Способ получения пирролидинонов

.8)19 Шамбо 8 ИЯ ПИРРОЛИДИНОНОВ ается замещенных общей ф-лы-алкил; или фен может б ОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССРО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ ИСАНИЕ ИЗ(57) Изобретение каспирролидинонов (ЗП) етени 113 " логеном, СН или СР, или дигалогеном, одинаковыми или различными, или диметоксигруппами), которые оказывают действие на центральную нервную систему. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Их синтез ведут циклизацией-аминированного эфира общейф-лыК СН -3 Ф СН(ИНд)СН,-СК,К -С(0)-О-Алк, где Алк - низший алкил; К, - К указаны вьппе, Новые вещества оказывают воздействие на спонтанную двигательную способность при дозе 00 мг/кг до 993, на потенциализацию наркоза у пентобарбитела до 802, на конвульсив" ное действие от электротока при дозе 91-108 мг/кг, на конвульсионный и смертоносный антагонизм, вызванный бикукулином, в дозе 33-240 мг/кг.7 табл.18 17 1391497 Продолжение табл.7 Продукт Токсичностьа Х 1 40 Не определено Не определено ЯК 42508 ЯК 42717 ЯК 42725 ЯК 42726 100 20 Соединение А 60 Составитель И,Бочарова Редактор А.Ворович Техред М.Дидык Корректор С,ШекмарЗаказ 1787/58 Тираж 370 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий113035, Москва, Ж, Раушская наб д. 4/5 Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул, Проектная, 4 ЯК 42003 ЯК 42004 ЯК 42008 ЯК 42009 ЯК 420 О ЯК 42354 ЯК 42401 250 ещ/Зса р.о. 500 ющ/Зс р.о. 1000 а/Зса р.о, 1391497Изобретение относится к областиполучения новых пирролидинонов общейформулы1 Огде й, - водород или С, - С -алкил 1К- прямой или разветвленныйС, - С -алкил или фенил;К - тиенил, незамещенный Феиил или фенил, замещенныйодним атомом галогена, мети-,лом или трифторметилом, илиФенил, замещенный двумя атомами галогена одинаковымиили различными, иди двумяметоксигруппами,активно воздействующих на центральную не рв ную сис тему.Белью изобретения является разра 25 ,ботка на основе известных методов способа получения новых соединений, - обладающих ценными фармакологическими свойствами.П р и м е р 1. 3-этил-(2-фторфенил)метился-метил-пирролидинон: Р 42001.а, Сложный этиловый эфир 4-кето- этил-12-фторфенил )-2-метилвалериановой кислоты,Растворяют 18,5 г натрия в 250 мл 35 абсолютного этилового спирта, затем добавляют 110 г сложного диметилоного диэфира 2-этил-метилянтарной кислоты и 72 г 2-фторцианида бенэила.Выдерживают с дефлегматором 6 ч 40 при перемешинании, затем поддерживают перемешинание и течение ночи при комнатной температуре.После выпаривания растворителя добавляют 500 мл воды и затем экстрагируют 2 раза по 500 мл эфира.Водную фазу подкисляют до рН 4 уксусной кислотой, затем экстрагируют хлороформом, сушат над сульфатом нат рия и вьпаринают растворитель под вакуумом, Добавляют к остатку 235 мл воды, 775 мл уксусной кислоты и260 мл концентрированной соляной кислоты, затем нагревают с дефлегмато ром в течение 1 ч и атмосфере азота; раствор зятем выпаривают в вакууме добавляют дихлорэтан, промывают водой,органические фазы сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме.К остатку добавляют 300 мл абсолютного этанола 6 мл концентрированной серной кислоты, затем нагревают с дефлегматором в течение 24 ч. После выпаривания этанола извлекают дихлорэтаном, моют водой, насьпценным раствором хлорида натрия и сушат над сульфатом натрия.Получают 63 г сложного этилового эфира 4-кето-этил-(2-фторфенил)- 2-метилвалериановой кислоты.в, Сложный этиловый эфир 2-этил- (2-фторфенил) -2-метил-гидроксииминовалериановой кислоты.63 г сложного т -кетоэфира, приготовленного вьппе, растворяют в 360 мл 96 -ного этилового спирта (по объему) и 125 мг воды. Добавляют 19 г хлоргидрата гидроксиламина и 35 г безводного ацетата натрия. Нагревают с дефлегматором в течение 11 ч, После выпаривания раствора извлекают дихлорметаном, промывают водой, насы - щенным раствором хлорида натрия, затем сушат над сульфатом натрия, Растворитель выпариваюг в вакууме, затем остаток хроматографируют с 600 г двуокиси кремния ацетатной смесью этил-пентана (25/75 об).Получают 20 г сложного этиловогоэфира 2-этил-( 2-фторфенил )-2-метил-гидроксииминовалериановой кислоты.с. ЯК 42001.20 г оксима, полученного выше,помещают в автоклав, добавляют 100 мл90 -ной уксусной кислоты и 10 г 5%ной платины на угле,Гидрогенизацию осуществляют под давлением 20 атм, при обычной темпеРратуре в течение 10 ч. После фильтрования на НуГ 1 осе 11 выпаривают растворитель, остаток извлекают водой, добавляют концентрированного едкого натра рН 11 без охлаждения. По истечении 15 мин экстрагируют дихлорметаном, промывают водой, затем насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия, затем выпаривают н вакууме. Остаток хроматографируют с 250 г двуокиси кремния, элюант - смесь дихлорметана и ацетата этила ( 60-40 об ).Полученный продукт перегоняют,т.кип. = 175-180"С, при 0,0 мм Н 8,получают 1,5 г целевого продукта.П р и м е р 2. 5- (4-фторфенил) -метил-метил- пирролидинон:БК 41882,а. Сложный этиловый эфир 4-кето 5-(4-фторфенил )-2-метилвалериановойкислоты.Работают, как в примере 1 и с теми же количествами, но исходя иэи-фторцианида бенэила и сложного метилового диэфира 2- метилянтарнойкислоты.Сложный у-кетоэфир, полученныйтаким образом, перегоняют в вакууме;т.кип. 120-130 С при 0,05 мм Н 8.Рекуперируют 42 г продукта.в. ЯК 41882.42 г полученного выше продуктарастворяют в 800 мл метанола, добавляют 145 г ацетата аммония, затем7,8 г цианборогидрида натрия. После16 ч перемешивания выпаривают З 4раствора в вакууме, затем извлекают400 мл воды, добавляют 200 мг уксусной кислоты, затем перемешивают в течение 1 ч, прежде чем нейтрализоватькислым карбонатом натрия. Затем доводят рН до 11 добавлением 307-иойщелочи, повышают температуру до 50"С.После 15 мин перемешивания извлекают дихлорметаном, промывают, сушатнад сульфатом натрия и выпаривают ввакууме, затем снова сушат 1 ч при90 С в вакууме. Полученные 30 гхроматографируют с 700 г двуокисикремния,используя в качестве элианта чистый ацетат этила.После сгущения изопропиловым эфиром получают 13 г целевого продукта,т,пл. = 102 С.П р и м е р 3, З,З-Диметил(4-фторфенил)-метил 1-2-пирролидинон:БК 41293.Этот продукт получают согласноспособу, приведенному в примере 2.После перекристаллизации в циклогексане т.пл. = 114 С,П р и м е р 4. 3-метил-(2-тиенилметил)-2-пирролидинон, транс-изомер (БК 42008); цис-изомер (БК 42009)а. Метиловый эфир 2-метил-нитро 5-тиенилвалериановой кислоты.К раствору 23 г 2-нитровинилтиофена в 200 мл диметилсульфоксидаприбавляют 2 г метакрилата. Поддерживая при пгремешивании температуру между 25 и 30 С, добавляют частями2,82 г борогидрида натрия в порошке.После 14 ч перемешивания добавля 5ют 5 мл воды и 30 мл уксусной кислоты, выливают в 1 л ледяной воды,затем перемешивают 30 мин, зкстрагируют 5 раэ 300 мл эфира, затем промывают 3 раза 400 мл воды, 1 раэ 400 млО насыщенного раствора хлорида натрия,сушат над сульфатом натрия, затемвыпаривают эфир в вакууме, Остатокхроматографируют с 800 г двуокисикремния, используя в качестве элюанта5 смесь пентата и этнлацетата 80/20 об).Получают 2 диастереоизомера сломного нитроэфира.в. ЯК 42008.4,5 г сложного нитроэфира, наиме 20 нее полярного, гидрируют в 500 мл957.-ного этанола с никелем Ренея Т( 1 чайная ложка ) под давлением 10 атм.в течение 24 ч.фильтруют на НуЕ 1 осе 11, выпаривают25 растворитель, затем перекристаллиэовывают в циклогексане. Получают 1,5 гтранс-иэомера целевого продукта:БК 42008; т.пл. 97 С.с. ЯК 42009.4,2 г сложного нитроэфира, наиболее полярного, гидрируют в тех жеусловиях для получения 1,6 г цисизомера:БК 42009; т.пл. 117 С, после перекристаллиэацин в циклогексане. Идентификация цис-изомера проводитсяметодом ЯМР ядерным эффектом Оверхаузера.Аналогично приведенным примерам40 получены соединения, укаэанные втабл.1.Воздействие соединений на центральную нервную систему измерено различными фармакологическими тестами. Для каждого иэ этих тестов былоизмерено воздействие фенилметилпирролидинона( оединение А).Воздействие соединений на спонтанную двигательную способность показано в табл.2,Оборудование состоит из вктиметрической клетки, типа Арс 1 аЬ (26 хх 21,5 х 1 О см ), пересекаемой двумясветовыми лучами, падающими на фотоэлектрическую ячейку. Отделения заполнены самками мышей Чарлза РиверсаГО, весам между 20 и 24 г. Животныхпомещают индивидуально в клетки45 мин спустя после орального прие 391497ма продукта в дозе 100 мгкг. Каждое пересечение светового луча регистрируют личным счетчиком. Количество, соответствующее перемещениям жинотных, регистрируют в течение10 мин и сравнивают с количествомперемещений части животных, служащих эталоном, которым предписывалсятолько растворитель ,гуммиарабик 57),10После приема оральным путем н дозе 100 мг/кг некоторые продукты изоб. -ретения вызывают эк 1 е;т возбуждениядвигательной активнссти у мышей(БК 41678, 8 В 4168 г, Я 418811, в 5та время как дру.и = л .выдают успокаивающее оздейс г ие на цвигат-чьную способность животных ЯК 41676,ЯК 42008, БК 42009).Соединение А не оказывает воздействия на двигательную способностьживотных.Потенциализация наркоза у пентабарбитала показана в табл.3,Чтобы оценить гипногенную силу продуктов, изучают их способность к потенциализации воздействия сверх- наркотической цозы пентобарбиталла у мышей. Отделения состояли иэ 1 О мышей Чарлза Риверса СРЬ весом в пределах 20-24 г.Пентабарбитал (20 мг/кг,Ь.Ч) пред писывался 60 мин спустя после применения продукта, Критерием задержанно". го успления являетс.я потеря рефлекса резкога изменения поведения. Животные, у которых не наблюдалссь эта го рефлекса переписаны,Продукты согласна изобретению способны к патениалиэации наркоза пентобарбиталом, это свойство предвещает гипногеннае воздействие. Соединение А не обладает гипногсннымвоздейс.твием. 45Оценка антиконвульсивного воздействия продуктов.Антикочвульсивное воздействие продуктов на мышей определено из конвульсивной модели с эффектам, производимым электрическим токам и на50 2 конвульсивных моделях с эффектами от химических агентов: бикукулин и 3-меркаптопропионовая кислота.а. Конвульсионный антагонизм при действии электрического тока показан в табл.4.Опытный материал состоял из генератора шока Кас 1 а, снабженного 2 окулярными электродами, дающими ток60 В в течение 0,3 с, Отделения состояли из 10 мышей Чарлза РиверсаСРЬ весом в пределах 20-24 г, Продукты предписывались оральным путемза 60 мин до электрошока. Животные,у которых не наблюдалось тоническогораспрямления задних конечностей, рассматривались как защищенные от приступа конвульсии.в Канвульсионный и смертностныйантагонизм, вызываеый бикукулином,показан н табл,5.Отделения сост или из 1 О мышей1 арлэа Гиверса СРЬ есом в пределах20-22 г. Продукчь 1 предписывалисьоральным путем 60 .и;и до применениябикук-лина 0,8 мг,кг,ч.), Появление тонических конвульсий, а такжесмертности Отмечалось в течениемин сразу после впрьк.кивания бикукулина.с, Конвульсианиый антагонизм, вызываемый 3"меркаптолрапиановой кислогой, показан в табл,6.Отделения состояли из ,0 мышейЧарлза. Гиверса СРЬ весом в пределах20-22 г, Продукты предписывалисьоральным путем эа 60 мин до приема1-меркаптапропионавай кислоты,60 :,г/кг, Б,С). Появление тоничесг конвульсий отмечалось в течение60 мин сразу пос.ле применения 3-меркэптгралнновой кислотыПосле приема мыщами оральным путем продуктов Они согласно изобретению проявляют антиконвульсивныесвойс.ва как в случае электрошока,так и в случае действия бикукулинаи 3-меркаптапропионовой кислоты.11 аабарот, "оединенис А не проявляетаптиканвульсивных свойств.Токсичность продуктов согласноформуле изобретения такжеизучена;продукты предписывались оральным путем партиям мышей-самок, 5 мышейЧарлза Риверса СРЬ весом в пределах20- 24 ч, Токсичность отмечалась втечение 72 ч сразу после приема продуктов,Рсэультаты показаны в табл.7.Экспериментальные результаты впроцентном выражении животных, умерших через 72 ч после орального применения продуктов, отмечены в табл.6. Легальные дозы значительно увеличены по сравнению с активными доэа109 (иПр,О 135 (иПр86 (иПр 0) Фе мил БК 418 Н 2-Хлорфен БК 41880 (2) СНЗБК 41881 (2) Н(и ор-Фтор 70 (иПр 0)92 Циклогекс фенил Фенил 18 (иПрО 4 (иПрО) Н Хлорфен чи в описанных фармакологических тестах,Проведенные, таким образом, опыты показывают, что продукты согласно изобретению проявляют интересные и мало токсичные фармакологические свойства. Формула изобретения Способ получения пирролидинонов общей формулы ВВ НГде КВодород или СС 4 алкилК- прямой или разветвленныйС, - С-алкил или неэамещенный фенил; К 42002 (1)К 42003К 42004 (1)К 42010 (4)К 42353 (1)К 42354 (1) К - тиенил, незамещенный фенил или фенил, замещенныйодним атомом галогена, метилом или трифторметилом,или фенил, замещенный двумяатомами галогена, одинаковыми или различными, или1двумя метоксигруппами, 1 О о т л и ч а ю щ и й с я тем, чтосложный у -аминированный эфир общейформулы ВВ - (;Н - СН-СН - С - С - ОАс,3 21 21гИ 2 О где К, - К - имеют укаэанные значе 20 ния,А 11 - низший алкил; подвергают циклизации.391497 родолжение табл. 1 СНз 2,4-Дихлорфенил 130 (иПрО)94 (иПрО) СН,3-Хлорфенил 3-Трифторметилфенил4-Хлорфенил 92 (иПр О)104 (иПр 0) СН(СН ) Т а б л и ц а 2 Продукты 100 мг/кг Двигательная активность рег ОБ (количество передвижений от эталонных животных),7+1,2 Соединение А фр силн равно 0,05 р (или равно 0,01. Т а б л и ц а 3 О (РЕ 5056(47-85) К 412 9(35-6 100 0 ЯК 41676 ЯК 41677 ЯК 4240 (1) НБК 42508 (1) СНЯК 42717 (1) НЯК 42725 (1) СНБК 42726 (1) Н иПрО - изопропиловый эфир. БК 41676 БК 41678 БК 41680 ЯК 41881 БК 42008 БК 42009 Э-фторметил-фенил 110 (иПрО)12 1391497 Продолжение табл.3 30 О 40 30 20 20 50 30 Соединение А РЕ 50 подсчитано методом вероятностей и интервал доверия (в скобках) установлен,ппя уровня вероятности р с или равно 0,005 .е Таблица 4 Продолжение табл.4 Эффективная средняя доза (ВЕ 50) ;противодействия электрическому шоку (мг/кгрег оз) Продукты БК 42354 35 БК 42401 БК 42508 БК 42717 40 БК 42725БК 42726Соединение А45 0 Е 50 не определен,замедление 407 при200 мг/кг БК 41293 БК 41678 БК 41680 БК 41873 ЯК 41881 БК 42002БК 42004 БК 42010 БК 41678 БК 41873 БК 41880 БК 41881 БК 41882 БК 4200 БК 42002 БК 42004 99(91-108) 44(36-54) ф 51(41-63) 62(48-80) 92(67-128)ф 49(30-79) 34(31-38) 05(69-160)+0 Е 50 подсчитано методом вероятностей и интервал доверия (в скобках) установлен для уровня вероятности р ( или равно 0,05,13 14 1 391497 Таблицами Эффективная средняя доэа (ОЕ 50) антагониэма действия бикукулина (мг/кг рек оэ)Соединение Тонические конСмертность вульсии Мало отличаетсяот 100 Мало отличаетсяот 00 БК 42004 Больше 100 Мало отличаетсяот 100 63(34-118)+62(44-87) Мало отличаетсяот 00 ЯК 42717 Мало отличаетсяот 100 Мало отличаетсяот 100 66 (40-11 0) БК 42725 РЕ 50 не определенаантагониэм ЗОХ при 200 Неактивно при 200 Соединение А РЕ 50 подсчитана методом вероятностей и интервал доведенияв скобках установлен для уровня вероятности Р ( или равно 0,05,Т а б л и ц а 6 БК 41293 БК 41678 БК 41873 БК 42001 ЯК 42002 ЯК 42354 ЯК 4240 БК 42508 90(33-240)ф 76(52-111)" 12(88-142)ф 83(36 180)к БК 41293 БК 41676 ЯК 41678 41(30-55)" 76(37-55) 85(67-109) 62(53-72)ф 66(31-142)72(40-29)73(33-159)59(32-109)" 20(7-23) 23(18-29)" 53(38-75)ф" РЕ 50 подсчитана методом вероятностей и интервал д( верия в скобках установлен для уровня вероятности р ( или равно 0,05,500 т 8/18 р.о. 1000 тпрр/18 р,о.