Ноотропное вещество

(51)5 Е ИЗО ЕТЕ ПИС СТВУ(71) Институт оргавийской АН(56) М,Д.Машковскства. М.: Медицина1 18,и проявлен развитие гип ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕВЕДОМСТВО СССР, 1987, изд. Х, т,1, с. 117 Изобретение относится к области медицины, конкретно к ноотропным средствам.Цель изобретения - ноотропное средство, обладающее более высокой эффективностью и низкой токсичностью по сравнению с известными средствами.Поставленная цель достигается применением в качестве ноотропного средства со-единения 1,4-дигидропиридинового ряда - 2,6-диметил,5-бис-/(2-и ропокси)этоксикарбонил/-4-(2"-дифторфеноксифенил)-1,4- дигидропиридина (1). Ранее известно, что это соединение обладает гипотензивной и коронарорасширяющей активностью, проявляетт церебровазодилактивирующее действие (3,4). Впервые в ряду дигидропиридиновых соединений обнаружено, что в очень малых дозах (микрограммах) они ока зывают существенное и длительное влияние на процессы обучения и памяти,Экспериментальное изучение ноотропных свойств соединения 1 проведено в опытах на мышах линии 1 сг:1 с 1, ВА 1 В/С и белых беспородных крысах - самцах, Действие 1 сравнивалось с известными производными 1,4-дигидропиридина - нимодипином (П),(54) НООТРОПНОЕ ВЕЩЕСТВОф 7) Изобретение относится к медицине, а именно к фармакотерапии нарушений когнитивных процессов, Цель изобретения - повышение специфической ноотропной активности, Для этого при нарушении когнитивных процессов в организм вводят 2,6-диметил,5-бис/(2-про покси)этоксикарбонил/-4-(2-дифторфеноксифенил/-1,4- дигидропиридин в качестве ноотропного вещества. 5 табл. 2,6-диметил-З-изопропоксикарбонил-ме - токсикарбонил.4-дигидропиридин) и никардипином (111, УС, 2,6-диметил-З-метоксикарбонил-(й-бензил-И-метил- амино) этоксикарбонил- (м-нитрофенил)-1,4-дигидропиридин) и эталонным ноотропным препаратом - пирацетамом (1 Ч, 2-оксо- пирролидинилацетата).Исследуемые вещества в виде водных суспензий, приготовленных при помощи твина, вводили внутрибрюшинно в разные сроки до начала тестирования. Контрольным животным делали инъекцию или вводили в желудок дистиллированную воду с прибавлением соответствующей концентрации типав те же сроки и в том же объеме, что и исследуемые вещества,Ноотропные свойства соединения 1 оценивали по следующим тестам;1. Влияние на нормобарическую гипоксическую гипоксию создавали путем помещения каждого животного в отдельную гермокамеру объемом 220 см без поглощезния СО 2.При этом регистрировал ие первых нарушений дыхания, о 1804845ксических судорог и сроки гибели каждого досеансаобучения, СохранностьУРАИпроживотного в гермокамере. веряли (при включении только условного2, Влияние на память и антиамнестиче- сигнала) через 5 (17), 10 (22) и 20 (32) дня скую активность. после прекращения введения исследуемыхВлияние на память изучали на модели 5 веществ и сеансов обучения.условного рефлекса пассивного избегания Все экспериментальные данные обра- (УРПИ). Время пребывания животного вакс- батывали статистически и вычисляли средние периментальной двухсекционной камере арифметические величины и стандартную составляло 180 сек, по истечении которых в ошибку этих средних (М+а), Для оценки затемненном отсеке животным наносили "0 значимости различия между средними вели- неустранимое электроболевое раздраже- чинами использовали критерий "с" по Стьюние через пол камеры. Степень сохранения денту. Различия считали достоверными при УРПИ оценивали через 24 часа, При этом уровне вероятности.Р 0,05,учитывали число и продолжительность жи-Результаты сравнительного изучения ватных, зашедших в затемненный отсек и 15 соединений, нимодипина (1), никардипиразницу лежду временем захода в затем- на(11) ипирацетама (И) приведены в таблиненный отсек через 24 часа и первым захо- це 1 - 5..дом в затемненное отделение (Ь). Из данных таблицы 1 следует, что соеРетроградную амнезию вызывали макси- динение 1 обладает наиболее высокой мальным электрошоком, нанесенным не антигипоксической активностью, чем сравпосредственно сразу (в течение 10-15 сек) ниваемые препараты. П ри этом действие сопосле сеанса обучения. единения 1 проявляется уже через 30 мин и3, Влияние на скорость, выработку и достигаетмаксимумачерез 1 час. Вотличие сохранность условного рефлекса активного от сравниваемых препаратов статистически избегания(УРАИ), 25 достоверный антигипоксический эффектКрысы во время опыта содержались в при действии соединения 1 проявляется в стандартных условиях вивария по 7 особей очень малых дозах - 0,005 - 0,05 мг/кг и с в клетке со свободным доступом к воде и повышением его доз соответственно актив- корму. ность возрастает.Влияние препаратов на процесс обуче . Соединение 1 также проявляет высокую ния оценивали в автоматической установке активность при выработке условного ре"нцо Ваз 1 е" списьменнойрегистрациейсо- флекса пассивного избегания (УРПИ) и обответствующих показателей реакции живо- . ладает выраженным антиамнестическим тных, Программирующие и записывающие действием (66,6 - 100 предупреждает реустановки аппарата находились в светлой 35 троградную амнезию) (табл,2), В то же сакомнате, а две 2-х камерные клетки с живо- мое время параллельно исследованные тными - в акустически изолированной тем- препараты имеют гораздо меньшую активной комнате, Каждое животное до обучения ность, Так, нимодипин статистически энапроходило подготовительный период, т.е. чимые показатели имеет в 20 раэ больших на 10 минут помещалось в клетку. 40 дозах и только в 66,7 предупреждаетВыработка УРАИ проводилась в 2-х ка- ретроградную амнезию, а никардипин мерйой клетке, снабженной визуальным вовсе не обладает заметной активностью стимулятором (свет), служащим условным по данному тесту и пирацетам только в дозе сигналом. Через 3 сек после включения ус мг/кг имеет некоторое достоверное ловного сигнала животное получило беэус действие.ловное подкрепление-ударэлектрическим В отношении условных рефлексов актоком(напряжение до 150 в, частота 50 Гц, тивного избегания (УРАИ) выяснено, что длительность 4 сек) через стержни пола действие соединения 1 сильно зависит от клетки,. Каждое животное ежедневно под-.введенной дозы (табл.3-5). Так, под влиявергалось 40-минутному сеансу обучения, 50 ниемсоединения 1 в малых дозах (0,005 - состоящему из 20 сочетаний условного и 0,05 мг/кг)стимулируется выработка УРАИ, безусловного раздражителей. Критерием а в более высоких дозах(1,5 мг/кг) наоборот, оценки обучения служил правильный (80- замедляется(табл,3-5). Параллельноиссле 100 О, случаев) ответ при включении услов- дованные эталонные вещества(нимодипин, ного сигнала, т,е. длительность латентного 55 никардипин в дозе 0,05 мг/кг, пирацетам в периода на условный сигнал и число пра- дозе 100 мг/кг) имеют заметно меньшую вильных ответов. Выработка условного ре- активность (табл.4) по каждому тесту, чем флекса проводилась ежедневно в течение соединение 1.12 дней, Исследуемые зещества вводились Очень важное преимущество соединевнутрибрюшинно или перорально эа 1 час ния 1 передэталонными веществамизаклю1804845 Таблица Лнтигипоксическая активност соединения ИОС,1212 (1), нимодипине (11) никардипина (П 1)и пирецетама (1) прн енутрнбрспинннх и пероральних введениях в опитах на инвахсанцах линий 1 сг 1 с 1 и ВИВ/с иассой 9"23 г (и 6, с - 21-25 С) Доэа нг/кг Никардипин (111) иниядивот оуть введения ееестаа ИОС-.1212 (1) Нииоднпин (11) йирецетам (1) 30 иин 60 60 ЗО 60 Н Х 2 иХ тв Х 19 бе 15 962 122,8 вг,о 4 1322 27619г 7,5 П,7 0 11976 147,3 тро 30,025329138"33,022,532 3,8 5 Э,5 алички по нению с контролем статистииески до оперв а пределах р 0,05-0,001 чается в том, что выработанная УРАИ у животных, получавших соединениев дозах 0,005-0,05 мг/кг в течение 12 дней, сохраняется после отмены препарата и прекращения тренировки гораздо дольше, чем у контрольных и у животных, получавших эталонные препараты (табл.3 - 5).таКим образом, из приведенных данных следует, что 2,6-диметил,5-бис/(2- и ропокси)этоксикарбонил/-4-(2 -дифторфеноксифенил)1,4-дигидропиридин обладает значительно более выраженной ноотропной активностью, которая проявляется при применении его в очень малых дозах.Учитывая выраженную антигипоксическую активность, активирующее действие на выработку УРАИ и УРПИ. а также его высокий антиамнестический эффект, предложенное производное 1,4-дигидропиридина может найти применение в медицине 5 в качестве ноотропного средства для продолжительного улучшения обучения, памяти, нарушенных различными факторами - гипоксия, инсульт, церебральная травма, старение, нейродегенеративные процессы 10 идр,Формула изобретения Применение 2,6-диметил,5-бисЦ 2- 15 пропокси)этоксикарбонил-("-дифторфеноксифенил)-1,4-дигидропиридинэ в качестве ноотропного вещества.1804845 вь Таблица 2 э Сравнительные данные о способностях соединения ИОС,1212 ,нимодипина (1)никардипина (П 1) и пирацетама ПЧ) предупрекдать нарушение УРПИ при действии максимального электро"шока в качестве амнезируоцего фактора. Опыты проведены намышах-самцах линии ВЛ(В/с массой 19-23 г (и щ 10 С " 22 г 23 С) Антиамнести-,ческая активность 6 УРПИ, с Доэа, мгlкг Препарат 3 чес ггеаг 1 ч 3 ч г гаттгеаа а ге а стгг г гатИш Р 11+ ш Ра Контроль: 130 8,9 (100) ИОС,1212 0,050,5 О 05 О,аг0,01 ( 0,001 0,5 0,5 ( 0,0 с 0,050,50,5 0,1 0,50,25 0,250,05 са,о 5 80 98,5212,1 0,05 Нииодипин 70 465+162 0,1 Нихдрдипин 0,5 19,027, 1 Пирацетаи таблица 3 Влияние соединение ИОС 1,1212 на скорость выработки и сохранность условнод реакции активного избегания (УРАИ) в опытах на белых беспородных крысахсамцах иассод 200 10 г. Исследуемое еввество вводили анутрибрюеннно и перорально(ввя) в тецение 12 днед за 1 ч до сеанса обуцемият т ереакции активного избегания, (Н м)в с (2)т Латентныд период условнойвьКонтроль Срокиисследован.,дни Ъ те еаДоза соедимення КОС,1212, игlнг в,вав,вз,в О 0,05 е е79927865429960,Э 27,854,625,2520276495 тб 742,104,040,623,3ЗЭУО 2138222,9"361224375 в 3"354267"48,8 г 5, 145580 в77412155,323,451.7012 э 545,827943,7 ЗЗ,Ва39 ВОЗ 6"38Ое 2935,183,4"34,103,934,6+5,3325 т 55Э 4,422,Ь42,9 з 6,34082650,80125 78 ВЬ 69 77046368,9 з 6,4 612 ьб 2 59,76, 152,5 Уа 4 52,924,7 532260 53, 0-4 7 49,2 ОЬ,В 49 бзЬ 6 Эв 1 О 4,669,724580 в 29 189 ЭВЬ 5 Разлиция по отноеение к юнтроля статистицески достоверны при р 60, 05 1 2 3 4 5 6 7 8 9, О 11 12 15 (5) 22.(О) 32 (20) 1,05,00,050,55,00,050,51,05,05,050,0100,0250, 0 722 ЗЭ 0 5403 З 4 46,801,3 47 Ов В 416229 О 2029 40;32,5 413128 40,62,4 41,Эт 2,4 40,9 Ь 1,6 38 бзЗ 7 54,3 в 55" 51,523,0 5594125"ц 1в вО в + цл в сО 0 43 О Щ л л 0 со Фн сО 00 л в сО .ф в ц 1 ф л в. л ч: л н в ОЪ щ л л м О 1 а -Ф 01 мв л м -Фч: сч о лл 0 О сч л о лч, ав л -0 -аил л л 01 ОЪ .Ф ч: т а л л О 4 + +О л в о в СО сО счл л О, О Ц Ф,в в 01 О ц 1 3 л л + а л сч ц 1 л о в л 0 м н сч лл сч м а аа- счФ Ъ Ф В3 л 1 ,3 , 1 :3 2 Х )-. аэ е У Х ца 3о 2 сЧ лХ -о Ц 1 Я Э 1 1 оххх е СЭХ ОЭ Х э Эв:)0 в- Х,Ц 1 Хйа 2 Е ВОХх 3Х 3 ЕЭХ 3 Х Я, 1а е 3 Х)0 Х ЕХХ 11-аС 3 2)-Х )-3 Ч о х се й Х: Х Х 1с 3 =л Цс ь 1 Д. О Ов фЦ)1 й Ев1 ВСЕ ов Х й Ов Х)-О -3 Е Оо с. емв )О1 ЕЭ сЧ 1 с й тщщ Х сч ЕвЭ Вщв О 2 ВВ эвЕ фв оэ е) Х. ав й Ц Х 1ЭСВ- ф .3 е О 32 Г 3 Х Хл ф =3 1 х вс ЕЦ 1 Х 1 Эф-Х 3 асн э 3О ;1Х о.О сЧ )0о йХ 3е О ОХ :Е Е 3Е Э 1 д О в- Х оео О:Ц 1 ХЕ 1 е О а 1ОЕЕ 1О О с 1111331) ол л3 0 .с)1 ФВ Ф3 Л ф1 в л1 СЧ сЧвсО Л1131в,щ л гщл3 .4 03 л воОЪ сОфи СсЧа ллОЪж +,О ел л0 сЧл к) СЧ М -3. Ц 1 сО Л СО О 1 Ю - СЧ 11111131804845 Таблицв 5 Число правильных ответоа привыработке УРАИ в опытах на крысах-самцахпри внутрибревинион и пероральном (аа) введениях исследуеиыхвеществ Соединение ИОС. 1212, Иа в йимодипин .Контрольв аВ в 0 О, 005 егев геСрокиисслеикардипин 0,05 0,05 05 15 005 0,05 дован., дни9ФРазличия статистически достоверны по сравнению с контролем при рЕО 05 Составитель Г. ДубурТехред М.Моргентал Корректор 3. Салко Редактор А. Егорова Заказ 912 Тираж ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР113035, Москва, Ж, Раушская наб 4/5 Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород. Ул,Гагарина, 101 3 Оф 12 7,4+1,310,8+1,4 12,511, 1 13,241, Я 13 ба 114,401, 1 5,511,0 15 ЗО 8 14,511,0 14;70,8 14,8+1,О 11,ОИ,4 8,8 а 1,5 7;УФ 2,0 12Э.6У8910111217 (5)22 (10)32 (20) 5 Оа 10 10,041,6 1 О 502,5 10,711,2 15120,8 158-07 155 аО 9 4,80,9.16, 5 ЯО 8 6 8+1, 18, 1+1,0 17, 5 с 13 17,4212 14,500,6 11, ОфО 6 51 ь 1,689 ь 2 19 Зф 2,197 е 2 211,9+1,8145 Р 2,213 6+1 615 2 а 615 М 1415,211,117,7;-0,5"17,7 ьО 57211 65,7 ь 1,2"159415. 8,1+2,3 12,8+16 15,0 ь 1,2 136118 15,2417 17.31 Э 170+09 15,0 1,2 17,0408 15,5 ф 1,87,3 ь .Эф 17317 16,3-1,Эф 58+0,В 3,311,5 ь 758 9 Оф 2 2 9,112 1 1122 1 12,702,4 13 Я 23 13,7 ф 2,1 13,7 а 1,2 13,52,4 1,943 ф 2 Э 15,6 а 25 158 ь 17 15,22,076-21 8,4-24 4,201,9 34 а 1 412 57 ф 22 9212 О 102 ф 21 102 ф 18 10,2 ф 2,0 9,062, В,УЙ,9 ф 9,0 ф 1 Эф 8,642,2" 10,442,2 7 Уа 23 4,72,3 6,421,6 9,9 ь 2 12,5 Ц 8 14,341,6 14411 15,6-1,0 15,22,4 15 Уь 19 15,641,8 16,0 ф 08 16,9+0,7 1 У 7 вОВ 13,041,5 12 А 6 10221,7 5,6 ф 3,2 9843,6 128121 14 Ю 2,4 13,82,3 15,502,2 16 Вь 9 14,5 ь 2,8 5,4%1,9 15 Зь 1 О 16,0 И,В 14,Э 62,8 1 Э 2 т 6 3 ф 24 9,3+2,4