Способ получения производных 1-фталазона

ОП ИСАНИЕИЗОБРЕТЕН ИЯК ПАТЕНТУ 1 1) 50448 М Союз СоветскихСоциалистииескихРеспублик(ЗЗ) Япония02 76 Бюллетень %7ания описания 30.04.76 23 риорнтет 22.029835;9836;599 д 459905публнковано 25 Государственный комитеВоввтв Министров СССРо делам изобретенийи открытий.952.7 4 3) У 8 5) Дата опублико Иностранцы чиро Иноие, Масаюки Исикава, Такаси Цутии и Такио Сима-Мото(72) Авторы изобретен 1) Заявитель СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 1 ФТАЛАЗОНА топил, вралкип, причем предпочтительным вар кетил, дивпкиламино ьно диалкил, содержвш х атомов, аминоапкип тй радикал которого с еродных атома, фурфуенил ипи ветствии сспособу попроизводных бензин или фе предпочтитеп 5 угперодны ний влкильнь1 или 2 угл 01ОСИ липьная или пиридипьнвя груп-в к - атом водорода, анкил,Эо алкин, содержащий 1 - 6 утомов, в особенности алкип с ре дно"е тительлеродньтх т1 3 угпетитепьногруппа,где Р -адержащий 1-6 бенности алк дорода или алкип и, арин, предпо , карбамоильная родными ат фенил или;кил ( С з ) карбамоилкилсульфонипьнвя группа,алкил ( 1) супьфонилбенности анкил ( т еИ группа или арилсульфонип ленный или ветствии с этот апкипмов, цикпоа ьная группа, предпочтител ьная группа, в супьфонильная ьная группа,но предпочти нил содержит в особенност ру угле од;ш Изобретенйе относится к пучения новых соединений;1 - фтвпвзона формулы углеродных атомов, в осо, содержаший 1-3 углеродм водорода, алкил неразветвразветвпенный, причем ,в сооъредпочтительным вариантом одержит 1 - 6 углеродных ато кил апкенип, причем соглвстельйому варианту этот алке 2 - 5 углеродных атомови алкенил, содержащий 2 - 4 атома арил предпочтительно в соот- внтомпкип, ий 1 послед держит ильнвя20 504482 19. Составитель Я, ВозныйРедактор. Джарагетти ТехредА. ЙемьяноваКорректор И, окснч Заказ 16 62 Тираж 576 Подписное Ш 1Государственного кометета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская набд, 4/5Филиал П 11 Г 1 "Патент", г, Ужгород, ул. Гагарина,101,о т л и ч а ю щ и й с я тем, что проводят реакцию соединения формулы (11), где Р Р и Р имеют значения, определенные ф 3 выше; А - атом хлора с аммиаком или амином формулы (У ), где Р 1 и Й имеют значения, определенные выше.504462 мулы СН ОН 1)М О 055 почтительно фснииьцая ипи топипсупьфонипь- нвя группа:Я- атом водорода, атом гапогена, например хлора, брома, йода ипи фтора, предпочтительно хлора или брома, влкип, предпочтительно апкип с 1-6 углеродными атомами, в особенности алкип с 1-3 углерод- ными атомами или впкоксип, предпочтитепьно апкоксип, содержащий 1-4 углеродных атома; 1 ОМ -атом водорода етом гвлогена, например5 .,хлора, брома, йода или фтора, предпочтительйо хлора или брома, алкил, предпочтительно алкил (, в особенности алкил С.5, алкоксил,-6предпочтительно апкоксип С 4, аминогруппа, 15 ациламиногруппа предпочтительно аципаминогруппа С 5 апкоксикарбонипьная группа, предпочтительно апкокси С , карбонипьная группаили .карбамоипьная группа; Р и Й могут совместно означать 20 двухвапентный апкипеновый остаток, содержащий или. несодержащий гетероатом, предпочтительно атом кислорода ипи азота (помимо атома азота группы, которая отвечает общей формуле ЮРР), 25Эти соединения обладают физиологической активностью и могут быть использованы в качестве лекарственных препаратов,Способ поиучения производных формулы1 основан на известной реакции карбамип галогенидов с аммиаком ипи аминами и заключается в том, что соединения форр ОгдеР1 и 1 имеют указанные значения,подвергают взаимодействию с соединениями формулыл-с-сгде А-атом хлора ипи алкоксип, арипок-,. сил апкилтио-или артиптиогруппа,с последующим проведением взаимодействия обраэуюшегося соединения формулы гдеК и 0 и Л имеют укаэанныеззначения,с амиаком или амином формулы где; Р и Я имеют указанные значения,При необходимости промежуточное соединение формулыможно выделить л очистить. Поскопьку промежуточное соединение формулы ,1 Ч,.где А - атом хлора, является неустойчивым и его трудно оцистить, то процесс предпочтительно проводить в одну стадию беэ выделения и очис.ки промежуточного соединения 1 Ч, Однако в том случае когда в формуле Й А означает радикал, отличный от атома хлора, промежуточное соединение устойчивое и легко подвергается очистке.По предлагаемому способу проводят вза- и.лодействие между соединением формупы 11 растворенным или суспендированным в инертном растворителе, и эквимопярным количеством ипи избытком, который может изменяться, в частности, от 1,0 до 3 молей, соединения формулы Ю в присутствии ипи в отсутствии дегидрохлорируюшего агента. В качестве ири;леров таких растворителей или разбавитепей можно привести бензол, топуол, ксипоп эти повый эфир, диоксан, хлороформ, дихпор.ло чщр,в р тительном варианте в качестве дегидрохлорирующего агента или катализатора в реакционную смесь добавпяются амины, такие как диметипоцип -этипанипин, триэтилвмиц, М -опгп. эцдин или пир идин. В иредиочтительцоь варианте ервая стадия осуществляется в диапазоне темпеоратур от 10 до +50 С и обычно протека ет в течение 1-25 час до полного завершения реакции. И качестве примеров сое динеций формулы 111 можно нвзват= фосген апкипхпорформиаты, такие как метил или этцпхлорцормиат ор пхпорформиаты, такие как фециихлорформиат, алкилхлортиоформи аты, такие как метил иии этипхпортиоформиат, и арипхлортиоформиаты. такче как фенипхлортиоформиах. Предпочтительным орилхлорформиатом является фенилхлорформиат, поскольку он дешев и пегко достуиец, Фении можст быть эамешеийым ниц незамешеццым, например и-хлорфенипь ная п 5 ромфенипьная н и-нитрофенипьнвя группа, а также Ы - и ): -нафтипьная груп. пы.В качестве примеров соединений формупы й ложно привести 4-метоксикврбони поксиметил-тапозон; 4-феноксикарбони5045йоксимети 4 3.-фтапазон, 4- г хлорфеноксикарбонипоксиметип) =1-4 тапазон, 4-меттп-тиокарбонипоксиметиМ.-фтапазон, 4-мег ап- тиокарбонилоксиметип-фтапазон и 4-фениптиокарбонилоксиметип-фталазон. Предпочтительными являются производные 4-феноксикарбонипоксиметип-фтапазона.Вторая стадия обычно осуществляетсяопри 0-100 С, и реакция протекает до полного завершения за нескодько часов. Ам- рмиак ипи аминформулы М может быть использован в избыточном количестве, и обычно достаточно бывает избытка от 1 до 10.молей амина на 1 моль соединения фор,мулыЙ; В качестве примеров аминов 15формуеты Ч можно привести" такие первич.ные амины, как метил-, этип-, пропилизоаропил- бутип-, амип, алпип цикпогексич- бензип-,-димтипаминоэтип,ф -диэтипаминопропип, пинопип и Фурфу-Мрипамин, и такие вторичные амины, как ди-метипамин, диэтипамин, пирропидин, пиперидин, Ч -метиппиперазин а морфпин, Кроме того, можно мспопьзо: ь .1 р".матическиеи:.рвичные и вторичные а ., анример,опуидин и 3 аминопири:байитин.,Когда А - атом хлор :;рая стацич,;:ычно протекает в сред ого же самого9створитепя что и пер;,- ,. При проведеЗО.и второй стадии в кач. ;ве дегн "я -.рЦруюшего агента может быть испог,.анизбыток реагирующего чина форм.пОКако в том слу".аэ когда А не ачает атом хлора, вторая стадия моке, ътГьосуществлена в присутствии ипи отсутствиирастворителя и в присутствии дегидрохпорируюшего агента. Предпочтительными растворителями дпя осуществления второй стадииявляются,метанол .таноп и пропаноп. КоЭ4 Онечный продукт можно вьщепнть и очиститьв соответствии с обычными способами.П р и м е р 1, 4-Феноксикарбонипоксиметип-фталазон.К раствору 5 г 4=оконпетин-фталазона и 25 мл пириднна добагняют 6 г фенипхлорформиата при охлаждеции. Оставля-,ют на ночь при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривают нри пониженномдавлении и разбавляют водой. Садок фины- щруют и кристаплизуют из эфира, получая .6 г4-+еноксикарбонилоксилотн-фталазоца ст. пп. 113-114 С,4 Карбамохсиметнн-фтапазон.К раствору 6 г 4-сеноксикарбонипокси- цметит-фталазоца, опцсаццому в вышеприведенном примере, в 100 лп метиповогоспирта добавляют 2 г аклнаха при комнатнойтемпературе. Оствпяот на ночь, а затемупаривают, остаток христаллнзуют из мети- О 426пового спирта, получая 3,1 г 4-карбамоко симетип 1-фтапазона с т.,цл. 230 232 С.Вычислено,%: С,79; Н,14 -19,17СН,О,И Найдено,%; С Б 5,03; Н 4,20; И 19,30П р и м е р 2. 4-Й-метипкарбамок симетилД-метокси-метил4 талазон,К перемешиваемой смеси 4 мл 30%чого водного раствора монометипамина и 50 мп метипового спирта, добавляют 2 г 4-фенок сикарбонилоксиметип-метокси-метил 1--Фтапазона, полученного по примеру 1, .ПЯ:", пе этого реакционную смесь оставляют на ночь с последующим упариванием растворитепя. Остаток экстрагируют, хлороформом и хпороформный экстракт промывают поспедоватепьно 5%-ным раствором едкого натраи водой. Далее хлороформ отгоняют и оста: ток кристалпизуют из смеси метиловс го спирта с этипацетатом, получая 0,7 г 4- Й -метипкарбамоксиметип)-7-метокси-о-2-метип-фталазона с т. пп, 171-173 С.Вичиспено, %: С,76; Н 5,79;Я МСт цФЗНвйено, %: С,65; Нефф 5147; И, -15 е 2П р и м е р 3. 4 г 4-метиптиокарбо. нилоксиметип-фтапазона, полученного с испопьзованием в качестве исходных реагей тов 4-оксиметип-4 тапазона и метипхлор 4 тиоформиата по примеру 1, растворяют в 20 мп метипового спирта. После этого, краствору добавляют 1 г диметипамина при перемешивании, Палее реакционную смесь оставляют пр. комнатной температуре начас, упариваот при пониженном давлении,. остаток кр; с. аппизуют из смеси этилыиета- та с петротейным эфиром, получая 0,6 г 4-( И , Й -д,метнпкарбамоксиметип- -фталазона с. т. пл. 174-176 С.Вычислено, %: С,29. Н,30; Ч -17,00,Н,О,ИНайдено, %, С,21; Н,36;М -17,22П р и м е р ы 4-21, По примеру 1 по лучают производные 4-феноксикарбоннпоксиметил-фталазона формулы И на основе реакции производных 4 оксиметип-фтапазона 4 ор.луны П с феннлхлорформиатом, Затем проводят реакцию производных 4-фенок, сихарбон 1 ноксиметил-фталазонд формулы 1 У с метипамином аналогично примеру 2 и получают продукты формулы Т с выходом 80-90%, хак это проиппюстрированно в табп. 1.По примеру 2 провдят реакцию 4:феноксикарбонилохсиметил-фталазона, получен ного в примере 1, с амина,ш формупн У. Е резупьтате получают продукты, перечнспен ные в табл. 2, с выходом 80-90 оо.П р и м е р ы1-5 й. По приора504482жуточными соединениями формулы У иаминами формулы Ч, в результатечего получают продукты формулы Х с выходом 80-90%, как это проиллюстрировано в табл. 3,1 4 проводят реакцию соединений формулыИ с соединениями формулы Ш, например фенилхлормиатом, фенипхлортиоформиатом ипиметийхпортиоформиатом. Затем проводятреакцию между образовавшимися промеТаблица 1 Температураплавленияопродукта, С При- медМ 4 Таблица 2 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 НСНуННСНННННННСНСН ВСНзУ 2СН 3 СбфО504482 13а эфирный раствор поспедовательно промывают 10%-ным раствором едкого патра и водой. После высушивания эфир отгоняют, а к маслянистому остатку добавпяют 1 г щавелевой киспоты, и смесь кристаллизу ют из этилового спирта, попучая 3 г оксапа; та 4- Ф -( А -диметипаминопропип)-Ъарба- моксиметип-фталазона с т, пп. 168-169 С;Вычислено, %: С 52,93; Н 5,92; Й 13,71,)ю Сц НД."3 И 4. (СООН), 0 Найдено, %; С 52,78; Н 5,86; 14,00 П р й м е р 62, 2 г 4-феноксикарбо ,нипбксиметил-фталазона, подученного в примере 1 раотворяют в 30 мд матаиопа.К перамеюиваемому" раствору добавпяют 4 г )а Ч -метилпипервзита. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 час, а затем отгоняют мета-. ноп, Остаток кристаплизуют из метанола, получая 1,3 г 4- Й, Й -(этиленметйфй-" 20 ,мино-этилен) карбамокс иметип -1-фтапазо ;нарВычислено, %. С 59,59; Н 6,00 Й 18,53 С,Н),О, . 14Найдено, %: С 59,71; Н 5,89; И.18,60 П р и м е р 63. По примеру 61 по пучают 4-феноксикарбонипоксиметип-мефтип-фталазон на основе 4-оксиметипм" -метил-фталазона, а затем проводят ре 4/ акцию 4-феноксикарбонипокс иметип-ме типфтапазона с 3 -диметипаминоэтила мином. В результате попучают 4- д- -(-диметипаминоэтип) карбамоксиметифо -2-метип-фтапазон с т. пп. 193-195 ( (перекристалпизация из этанола).П р и м е р ы 64 74. По примерам61-62 проводят реакцию производных 4. -оксиметип 1 фталазона обшей формулы 11 с фенипхпорформиатом, попучая производ) ные 4-феноксикарбонипоксиметилфтала зона обшей формулы ХЪУ. Затем проводят реакцию соединений обшей формулы ХУ с аминами формулы У с обшим выходом прф дукта 70-90%, как это проиппюстрированр1 в табл, 5.1 О СЯ Он где А - атом хлора и оксильная, алкилтиоли алкоксильная, арилили арилтиогруппа, и ия общей формудыЩ азующиеся соедин Р( н,асО ыеамФормула изобретения 1. Способ получения производных 1-фталазона формулы 1 .(Ь(СН,осИРр,где Р - атом водорода или алкил;атом водорода, неразветвленныйили разветвленный алкил, цикдоалкил, алкенил, арил, аралкил, диалкиламиноалкил, фур. фурил, пиколил или пиридид;К - атом водорода, алкил, арид, кароамоил;1 Ю - адкилкарбамоил;20Щ 4 - диалкилкарбамоил, алкилсульфонил или арилсульфонил;Р - атом водорода или галогена, алкил или алкоксил;Р - атом водорода или галоген , алкил, алкоксид, амико- или ациламиногруппа,алкокси(карбонил или карбамоил:,Р и К могут означать сове.(естнодвухвалентный алкиленовый остаток, содержащийили не содержащий гетероатом, 3)отличающийся тем,чтосоединение формулы Б 1где К Р, Р имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с соединениями формулы Ю где 9 й К и А имеют вышеуказа значеНия, подвергают взаимодействию миаком или амином (рормулы 7,кйх, ,где У и Р имеют указанные значения.Приоритет по п(изнакам:27,02.71 при Б- атом водорода илиалкид; 5 - атом водорода, перазветвденныйили разветвленный алкин(, циклоалкил илиалкенил, арил, аралкил, фурфурильная, циколидьная или пиридильная группа; К и Уватом водорода; Р и Рй могут означатьдвухвалентный алкиленовый остаток, содержащий или несодержаший гетероатом; Аалкоксильная, арилоксильная, алкилтио- илиарилтиогруппа;27.02,71 при К- атом водорода илиалкид; Е - атом водорода, неразветвленный или разветвленный адкил, циклоалкилили алкенил, арил,аралкил, фурфурильная,пиколидьная или пиридидьная группа;атом водорода, алкид или арил; Б и Руатомы водорода; Е и Р могут означатьдвухвалентный алкиленовый остаток, содержащий или не содержащий гетероатом, о тл и ч а ю щ и й с я тем что проводятреакцию соединения формулы (И), где ЦР и Р определяются, в соответствии с вышеизоженным, с фосгеном, а затем проводят реакцию образовавше ося соединенияформулы (О), где й Р и Р определяктся в соответствии с вьшеи"-ложенным иА - атом хлора с аммиаком или аминомформулы (У ), где Я и Рв определяютсяв соответствии с вышеизложенным;10.08.71 при Р -атом водорода илиадкил; Р, - атом водорода, неразветвленныйили разветвленный адкил; циклоалкил, алкенид, арил аралкил, фурфурильная, пиколильная или пиридильная группа;- атом водо-рода, алкил, арил; Б.,4 - атом водорода илиатом галогена, алкил( или влкоксил; Рдатом галогена, алкид, алкоксил, амино-,ациламино-, алкоксилкарбонильная или карбамоидьная группа;Р и Р могут означать двухвалентны 3 Г%алкиленовьй остаток, содержащий или несо-,держащий гетероатом; А - алкокси-, арилокси-, алкилтио- или арилтиогруппа;10.08.71 при Р 1 - атом водорода илиалкил; В - атом водорода, неразветвденный или -разветвленный алкил или циклоалкил, алкании, арил, аралйл, фуррурнлинан,пиколильная или пиридидьная группа; йатом водорода, алкил или арил; Й - атомводорода или галогена, алкил или алкоксил;Р - атом галогена, адкил, адкоксил, амино-, ациламино-, алкоксикарбонильная иликарбамоильная группа; Р и Ы, могут означать двухвалентный алкиленовый остаток,содержащий иди не содержаший гетероатом,