидрохлорид ( 1 Н,5,6,7- -тетрагидро, 3-диазепин- -2-илтио)-ацетилхлорида Гидрохлорид (-)- сб -(3-тиенил) -глицилхлорида 2,5-0 ксазолидиндион- - спиро-(3-циклопентан)2-Этоксинафтилхлорид 2 - 06 -феноксибутирил- хлорид Э Ь - О -феноксибутирил- хлорид Гидрохлорид 1) -1, 4-цикло- гексадиенил-глицил-хлоПродолжение таблицы 1 195-197 М110-11 52 13-21 Тригидрат 194-196 В качестве исходного материала использовантрифенилметиловый эфир фенокси- метилпенициллина Вместо дихлорэтана в качестве растворителя употребляли толуол,а вместо М, Ю- -диметиланилина в качестве основ-ного материала употребляли пири200-20 Получен в форме1/2 гндрата